三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC），作为乳腺癌的一种亚型，侵袭性强、治疗手段有限的，复发率最高，一直以来困扰着不少患者。再加上晚期TNBC的主要治疗标准是全身化疗联合或不联合免疫治疗；然而，通常只有短暂的的治疗反应。因此，迫切需要开发更有效的治疗方法。

2024年10月，发表在Nature的一项研究，提出了一种很有前景的TNBC联合治疗方案。

磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinases，PI3K）通路的组成部分是合理的治疗靶点；超过70%的TNBC有PIK3CA、AKT1或人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源物基因（gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten，PTEN）突变。

然而，与激素受体阳性肿瘤相比，目前尚不清楚三阴性疾病是否或如何对PI3K途径抑制剂产生应答。在这里，研究人员描述了一种有前景的基于AKT抑制剂的TNBC治疗组合。

具体来说，研究发现AKT抑制剂与抑制组蛋白甲基转移酶EZH2的药物联合作用，可在多种TNBC体内模型中协同促进肿瘤显著消退。

AKT和EZH2抑制剂发挥这些作用，首先是协同驱动基底样TNBC细胞进入更分化的官腔样状态，这是单独使用任何一种药物都无法有效诱导的。

一旦TNBC分化，这些药物通过劫持通常驱动乳腺退化的信号来杀死它们。

此外，使用机器学习方法，研究人员开发了一个可用于预测患者对于治疗敏感性的分类器。

总之，这些发现为这种高度侵袭性肿瘤类型提供了一种有希望的治疗策略，并说明了异常的表观遗传酶如何使肿瘤免受致癌易感性的影响。

这些研究还揭示了发育过程中组织特异性的细胞死亡途径如何能被用于治疗以获得益处。

知识来源
[1]SCHADE A E, PERURENA N, YANG Y, et al. AKT and EZH2 inhibitors kill TNBCs by hijacking mechanisms of involution[J]. Nature. 2024 Oct 9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39385030/.DOI: 10.1038/s41586-024-08031-6.