软脑膜转移（leptomeningeal metastasis，LM）是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）最严重的并发症之一。伏美替尼是一种泛表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），具有高的脑渗透率和广泛的治疗窗口。

2024年9月，发表在J Thorac Oncol的一项真实世界研究，评估了高剂量伏美替尼在EGFR突变的NSCLC合并LM患者中的疗效和安全性。

方法

这项前瞻性真实世界研究纳入了EGFR突变的NSCLC合并LM患者，这些患者接受高剂量伏美替尼（240 mg，每日一次）单药治疗或与其他治疗联用。主要终点指标是总生存期，次要终点指标包括治疗中断时间和临床反应率。其他疗效评估包括通过神经肿瘤学-LM放射学标准评估的脑部磁共振成像的变化。研究人员还引入了基于下一代测序的检测方法，以评估患者脑脊液（CSF）样本中细胞游离DNA（cell-free DNA，cfDNA）的基因组和表观基因组特征，并分析其与患者结果的相关性。

结果

研究共纳入48例患者，其中35例（72.9%）接受过第三代EGFR TKIs治疗。中位总生存期为8.43个月（95%CI：5.48～11.39个月），中位治疗中断时间为8.27个月（95%CI：5.40～11.14个月），临床反应率为75%。神经肿瘤学-LM放射学标准评价的LM客观反应率和疾病控制率分别为50.0%和92.1%。
不良事件的概况与先前伏美替尼的报道一致。简而言之，22名（45.8%）患者出现了可能与伏美替尼相关的不良事件，3名（6.3%）患者出现3级转氨酶升高或恶心或白细胞减少，导致剂量减少至每日160 mg。
此外，脑脊液中cfDNA的甲基化分析显示，肺癌细胞中异常甲基化片段的变化与患者的反应之间存在相当的相关性。同时，来自低通量全基因组测序检测获得的拷贝数负担评分，可能为LM的诊断和治疗效果的评价提供另一种客观有效的方法。

结论

在真实世界中，基于高剂量伏美替尼的治疗可能对EGFR突变的NSCLC合并LM患者具有潜在的临床疗效和可耐受的安全性，即使是先前接受过其他第三代EGFR TKIs治疗的患者也是如此。脑脊液cfDNA甲基化和拷贝数负担评分可作为LM诊断和治疗效果评价的客观指标。
这项研究可能为EGFR突变的NSCLC合并LM患者的治疗提供新的策略。

知识来源
[1]CHEN H, YANG S, WANG L,et al. High-Dose Furmonertinib in Patients With EGFR-Mutated NSCLC and Leptomeningeal Metastases: A Prospective Real-World Study[J]. J Thorac Oncol. 2024 Sep 10:S1556-0864(24)02269-X. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39260521/DOI: 10.1016/j.jtho.2024.09.1385.