他汀类降脂药不仅是心血管的守护者，还有可能成为抵御癌症的秘密武器。近日，哈佛研究人员发表的一项研究发现，他汀类药物能够阻断白细胞介素33（interleukin-33，IL-33）的蛋白质的表达，这种蛋白质在慢性炎症向癌症转变的过程中起着关键作用。

慢性炎症大约占全球癌症的20%。近几十年来，慢性炎症，如胰腺炎、炎症性肠病和肝炎等易导致癌症的慢性炎症呈上升趋势。例如，慢性胰腺炎与诊断5年后胰腺癌风险增加8倍有关。一些免疫细胞和因子，包括M2巨噬细胞、肥大细胞、转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β、白细胞介素10 （interleukin 10，IL-10）和IL-13，已被发现在慢性炎症中促进致癌。

IL-33是IL-1细胞因子家族的成员，通过触发Th2细胞和2型固有淋巴细胞（type 2 innate lymphoid cell，ILC2）激活，在过敏性炎症中驱动2型免疫应答。IL-33是慢性炎症的重要启动因子，通过与其受体肿瘤发生抑制因子2（suppressor of tumorigenesis 2，ST2，也叫做白细胞介素-1受体样1 [interleukin-1 receptor-like 1，IL1RL1]）结合，IL-33促进应激和炎症组织中慢性炎症环境的发展。IL-33和ST2在慢性炎症性疾病中高表达，包括炎症性肠病、胰腺炎、肝炎和慢性阻塞性肺病。IL-33在癌症发展中起着复杂的作用。

2024年5月30日，哈佛医学院麻省总医院的研究人员在Nature Communications发表这项研究，旨在确定Toll样受体信号3/4（toll-like receptors，TLR3/4）-TANK结合激酶1（TANK-binding kinase 1，TBK1）-干扰素调节因子3 （interferon regulatory factor 3，IRF3）信号通路是IL-33表达的关键调控因子，并发现他汀类药物通过调节TBK1信号通路抑制IL-33表达。

研究人员筛选FDA批准的药物文库发现，匹伐他汀通过甲羟戊酸途径抑制TBK1激酶募集和活化，有效抑制IL-33表达。

因此，匹伐他汀以IL-33依赖的方式预防慢性胰腺炎及其癌症后遗症。

IRF3-IL-33通路在人类慢性胰腺炎及其相关胰腺癌中高度活跃。有趣的是，匹伐他汀的使用与患者慢性胰腺炎和胰腺癌风险的显著降低相关。

这项研究结果表明，阻断TBK1-IRF3-IL-33信号通路可抑制易患癌症的慢性炎症。他汀类药物是一种安全有效的预防慢性炎症及其癌症后遗症的策略。

研究人员解释，几种恶性肿瘤与癌细胞内激活的TBK1-IRF3信号通路相关，该信号通路在癌症进展中发挥关键的细胞自主作用。尤其是，TBK1的激活与皮肤癌和胰腺癌的发展有关。此外，TBK1高表达已被证明通过增加PD-L1表达和抑制CD8+T细胞浸润在肺癌、肝癌和黑色素瘤中诱导免疫抑制肿瘤微环境。因此，TBK1抑制剂具有肿瘤抑制作用。

此外，激活的TBK1-IRF3信号传导可诱导几种癌症（包括胰腺癌）中与预后不良相关的血管生成因子。先前的研究已经确定IRF3是IL-33的体外调节因子，但这项研究证明IL-33是慢性炎症中TBK1-IRF3信号激活的靶点，这些炎症容易发展为癌症。同样，IL-33的促肿瘤功能也可以通过TBK1-IRF3信号通路在促肿瘤中发挥不可或缺的作用。

因此，靶向TBK1-IRF3-IL-33信号通路是一种有吸引力的阻断癌症发展的策略。

知识来源
[1]PARK JH, MORTAJA M, SON HG, et al. Statin prevents cancer development in chronic inflammation by blocking interleukin 33 expression[J]. Nat Commun. 2024 May 30;15(1):4099. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38816352/doi: 10.1038/s41467-024-48441-8.