患者男性，13岁，于2011年7月5日入院。

一、主诉

多发骨折4年。

二、病史询问

（一）诊断思路及问诊目的

患者青少年男性，反复多次骨折，考虑到代谢性骨病如先天性成骨发育不全、骨质疏松症、骨软化症、佝偻病的可能。

此患者年轻，需重点考虑先天性成骨发育不全、继发性骨质疏松症和佝偻病可能。对于先天性成骨发育不全，需注意有无家族史；骨折发生的次数、原因、位置、愈合情况；有无骨畸形、关节病变；牙齿发育缺陷；听力障碍；蓝巩膜；皮下出血等情况。对于骨质疏松症，因患者年轻，需重点注意有无其他原发性疾病，如甲旁亢等。对于佝偻病，问诊时需注意患者的喂养史、日照情况、有无手足搐搦、骨骼畸形、骨痛、肾脏疾病、服用药物史等情况。

（二）问诊主要内容

1．患者的主要不适症状？每次骨折的具体情况？有无诱因？骨折部位？治疗及愈合情况？是否合并骨痛、骨畸形等伴随症状和阴性症状？

2．患者就诊过程及相关检查？

3．详细询问患者的喂养史、个人史、既往疾病史、服用药物情况？

4．患者有无骨折、蓝巩膜等的家族史？母亲有无死胎史？兄弟姐妹情况如何等。

（三）问诊结果及思维提示

患者青少年男性，入院前4年腰部受重石撞击后致腰1、腰2椎体骨折伴脱位，于当地医院行腰椎固定术，遗留双下肢瘫痪、二便障碍，术后于某医院坚持康复训练。3年前在康复训练中轻微外力下致左股骨上端骨折，并再次手术治疗。此后均在较小的外力作用下先后出现右胫骨骨折，右股骨下段及上段骨折，经石膏固定、切开复位、内髓针固定术后，骨折可愈合。患者无骨痛，无手足搐搦，无耳聋，无牙质发育不良、皮下出血情况。未系统行生化学检查。既往体健，无肾脏疾病、胃肠道疾病史，无特殊药物服用史。无毒物接触史。患者足月顺产，出生后无异常，母乳喂养，不挑食，日照较少。母亲无死胎、死产史。有一个姐姐，体健。家族中无骨折、骨畸形、蓝巩膜者，无内分泌疾病史及遗传病史。

思维提示

通过问诊可明确，患者9岁时第一次骨折，当时受较强的外力创伤，出现腰1、腰2椎体骨折伴脱位并遗留双下肢瘫痪、二便障碍。患者自此主要是轮椅上活动。此后多次骨折，但都位于下肢，往往于康复训练受外力时发生。经石膏固定、内髓针固定术后骨折可愈合。患者无骨痛，无手足搐搦，无耳聋，无牙质发育不良、皮下出血情况。既往史、个人史、家族史无特殊，只是日照较少。

三、体格检查

（一）重点检查内容及目的

体格检查时需重点注意其生长发育情况，有无方颅、胸廓畸形、手镯征、脚镯征、膝外翻或膝内翻畸形，有无头颅畸形、蓝巩膜、关节过伸、听力障碍、牙质发育缺陷等典型的体征和外貌改变。患者腰椎骨折致脊髓损伤，注意下肢查体。

（二）体格检查结果及思维提示

T 36.0℃，P 72次/分，R16次/分，BP 105/70mmHg，H 160cm，W 55kg。营养中等，神清语利，轮椅活动，行走困难，查体合作。全身皮肤、黏膜无黄染和出血点。浅表淋巴结未触及肿大。头颅、五官无畸形，未见方颅。无蓝巩膜，粗测听力正常，牙齿发育正常，可见一颗龋齿。甲状腺无肿大。胸廓无畸形，肋骨无压痛。心、肺、腹（－）。脊柱无侧弯，无手镯征、脚镯征。右下肢不能伸直，膝关节略弯曲。下肢肌力4级，肌肉萎缩。

思维提示

患者无典型的蓝巩膜、听力障碍、牙齿发育不良等先天性成骨发育不全的表现，无方颅、胸廓畸形、手镯征、脚镯征等佝偻病的体征。生长发育正常。下肢肌肉萎缩，肌力减退。需进一步安排生化检查和骨X线等检查明确病情。

四、实验室和影像学检查

（一）初步检查内容及目的

患者9岁发病，多次骨折，但骨折有一个重要的特点：主要位于下肢，无典型的成骨发育不全和佝偻病的骨骼及发育畸形表现，病史上存在日照不足、维生素D的缺乏。患者主要为双下肢骨折，由此不得不考虑一个重要的因素——失用。患者长期轮椅活动，下肢骨存在失用性因素影响。综上所述，患者不支持先天性成骨发育不全诊断，但对于病变较轻的Ⅰ型需进一步鉴别；因日照不足，可能存在维生素D缺乏、佝偻病可能；下肢骨失用影响可造成骨质疏松，但需进一步除外继发性骨质疏松的可能。因此，需进一步安排骨密度、骨X线片、血钙磷、尿钙磷、碱性磷酸酶、PTH、维生素D水平等骨代谢指标。为除外继发性骨质疏松的病变，必要时可查甲状腺功能、肾上腺皮质功能等。为明确有无肾小管疾病、肾脏疾病等致佝偻病的病因，需查肾功能、尿蛋白、尿糖、尿酸化功能等。

（二）检查结果及思维提示

检查结果：

（1）血、尿、便常规未见异常。

（2）肝、肾功未见异常。电解质：Na 142mmol/L，K 4.21（3.5～5.5mmol/L），Cl 107mmol/L，CO2 22mmol/L，均未见异常。

（3）骨代谢指标：血Ca 2.33（2.15～2.55mmol/L），P 1.94↑（0.80～1.45mmol/L），ALP 244↑（40～150U/L），尿Ca 108mg/24h，尿P 440mg/24h，PTH 2.4（1.1～7.3pmol/L）。

（4）25（OH）D318.75↓（47.7～144nmol/L），1，25（OH）2D325.66↓（39～193pmol/L）；尿糖、尿蛋白定量均阴性；肾小管酸化功能未见异常。

（5）甲状腺功能、肾上腺皮质功能正常范围内；性腺功能：FSH 4.9（1.4～18U/L），LH 5.6（1.5～34.6U/L），PRL 11.33（2.1～17.7ng/ml），T 530（241～827ng/dl）。

（6）骨密度：骨量明显减低。骨X线片（头颅正侧位、骨盆正位、双手正位、胸腰椎正侧位、双股骨、双胫腓骨正位）：头颅大小形态尚好，蝶鞍不大，颅板较薄，以双侧颞骨为著。胸腰段曲度后突，腰1、2椎体形态不规则，胸12/腰1，腰2/腰3椎间隙变窄，腰1/2椎间孔变大，腰1～3椎体后缘轻度后凹，局部椎管前后径扩大，腰1、2水平椎弓根间距扩大，椎弓根形态欠规则（图50-1，图50-2）。胸椎形态良好。双手骨密度减低。骨盆骨密度减低，双侧髋臼较浅，右股骨干内可见内固定钉影。股骨干形态不规则，左侧股骨干较细（图50-3）。双股骨、双胫腓骨骨密度减低，骨皮质变薄，右股骨上段可见内固定钉影，局部骨质不规整，右股骨下段骨干周围可见明显骨膜下成骨，边缘不规则（图50-4）。右腿较左腿短缩。左侧股骨干，双侧胫腓骨骨干较细。所示骺线尚清晰，部分骨干内可见生长障碍线，右胫骨下段皮质欠规整（图50-5）。

图50-1 腰椎正位X线片
腰1、2椎体形态不规则，胸12/腰1，腰2/腰3椎间隙变窄，腰1/2椎间孔变大，腰1～3椎体后缘轻度后凹，局部椎管前后径扩大，腰1、2水平椎弓根间距扩大，椎弓根形态欠规则

图50-2 腰椎侧位骨X线片 椎体压缩性骨折

（7）胸片：未见异常；腹部B超：肝、胆、胰头、胰体、脾、双肾未见明显异常。

图50-3 骨盆正位骨X线片
骨盆骨密度减低，双侧髋臼较浅，右股骨干内可见内固定钉影。股骨干形态不规则，左侧股骨干较细

图50-4 股骨正位骨X线片
双股骨骨密度减低，骨皮质变薄，右股骨上段可见内固钉影，局部骨质不规整，右股骨下段骨干周围可见明显骨膜下成骨，边缘不规则

图50-5 双侧胫腓骨正位骨X线片
右腿较左腿短缩。左侧股骨干，双侧胫腓骨骨干较细。所示骺线尚清晰，部分骨干内可见生长障碍线，右胫骨下段皮质欠规整

思维提示

患者甲状腺功能、PTH正常可除外甲亢、甲旁亢等病变。肾脏功能、尿蛋白、尿糖等检查未见异常，可除外肾脏疾病、肾小管疾病。血钙正常，血磷高、碱性磷酸酶升高考虑与骨生长发育有关。患者低尿钙，骨密度减低，骨量下降，考虑患者确实存在骨软化症，骨骺未闭合，为佝偻病，其病因考虑为维生素D的缺乏。患者无典型的蓝巩膜、听力障碍、牙齿发育不良、身材矮小等先天性成骨发育不全的表现，骨X线检查无缝间骨异常及其他骨发育畸形。但因先天性成骨发育不全临床表现差异较大，Ⅰ型成骨发育不全病情较轻，有时鉴别较为困难，确诊有赖于基因学诊断。此外，患者脊髓损伤后，依靠轮椅活动，结合双下肢骨X线片，考虑存在双下肢失用性骨质疏松症。

五、治疗方案及疗效

针对维生素D缺乏性佝偻病及失用性骨质疏松症，给予患者碳酸钙600mg 1天1次、骨化三醇0.25μg 1天3次、维生素D37.5mg，2周1次肌内注射治疗，监测血钙磷、尿钙磷、ALP等变化，后骨化三醇增加剂量至0.5μg 1天3次。建议患者在专业的康复指导下继续锻炼。先天性成骨发育不全尚不能除外，继续随访变化。

疗效观察：患者坚持服用碳酸钙600mg、骨化三醇0.5μg 1天3次、维生素D37.5mg，2周1次肌内注射治疗，治疗2个月时在康复训练转动下肢锻炼时再次出现右胫骨骨折，当地医院复位后石膏固定治疗。6个月后再次住院复查。复查骨代谢指标：血Ca 2.33（2.15～2.55mmol/L），P 1.87↑（0.80～1.45mmol/L），ALP 222↑（40～150U/L），尿Ca 360mg/24h，尿P 410mg/24h，PTH 1.7（1.1～7.3pmol/L）；25（OH）D3133.56（47.7～144nmol/L），1，25（OH）2D3260.40↑（39～193pmol/L）；骨密度较前明显改善。同时患者6个月内身高增长11cm。

患者的治疗效果比较理想，骨密度改善，身高增长明显，但仍有下肢骨骨折发生。从而进一步印证了对患者的诊断：维生素D缺乏性佝偻病及失用性骨质疏松症。而从患者显著的身高增长来看，不符合成骨不全的特点。成骨不全的患者往往身材矮小，身高增长较缓慢，再结合患者无典型的蓝巩膜等表现，考虑可基本除外成骨不全的诊断。患者尿钙水平升高，维生素D的水平亦明显升高，调整治疗为碳酸钙600mg，维生素D37.5mg，3个月1次肌内注射治疗，考虑患者骨密度改善，无肾脏疾病导致1α-羟化酶缺陷，可停用活性维生素D——骨化三醇，仅以维生素D3肌内注射治疗。监测血钙磷、尿钙磷、ALP、骨密度等变化。

六、对本病例的思考

成骨不全又称脆骨病，是以骨脆弱、反复骨折、骨畸形、蓝色巩膜、牙齿发育不良、身材矮小等为临床特征的常染色体显性或隐形遗传性结缔组织病。主要病因是Ⅰ型胶原突变。Ⅰ型胶原是一种长的线状分子，它是由2条α1肽链和1条α2肽链拧成紧密的螺旋结构而组成。胶原肽链的螺旋部分约100个氨基酸长，由甘氨酸、脯氨酸和羟脯氨酸三联体不间断的重复所构成。其发病机制主要是骨基质中最丰富的蛋白——Ⅰ型胶原数量或质量、合成或结构的异常。Ⅰ型胶原也存在于韧带、皮肤、巩膜和牙齿等组织。因此，成骨不全的主要临床表现除骨代谢异常，也有牙质发育不良、蓝巩膜以及含有这些Ⅰ型胶原纤维蛋白的其他组织的异常。病情的严重程度，个体差异极大，轻重不等，有在宫内或胎儿期出生时即发病，也有一生都无明显症状。根据其临床和遗传特征，通常分为四型。Ⅰ型病情较轻，最常见。Ⅱ型为围生期致死型，是最严重的一种类型，常于宫内或新生儿期死亡。Ⅲ型为出生后存活病例中最严重者。Ⅳ型为中等严重型，病情介于Ⅰ型和Ⅱ型之间。患者的生化检查：血钙、磷和ALP一般正常，少数患者ALP升高，尿羟脯氨酸升高，部分伴氨基酸尿和黏多糖尿。其确诊有赖于基因检测。

骨质疏松症是一种以低骨量和骨组织微结构破坏为特征，导致骨质脆性增加和易于骨折的代谢性骨病。可分为原发性和继发性骨质疏松症。其中原发性者又可分为两种亚型，Ⅰ型为绝经后骨质疏松症，主要由于绝经后雌激素水平下降造成，Ⅱ型为老年性骨质疏松症。继发性骨质疏松症常伴发于其他原发性疾病之后，如甲旁亢、库欣综合征、甲亢、性腺功能减退、糖尿病等内分泌代谢性疾病及胃肠道疾病、长期卧床、制动等因素。诊断有赖于骨密度测量，诊断标准主要以DEXA（双能X线吸收法）为标准制定。在诊断时需注意鉴别继发性骨质疏松症，以免贻误原发病因。

骨软化症和佝偻病是新形成的骨基质（类骨质）不能以正常的方式进行矿化的一种代谢性骨病。发生在成人的骨基质矿化障碍，骨骺生长板已经闭合称为骨软化症；发生在婴幼儿童者，长骨骨骺尚未闭合，骨骺软骨和骨的矿化都有障碍，造成干骺端增宽，影响身高增长，称为佝偻病。两者的病因和发病机制都相同，只是在不同年龄显示不同的临床表现。其发病原因包括维生素D缺乏、吸收不良或代谢障碍、作用缺陷；钙、磷缺乏；酸中毒；药物影响等。主要表现为骨痛、骨畸形、骨折、骨骺增大和生长缓慢等。对于不同原因引起者，其生化检查特点不同。

临床上对于反复骨折的患者需考虑到先天性成骨发育不全的可能性，因成骨发育不全的临床表现变异较大，尤其对于病变较轻的Ⅰ型，需注意鉴别，凡遇青少年骨质疏松或围绝经期出现的严重骨质疏松症都应想到Ⅰ型成骨发育不全的可能。但对于此患者，虽然年轻，但其骨折有一个突出的特点：反复发生于下肢，需考虑到失用性因素的作用。事实上，脊髓损伤后下肢骨骨折的病例并不少见。

通过维生素D水平的检测，了解到患者存在维生素D缺乏，明确了骨软化症的病因。事实上，在我科开展维生素D两项检测后发现，在现代生活方式下，存在普遍的维生素D缺乏，考虑可能与日照减少等因素有关，今后，在婴幼儿保健及疾病预防中应加以重视。

（王坤玲）

来源：《内分泌疾病临床诊疗思维》
作者：邱明才
参编：何兰杰 林珊 马中书 朱梅 崔瑾
页码：299-304
出版：人民卫生出版社