3月18日消息 - 原发性肝癌是全球常见的恶性肿瘤，在我国尤其高发。对于晚期肝癌的治疗较为棘手，传统的系统化疗疗效较低且长期徘徊不前，未能明显改善患者生存。对于分子靶向药物的研究和临床应用已使我们走出困境，如果说2007年底是“石破天惊”，2008年是“方兴未艾”，2009年就是“如火如荼”。　

    一方面，陆续公布的一系列研究数据进一步巩固了索拉非尼作为晚期肝细胞癌（HCC）一线标准治疗的地位。另一方面，以舒尼替尼和Brivanib（BMS-582664）为代表的新型分子靶向药物，在多项Ⅱ期临床研究中显示出良好前景，Ⅲ期临床研究正在全面展开，值得期待。　

    索拉非尼　

    索拉非尼已成为对晚期HCC的标准治疗药物，但单药治疗的客观有效率较低。因此，多项索拉非尼联合其他治疗方案的临床研究正在进行中　

    索拉非尼是一种口服多靶点、多激酶抑制剂。该药一方面作用于肿瘤细胞RAF/MEK/ERK信号传导通路中的RAF激酶，阻断肿瘤细胞增殖；另一方面作用于血管内皮细胞和周细胞的血管内皮生长因子受体（VEGFR）-2、3及血小板衍生生长因子受体（PDGFR）-β酪氨酸激酶，发挥抗血管生成效应。　

    基于关键性临床试验（SHARP）和前期支撑性Ⅱ期临床试验结果，欧洲药品管理局（EMEA）和美国FDA于2007年分别批准索拉非尼用于治疗不能手术切除的HCC。同期，在亚太区平行进行的另一项临床试验（Oriental）显示，索拉非尼同样可延长晚期HCC患者的生存期，且安全性良好，研究结果于2009年1月发表在《柳叶刀（肿瘤学）》杂志上。　

    此后，相关的临床研究数据不断拓展。在2009年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会、国际肝癌学会（ILCA）年会等多次国际会议上，我国秦叔逵教授等报告，根据多种不同因素进行的亚群分析均显示，HCC患者接受索拉非尼治疗较接受对照治疗有明显生存优势。在2009年亚太地区肝病学会（APASL）年会上，布吕克斯（Bruix）综合分析SHARP和Oriental研究后指出，与SHARP试验入组病例的基线特征相比，Oriental试验纳入病例的病期更晚，其中肝外转移和体能状态较差的病例数更多，但两项研究在降低死亡和疾病进展的风险比方面，高度吻合一致，可相互验证。这表明索拉非尼对不同种族、不同地域和不同病因所致的晚期HCC均有效。另外，一项亚洲Ⅱ期临床研究探讨了索拉非尼治疗有乙肝病史的晚期HCC的疗效，结果与Oriental 试验的亚组分析接近，但索拉非尼对HCC肺转移患者的疗效较差。　

    虽然索拉非尼目前已成为晚期HCC的标准治疗药物，但多项研究表明，单药索拉非尼的客观有效率较低，生存益处有限。因此，有学者纷纷探讨索拉非尼联合其他方案如系统化疗、介入治疗和手术等的治疗疗效（见图）。多项研究表明，索拉非尼联合化疗药物可能是进一步提高肝癌疗效的重要途径。因此，索拉非尼联合新一代细胞毒性药物如奥沙利铂、吉西他滨和伊立替康的研究值得开展。　

    舒尼替尼　

    一项Ⅱ期研究显示，舒尼替尼37.5 mg/d持续给药治疗晚期HCC的可行性较好　

    舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，作用于血小板衍生生长因子（PDGF）-α、β和VEGFR-1、2、3等，通过干扰信号传导抑制肿瘤细胞的分裂和生长。舒尼替尼于2006年和2007年分别获美国FDA和国家食品药品监督管理局（SFDA）批准，用于胃肠间质瘤（GIST）和晚期肾癌的治疗。　

    2009年，一项Ⅱ期临床研究探讨了舒尼替尼37.5 mg/d持续给药治疗45例HCC的疗效，主要终点是12周时的无进展生存（PFS）。目前仍有7%的患者接受治疗，患者停止治疗的原因主要是疾病进展（60%），其次是症状恶化（16%）和毒性反应（11%），仅2%的患者因肿瘤进展死亡。12周时，15例（33%）患者的病情未进展，1例获完全缓解（CR），PFS、至疾病进展生存（TTP）期和总生存（OS）期分别为2.8个月、2.8个月和9.3个月，3/4级不良反应少见。有学者对此研究评论，对于晚期HCC患者，37.5 mg/d舒尼替尼持续给药可能是最佳的给药方式，且认为缓解率等指标已不能很好地反映分子靶向药物的疗效，需要新的合理替代指标。　

    正在进行的Ⅲ期临床研究（NCT00699374）计划纳入1200例初治晚期HCC患者，比较患者随机接受索拉非尼或舒尼替尼两种靶向药物治疗的OS、PFS、TTP和安全性，研究结果可能将有助于明确舒尼替尼治疗HCC的确切疗效。另外，舒尼替尼联合卡培他滨治疗不能切除或晚期HCC的Ⅱ期临床研究也将开展，期待进一步的研究结果。

    Brivanib　

    Brivanib是一种血管内皮生长因子受体（VEGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂，可同时阻断VEGFR-2和FGFR-1受体酪氨酸激酶活化，抑制肿瘤细胞生长和新生血管生成。临床前研究提示，Brivanib可减少VEGFR-2受体酪氨酸激酶磷酸化、增加凋亡、降低微血管密度、抑制肿瘤细胞增殖等，对人肝癌细胞系SK-Hep 1、Hep G2和5种人类肝癌异种移植模型的细胞生长均有明显抑制作用。　

    一项Ⅱ期临床研究评估了Brivanib治疗肝细胞癌（HCC）的疗效和安全性。研究初期纳入55例无法手术的局部进展或远处转移的初治HCC患者（第一队列），研究后期修改设计方案，纳入既往接受过一次抗血管治疗失败的HCC患者（第二队列）。　

    在第一队列研究中，初治患者接受Brivanib 800 mg/d治疗的无进展生存（PFS）期和总生存（OS）期分别为2.7个月和10个月。在45例可评价疗效的患者中，5例获部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）为47%，49%的患者甲胎蛋白（AFP）水平下降超过50%。亚组分析显示，亚洲患者（35例）和非亚洲患者（20例）的OS分别为10个月和5.7个月。最常见的3/4级不良反应有乏力（16%）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（19%）和低钠血症（41%）。　

    在2009年ASCO年会上，拉乌尔（Raoul）等报告了第二队列研究的初步结果。研究纳入41例HCC患者，其中38例是索拉非尼治疗失败患者，3例是沙利度胺治疗失败患者。在32例可评价疗效的患者中，DCR为53%，43%的患者AFP水平下降超过50%。大多数不良反应轻微，常见的3/4级不良反应包括高血压（7.3%）、腹泻（4.9%）和头痛（4.9%）。初步结果显示，索拉非尼或沙利度胺治疗失败后的HCC患者，接受Brivanib治疗的耐受性良好。该研究还发现，血清Ⅳ型胶原的下降与患者PFS、OS的延长相关，提示血清Ⅳ型胶原可能是Brivanib治疗有效的生物标志物，值得进一步关注。　

    于上述研究结果，目前有两项Brivanib治疗HCC的Ⅲ期研究正在进行。一项是Brivanib和索拉非尼“头对头”比较治疗晚期HCC的研究，另一项是Brivanib和安慰剂对比治疗索拉非尼治疗失败或不能耐受索拉非尼治疗的肝癌研究。随着研究的深入，Brivanib有望成为肝癌靶向治疗的另一可选择药物。　

    其他药物　

    既往研究已初步表明，对于贝伐珠单抗用于晚期HCC的治疗，无论是单药还是联合其他靶向或细胞毒性药物的结果都令人向往，而厄洛替尼也显示出较高的活性。2009年，托马斯（Thomas）等一项Ⅱ期临床研究显示，贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗晚期HCC的生存期和有效率等指标均明显优于索拉非尼治疗，中位OS长达15.5个月，且安全性良好。目前，正在拓展病例和进行对照研究，以排除病例选择的偏倚。　

    mTOR抑制剂具有抑制肝癌细胞增殖和肿瘤血管生成的双重作用，与其他治疗方案联合有协同效应。回顾性资料表明，西罗莫司可显著延长曾接受肝移植的HCC患者的生存期。另一项小样本研究显示，西罗莫司治疗无手术或局部治疗指征的晚期HCC，患者的1年生存率为26%，OS为6.5个月，3个月的DCR为29%。2009年，陈（Chen）等报告了一项依维莫司的Ⅰ期临床研究结果。初步证据表明，依维莫司对于无局部治疗指征的晚期HCC有中度的治疗活性。该研究正在进行中，其药代动力学资料将有助于确定后续研究的最佳给药方案。目前，在全球的不同地区，有8项评价mTOR抑制剂疗效和安全性的临床研究正在进行中，其中包括治疗晚期HCC的研究。　

    综上所述，索拉非尼开启了肝癌分子靶向药物治疗的新时代，已经和正在对肝癌的治疗策略产生深远而巨大的影响。2009年，多种新型分子靶向药物治疗晚期HCC的研究如火如荼地进行，相信正在开展的临床试验也必将诞生新的可供选择的有效药物。　

    尽管如此，由于肿瘤细胞的信号传导是一个多因素、多途径、交叉对话的蛋白网络系统，因此，针对某一单靶点的治疗往往不足，联合不同作用途径和机制的药物，多靶点地阻断肝癌细胞的信号传导并抑制其生长，将是今后的研究方向。同时，针对不同个体的差异和遗传多态性，应积极寻找可预测不同靶向药物疗效和毒性作用的分子标志物，从而对具体患者实施“量体裁衣”的个体化治疗，以最小的代价获得最佳疗效。　

    因此，未来仍是任重而道远。