近日，挪威奥斯陆大学等机构的研究人员对乳腺癌队列人群进行分析，揭示了DNA甲基化和拷贝数改变对microRNA表达的影响，从而为乳腺癌中miRNA失调背后的机制提供了新证据。这项研究成果于11月20日发表在《Genome Biology》上。

microRNA（miRNA）是一类小的非编码RNA分子，它通过控制mRNA稳定性和翻译而在转录后水平上调控基因表达。之前的研究发现，miRNA在癌症中往往异常表达。在乳腺癌中，miRNA表达的改变与雌激素受体（ER）信号通路、增殖和转移相关联。然而，miRNA表达异常的潜在机制还不太清楚，可能的原因有DNA拷贝数改变、突变、表观遗传改变等。

为了了解乳腺癌中拷贝数和甲基化对miRNA表达的影响，奥斯陆大学K.G. Jebsen乳腺癌研究中心的Vessela N Kristensen领导的研究小组整合了全基因组的DNA甲基化、拷贝数和miRNA表达，以鉴定miRNA失调背后的遗传机制。

研究人员利用安捷伦的8x15k miRNA芯片，开展了89个原发性乳腺癌样本的miRNA表达谱分析。DNA甲基化分析使用的是Illumina的Infinium HumanMethylation450 BeadChip芯片，而DNA拷贝数分析则用的是Illumina Human-1 109k BeadChip SNP芯片。通过这一系列分析，他们鉴定出70个miRNA，其表达与拷贝数或甲基化的改变相关，或与两者都相关。这些miRNA代表了5个miRNA家族。有趣的是，这些家族的成员编码在不同的染色体上，在甲基化不足或甲基化过度时互补改变。

在随后的验证研究中，研究人员分析了另123名乳腺癌患者的miRNA表达和拷贝数数据。他们发现，在这70个miRNA中，41个的表达变化模式经过确认。之后，研究人员在三个乳腺癌细胞系中开展了体外功能实验，用miRNA模拟物来评估其功能意义。他们发现了4个miRNA（miR-21-3p、miR-148b-3p、miR-151a-5p和let-7e-3p），其中let-7e-3p在肿瘤中与甲基化不足相关，它诱导凋亡并降低细胞活力，而let-7e-3p低表达与预后不良有关。其他三个miRNA的过表达与拷贝数增加相关，会增加乳腺癌细胞系的增殖。此外，miR-151a-5p提高了磷酸化AKT蛋白的水平。

作者认为，他们的数据为乳腺癌中miRNA失调背后的机制提供了新证据。这项研究加深了人们对甲基化和拷贝数改变如何影响miRNA表达的了解。而miRNA家族成员的冗余编码增添了复杂性，在研究miRNA功能时应当考虑。