严重低血糖对1型糖尿病患者来说是一个重大的健康风险，需要特别关注和管理。

在最近举行的美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）第84届科学会议上，芝加哥大学外科学教授Piotr Witkowski博士报告称，对于严重低血糖高风险的1型糖尿病患者，干细胞衍生的β细胞替代疗法持续显示出获益。

在接受某公司研发的同种异体干细胞衍生的、完全分化的胰腺胰岛细胞替代疗法（VX-880）全剂量的17名患者中，迄今为止已有3名患者达到了主要研究的有效性终点指标，即在1年内消除了严重低血糖发作，并且糖化血红蛋白（A1c）水平< 7%，同时达到了次要终点指标——胰岛素独立。其他患者也朝着同样的方向发展。

在报告中，Witkowski博士还详细介绍了该公司于2024年1月宣布的两名研究参与者的死因，这两名参与者的死亡均与VX-880无关。

事实上，与产品本身相关的严重不良事件尚未出现，大多数不良事件是由输注过程或免疫抑制治疗所致。

Witkowski博士表示，这些数据凸显了VX-880在治疗1型糖尿病患者方面的治愈潜力，并支持对VX-880进行进一步的关键性开发评估。与全胰腺或已故捐赠者胰岛移植相比，干细胞衍生的胰岛细胞疗法具有多个潜在优势，包括数量不受限制、能够标准化细胞的质量和数量，以及最小化或消除捐赠者来源的感染风险。尽管仍需要免疫抑制治疗，但目前的研究工作正集中在封装胰岛或对其进行基因改造以逃避免疫系统。

目前，被选为研究对象的患者是那些频繁出现严重低血糖的患者，这种情况对患者来说被认为比免疫抑制治疗风险更大。

患者从中获益且未受伤害

1/2期多中心FORWARD研究调查了VX-880同种异体干细胞衍生的、完全分化的、产生胰岛素的胰岛细胞疗法在伴有复发性严重低血糖1型糖尿病患者中的应用。该产品通过肝门静脉输注给药。

治疗采用无类固醇的免疫抑制方案，包括使用抗胸腺细胞球蛋白进行诱导，随后使用他克莫司联合西罗莫司维持。Witkowski博士指出，细胞输注方案和免疫抑制方案与已故捐赠者胰岛细胞移植所建立的方案相同。

FORWARD研究的1/2期开放标签阶段纳入了17名伴有低血糖意识障碍且在筛选前一年内经历过两次或以上严重低血糖发作的18～65岁的1型糖尿病患者。一些患者接受了半剂量VX-880序贯给药，一些患者接受了全剂量序贯给药，一些患者接受了全剂量同步给药。

达到移植后至少6个月的14名患者的平均年龄为44岁，糖尿病病程为23年。他们的基线A1c平均为7.8%，每日胰岛素总剂量为39单位[0.54 units/（kg·d）]。所有患者空腹C肽均不可检测。这些患者在筛选前一年内平均经历了2.7次严重低血糖发作。

迄今为止，这14名患者中有12名已经接受了单次输注的全剂量VX-880，并且所有患者的随访时间至少为150天，其中3名患者随访时间已达1年。

Witkowski博士表示，通过严格馒头餐实验，第90天时所有患者均显示出胰岛细胞植入、内源性胰岛素产生和血糖水平改善。

所有12名患者在第180天至1年期间均实现了A1c降幅< 7%，并且从第90天起未再发生严重低血糖事件。在这12名患者中，11名患者在第180天至最近一次就诊期间减少了外源性胰岛素使用量或完全停用。1名患者因在围输注期间未使用类固醇药物，违反了研究方案。

Witkowski博士报告称，在10名完成第180天就诊的参与者中，7名已不再使用外源性胰岛素，2名参与者的每日胰岛素总剂量减少了约70%，未来可能会停用胰岛素，还有1名参与者的每日胰岛素剂量减少了约24%。

在所有12名患者中，通过连续血糖监测测得的血糖在70～180mg/dL范围内的时间，从基线时的49.5%增加到第90天时的76.1%，低于70mg/dL的时间不到1%，并且随着时间的推移，这一比例还在进一步改善。对于达到1年时间点的3名患者，其血糖在70～180mg/dL范围内的时间平均达到95.5%，且没有任何低于该范围的值。

不良事件：均非由VX-880引起

所有14名患者均出现了不良事件，总计304例。然而，大多数不良事件均为轻至中度，与输注过程、免疫抑制或1型糖尿病并发症有关。

Witkowski博士表示，23例严重不良事件中，没有1例与VX-880有关。

Witkowski博士解释称，2例死亡患者中，1例是由于患者选择性鼻窦手术引起的隐球菌性脑膜炎，该患者在手术前后几周内使用了大剂量类固醇，并服用了免疫抑制药物；另1例死亡是由于在研究入组前因严重低血糖发作，导致的摩托车事故中发生创伤性脑损伤，导致先前存在的神经认知障碍的进展。

目前没有不良事件导致研究中断。

FORWARD研究现已扩大到招募约20名额外患者（共37名）。Witkowski博士称，这样做是为了加快向美国食品药品管理局（US Food and Drug Administration，FDA）注册，以考虑将VX-880作为批准药物。
未来：免疫抑制改进或取消

Witkowski博士解释称，目前正在研究三种主要策略来保护干细胞衍生的胰岛不受患者免疫系统的影响：改进免疫抑制药物、作为物理屏障封装以及通过基因编辑减少胰岛的免疫原性，从而逃避免疫攻击。

一家企业目前正在开展一项1/2期多中心研究，评估VX-264的安全性、耐受性和疗效。VX-264是一种完全分化的干细胞衍生的胰岛细胞疗法，封装在植入腹壁的免疫保护装置中，因此不需要免疫抑制。

另有企业启动了一项基因编辑胰腺祖细胞的开放标签研究。计划的10名患者中已有1名患者接受了细胞移植，但尚未发布任何数据。

声明
本文为专业研究人员文献学习后的心得体会，其语言表述不能完全反映原文献的研究内容，仅为读者提供信息参考。如需了解文献研究的详细情况，需根据参考文献提供的检索路径，查找并阅读原文献。

知识来源
[1]Stem Cell–Derived Islets Continue to Show Benefit in T1D[EB/OL].（2024-07-15）[2024-07-16].https://www.medscape.com/viewarticle/stem-cell-derived-islets-continue-show-benefit-t1d-2024a1000cx1