阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），这个让无数家庭心碎的疾病，一直是医界研究的热点。遗憾的是，该病至今没有十分有效的治疗方案来预防或治愈。APOE4基因纯合子是阿尔茨海默病的一个重要风险因素，它与阿尔茨海默病之间究竟有何种关联，一起来看下面这篇文章。

2024年5月6日，西班牙圣保罗研究所的研究人员在Nature Medicine上发表了一篇题为“APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer's disease ”的研究，旨在评估APOE4基因纯合子对AD的影响，通过检查其临床、病理和生物标志物的变化，探讨APOE4基因纯合子是否构成一种独特的、基因决定的AD形式。

研究人员分析了美国国家AD协调中心和五个大型AD生物标志物队列的数据，包括3297名病理研究个体和10039名临床研究个体。

研究结果显示，与APOE3纯合子相比，在55岁时，几乎所有APOE4纯合子都表现出AD症状，并且从55岁开始，其AD生物标志物水平显著高于APOE3纯合子。

到65岁时，几乎所有人的脑脊液中都有异常的淀粉样蛋白水平，75%的人淀粉样蛋白扫描呈阳性，随着年龄的增长，这些标志物的水平增加，表明APOE4纯合子中AD生物学几乎完全外显。

APOE4纯合子出现症状的年龄较早，为65.1岁，95%预测区间较APOE3纯合子窄。APOE4纯合子的症状发作和生物标志物变化序列与常染色体显性AD（ADAD）和唐氏综合征相关的AD（DSAD）相似。

然而，在痴呆阶段，尽管早期的临床和生物标志物发生了变化，但淀粉样蛋白或tau正电子发射断层扫描在单倍型之间没有差异。

该研究得出结论，APOE4基因纯合子代表了AD的一种遗传形式，这表明需要个性化的预防策略、临床试验和治疗。

据了解，APOE基因是AD研究中最为著名的遗传风险因素之一。APOE基因存在于人们身体的第19号染色体上，它有三种不同的等位基因形式：APOE2、APOE3和APOE4。这些等位基因之间的差异主要在于它们编码的蛋白质——载脂蛋白E的结构差异，这些蛋白质在胆固醇和脂质的代谢中起着重要作用。

APOE4基因纯合子指的是个体从父母那里都继承了APOE4基因，即他们的APOE基因型为APOE4/4。携带一个APOE4等位基因（APOE3/4基因型）会增加个体患AD的风险，而APOE4/4基因型的风险更高。

APOE4基因纯合子影响AD的机制

脑内淀粉样蛋白积累：APOE4蛋白与脑内的淀粉样蛋白（amyloid-beta, Aβ）结合能力较差，导致Aβ更易积聚形成斑块，这是阿尔茨海默病的主要病理特征之一。

Tau蛋白磷酸化：APOE4基因与Tau蛋白的异常磷酸化有关，Tau蛋白的过度磷酸化会导致神经纤维缠结，这是阿尔茨海默病的另一个关键病理特征。

神经元损伤和死亡：APOE4基因可能通过影响神经元对损伤的敏感性，增加神经元死亡的风险，从而促进认知功能下降。

脑血管功能：APOE4基因还与脑血管功能异常有关，可能会影响脑部的血液供应，进而影响认知功能。
免疫炎症反应：APOE4基因可能影响免疫系统对脑内损伤和病原体的反应，导致炎症反应，进一步损害神经元。

知识来源
[1]FORTEA J, PEGUEROLES J, ALCOLEA D, et al. APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer's disease[J]. Nat Med. 2024 May 6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38710950/. DOI: 10.1038/s41591-024-02931-w. Epub ahead of print.