大多数患者在接受替尔泊肽治疗的第一年实现了高的血糖控制率和体重减轻，在第二年取得了持续成功；然而，新的研究表明，预测体重减轻持续应答的因素尚不清楚。

“分析表明，在SURPASS-4试验中，大约80%接受替尔泊肽治疗的人在52周时糖化血红蛋白达到6.5%或体重减轻＞10%，在104周时保持了这些‘成就’。”第一作者、华盛顿大学医学博士Steven Kahn在欧洲糖尿病研究协会（European Association for the Study of Diabetes，EASD）2024年会上介绍了这项研究。

这些发现来自SURPASS-4试验的事后分析，在该试验中，有控制不佳的2型糖尿病、肥胖和心血管事件风险的患者被随机分至三种剂量的替尔泊肽组：5mg（n=328）、10mg（n=328）或15mg（n=338）。替尔泊肽是一种胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）的双重激动剂。

患者的平均基线糖化血红蛋白为8.5%，平均基线体重为90.3kg。

试验的主要终点，即达到血糖控制的参与者比例，定义为52周时糖化血红蛋白水平（≤6.5%，增加＜0.2%），5mg组的比例为67%，10mg组的比例为73%，15mg组的比例为81%，共有619名患者。

在52周时实现血糖控制的患者中，在104周时继续维持血糖控制的比例，5mg组为75%，10mg组为80%，15mg组为83%。

除了较高的替尔泊肽剂量外，与第52周糖化血红蛋白≤6.5%相关的关键因素还包括糖尿病持续时间较短、糖化血红蛋白较低、HOMA-B（代表β细胞功能）较高、仅使用二甲双胍和尿白蛋白肌酐比值正常的基线特征。

与104周时持续血糖控制相关的因素包括缺乏磺脲类药物的使用（比值比[odds ratio，OR]，0.56）、空腹血糖下降幅度较小（OR，0.97）、体重减轻较大（OR，1.25）以及第52周时HOMA-B较高（OR，1.34）。

减重成就，可持续性预测因素

在体重减轻方面，437名参与者在第52周达到体重减轻≥10%这一终点的比例为：替尔泊肽5mg组35%，替尔泊肽10mg组52%，替尔泊肽15mg组65%。

在第104周，能够维持体重减轻的比例，5mg组为79%，10mg组为81%，15mg组为82%，每组约减少20%。

预测第52周体重减轻≥10%的主要因素为较高的替尔泊肽剂量和女性性别，此外还有基线特征，如较低的糖化血红蛋白、估计肾小球滤过率、甘油三酯和无心血管疾病史。

就104周时持续减重的预测因素而言，只有前52周低密度脂蛋白胆固醇的大幅下降与持续减重相关（OR，1.05）。

Kahn说：“在研究持续减重应答的预测因素时，有点让我们惊讶的是，我们发现的预测因素很少——只有低密度脂蛋白胆固醇，对此我们没有很好的解释。”

在减重趋于平稳之前，血糖控制已经实现

值得注意的是，分析进一步表明，总体而言，接受替尔泊肽治疗的患者在第24周左右实现了血糖控制，并持续到第104周，而所有三个剂量组的体重直到第52周左右才趋于平稳。

Kahn解释：“我们现在在GLP-1受体激动剂中反复看到的是，糖化血红蛋白的轨迹在20～24周左右达到最低点；换句话说，在不到半年的时间里，患者已经达到了可能达到的最低糖化血红蛋白水平。而体重需要一年或更长时间才能降至最低。这种效应与GLP-1受体激动剂的异质性效应有关，也在其他药物中观察到，特别是司美格鲁肽，它在葡萄糖和体重变化方面提供了更相似的效果。这种解离是因为它们刺激β细胞释放胰岛素，这将降低葡萄糖，而与体重的影响无关，这在很大程度上是由这些药物的中心作用介导的。”

关于第一年后观察到的反应下降约20%，Kahn指出，这一发现与其他长期试验的结果一致。“例如，在长期研究——使用司美格鲁肽的SELECT试验中，我们可以看到，随着时间的推移，糖化血红蛋白正在增加。”

Kahn推测了对替尔泊肽反应下降的原因，并补充说，依从性也可能发挥作用。“对于血糖控制和减重，可能是对药物不耐受，因此停止用药（可能性较小）或不依从（可能）是因素。对于血糖，可能是β细胞功能的逐渐丧失，我们知道这是该疾病的特征，以及其他因素（如生活方式）的体重变化，会随着时间的推移而变化。在这项研究中，我们还没有确定其中的任何一个，所以它们都是假设的。正在进行的关于替尔泊肽心血管结局的SURPASS-CVOT试验，由于其长期的研究持续时间，可能会提供重要的进一步见解。”

性别是减重的预测因素吗？

虽然在分析中，性别与对替尔泊肽的反应更大无关，但在本次EASD会议上对所有四项SURMOUNT试验进行的单独探索性分析确实显示了基于性别的减重差异，女性减重效果显著优于男性。

第一作者Luis Emilio García-Pérez医学博士在会上介绍了这一发现：“体重减轻与性别相关，而替尔泊肽与女性体重减轻比男性有更大的相关性。”

在探索性分析中，四项试验中51%～71%的参与者为女性。

在所有试验中，女性体重减轻≤24.5%，而男性体重减轻≤18.0%（P＜0.05）。在SURMOUNT-3试验中，男性和女性使用替尔泊肽达到减重阈值的几率相似，高于安慰剂的概率，而接受替尔泊肽治疗的女性在达到≥5%和≥10%的减重阈值的几率显著高于接受替尔泊肽治疗的男性（P＜0.05）。

此外，在所有试验中，女性的体重百分比下降幅度大于男性（≤24.6% vs ≤18.1%；P＜0.05）。

García-Pérez说：“与安慰剂相比，无论性别如何，所有剂量的替尔泊肽都显著降低了体重；然而，与男性相比，使用替尔泊肽的女性的体重降低更多。”

知识来源
[1]Tirzepatide Leads to Long-Term Glucose Control[EB/OL].（2024-09-25）[2024-09-27].https://www.medscape.com/viewarticle/tirzepatide-leads-long-term-glucose-control-2024a1000hen