58岁女性，以雷诺现象、对称性多关节肿痛和皮肤反复破溃为主要临床表现，病程中出现肺部多发空洞及气胸。如何诊断和治疗？

【病历摘要】

患者，女，58岁，主因“双手遇冷变色20余年，关节肿痛、皮肤破溃3年，加重半个月”于2011年1月25日入院。

患者20多年前出现双手遇冷后变白、变紫，保暖后变红，未在意。3年前，患者出现活动后双膝及双踝关节疼痛，间断服用止痛药物及针灸、理疗，症状无改善，并逐渐出现双手掌指关节、近端指间关节肿痛，晨僵大于1小时，就诊于中医医院，诊断为“类风湿关节炎”，服用中药约1年（具体不详），症状进行性加重，日常活动受限，并逐渐出现双手皮肤变紧、变硬。外院查抗核抗体、抗Scl-70抗体、抗环瓜氨酸多肽抗体及抗角蛋白抗体阳性，类风湿因子52IU/ml，红细胞沉降率78mm/h，诊断为“类风湿关节炎和系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）”，给予泼尼松35mg qd（每日1次）、来氟米特20mg qd及青霉胺0.25mg qd治疗，症状好转，激素逐渐减量。患者逐渐出现双手近端指间关节处皮肤破溃，并出现躯干及四肢破溃、水疱，指端皮肤破溃，其间激素用量波动在17.5～30mg之间，激素减量至20mg qd以下时皮肤破溃及关节症状可加重。

患者1年多前查胸部CT提示肺间质纤维化和肺部空洞（图1A），查G试验、GM试验、痰培养及降钙素原均无异常，未经特殊治疗。9个多月前患者于咳嗽后突发胸闷，于外院查胸部CT提示左肺气胸、右肺空洞，给予头孢哌酮舒巴坦、氟康唑后复查CT空洞变化不明显，气胸较前有所吸收。3个月前，患者着凉后出现咳嗽、咳痰及胸闷，胸部CT提示左侧大量气胸、右肺部空洞（图1B），于外院住院行胸腔闭式引流术后肺部复张。

图1 患者胸部CT影像

A：2009年12月8日胸部CT提示肺间质纤维化、肺部空洞；
B：2010年10月12日胸部CT提示大量气胸、肺部空洞；
C：2011年1月25日左肺野外带可见条片状透亮区及置管影，相邻肺组织密度增高，可见多发条索影，右肺中、下叶可见数个薄壁空洞，部分可见液平，周围可见斑片影，胸膜下分布，左侧胸腔可见少量积液，双侧胸膜增厚；
D：2015年6月11日双肺多发条索影、小条片影，局部胸膜下呈网格样、蜂窝影，右肺胸膜下可见结节影，与胸膜粘连，双侧胸膜增厚，局部包裹气体影，气管及左右支气管开口通畅

半个月前，患者皮肤破溃加重，分泌物培养为铜绿假单胞菌，伴胸腔闭式引流液浑浊，遂就诊于外院，停用青霉胺及来氟米特，使用左氧氟沙星静脉滴注1周，皮肤溃烂无明显好转，为进一步治疗收住我科。
患者自发病以来，有眼干、口干，无吞咽干食困难，无多发龋齿。
既往史：高血压、2型糖尿病2年。重度骨质疏松史。否认吸烟、大量饮酒史。

【入院查体】

生命体征平稳，皮肤晦暗，浅表淋巴结无肿大。面部皮肤皮纹减少、不易捏起，口唇薄，鼻尖变尖。臀部、左下肢、双足及指/趾端均可见多发皮肤破溃，最大面积约10cm×10cm，部分见敷料包扎。双手呈“天鹅颈”样畸形，双手小关节无肿胀、压痛。左肘关节肿胀、压痛。双下肢水肿，双足皮肤呈暗紫色，皮温不高，左侧胸部第八肋间可见胸腔闭式引流管，叩诊左肺中下野浊音，语颤减弱，左肺中下野呼吸音减低或消失，右肺下野可闻及细小湿啰音，心腹查体未见异常。

【实验室检查】

常规化验：血常规：白细胞（WBC）7.47 × 10⁹/L，中性粒细胞84.07%，血红蛋白（Hb）104.4g/L，血小板（PLT）402.6 × 10⁹/L。DIC全项：D-二聚体（D-dimer）583.641ng/ml，纤维蛋白原 619.182mg/dl。血气分析：酸碱度（pH）7.504，二氧化碳分压34.3mmHg，氧分压97.1mmHg，氧饱和度98.2%，碳酸氢根浓度27.3mmol/L。糖化血红蛋白7.0%。红细胞沉降率95mm/h↑，C反应蛋白55.6mg/L↑。肿瘤标记物：CA125 39.38U/ml↑，CYFRA21-1 5.29ng/ml↑，NSE 17.29ng/ml↑。尿常规、便常规、肝功能、肾功能、电解质及甲状腺功能正常。

感染相关：抗HIV、HBsAg阴性。降钙素原<0.5ng/ml，结核分枝杆菌扩增阴性、PPD试验阴性、痰细菌培养、痰真菌培养、痰浓缩找抗酸杆菌、胸腔积液浓缩找抗酸杆菌、胸腔积液细菌及真菌培养、G实验、GM试验、巨细胞抗原检测（血）、EB病毒-IgM、细小病毒抗体均阴性。支气管镜分泌物细菌涂片及染色未见异常，血培养（需氧+厌氧）阴性。皮肤分泌物培养：铜绿假单胞菌。

免疫相关：抗环瓜氨酸多肽抗体>200RU/ml↑，类风湿因子-IgM 230IU/ml↑、类风湿因子-IgG 133IU/ml↑、抗角蛋白抗体（+）、抗核周因子抗体（+）、抗核抗体 1∶320（均质型），抗 ENA、抗着丝点抗体（ACA）、抗dsDNA、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）、抗平滑肌抗体均阴性。

胸腔闭式引流液相关检查：胸腔积液常规：比重1.020，酸碱度8.0，李瓦他反应弱阳性，总细胞8.8×10³/L，白细胞每高倍视野5200个，单核细胞占5%，多核细胞占95%。胸腔积液生化：葡萄糖0.13mmol/L，总蛋白17.6g/L，乳酸脱氢酶（LDH）5412U/L，腺苷脱氨酶52.7U/L。胸腔积液真菌培养阴性，普通细菌涂片及染色阴性，胸腔积液反复查抗酸杆菌均阴性。

【影像学检查】

胸部CT：双肺纹理增重，左肺野外带可见条片状透亮区及置管影。相邻肺组织密度增高，可见多发条索影。右肺中、下叶可见数个薄壁空洞，部分可见液平，周围可见斑片影，胸膜下分布。气管及其分支通畅，纵隔内未见明显肿大淋巴结，肺动脉主干不宽，心影不大，左侧胸腔可见少量积液，双侧胸膜增厚（图1C）。

支气管镜：镜下未见明显异常。
超声心动图：左房轻度扩大，左室舒张功能减低。
下肢血管超声：下肢动脉硬斑，下肢静脉通畅。

【诊断】

1．系统性硬化症、类风湿关节炎重叠综合征
2．皮肤血管炎伴溃疡形成
3．肺部空洞（性质未明）
4．气胸

【诊治经过】

患者为中年女性，慢性病程急性加重。最初以雷诺现象起病，之后出现对称性多关节炎，类风湿因子阳性，双手X线片提示类风湿关节炎放射学改变，符合1987年美国风湿病学会（ACR）关于类风湿关节炎的分类标准。故患者类风湿关节炎诊断明确。患者以雷诺现象起病，后出现双手及面部皮肤变硬、不易捏起，化验示抗核抗体及抗Scl-70抗体阳性，胸部CT提示肺间质纤维化，符合1980年美国风湿病学会关于系统性硬化症的分类标准。综上所述，本患者为类风湿关节炎和系统性硬化症重叠综合征。

患者20个月前开始先后出现双手近端指间关节、躯干、双足和左小腿等部位的皮肤破溃（图2），既往糖尿病病史明确，不除外糖尿病皮肤病变，但糖尿病皮肤病变常出现在双下肢胫前皮肤，很少出现在髋部等躯干部位，糖尿病坏疽常伴有动脉硬化、闭塞，本患者糖化血红蛋白仅稍高，与该患者皮肤病变不符，考虑患者皮肤病变为类风湿关节炎和系统性硬化症相关血管炎所致，入院后予泼尼松20mg抗炎、抗感染、定期创口药物敷料包扎及换药等治疗后，患者皮肤创面缩小好转。

图2 患者皮肤破溃

患者1年多前查胸部CT发现肺部空洞，性质未明，后出现气胸，于外院行胸腔闭式引流术后肺部复张，半个月前出现胸腔闭式引流液浑浊，入院后考虑患者肺部空洞性质未明、脓气胸，肺部空洞不除外真菌、结核等感染可能，完善病原学检查同时予抗细菌、抗真菌、化痰、胸腔闭式引流和负压吸引等治疗，两周后复查患者胸部CT较前无明显变化，病原学检查回报均为阴性，考虑类风湿结节空洞可能性大，停用抗真菌药物，加用甲泼尼龙80mg×5d、甲泼尼龙40mg×3d后改为泼尼松50mg qd治疗。因患者皮肤分泌物反复培养出铜绿假单胞菌，未使用环磷酰胺，加用羟氯喹、白芍总苷治疗。胸腔积液普通细菌涂片及染色、真菌培养、找抗酸杆菌均为阴性，胸外科会诊意见：建议以引流、改善机体营养状况及控制原发病为主；患者左侧肺部形成纤维包裹，复张困难，若支气管胸膜瘘愈合后可考虑改成开放引流。入院后患者胸腔积液逐渐变清亮，每天引流1～2ml。此外，住院期间还予患者前列地尔静脉滴注，维生素E烟酸酯、硝苯地平口服改善微循环，以及控制血糖、抗骨质疏松等治疗。经上述治疗，患者病情好转出院，出院时皮肤创面较前明显缩小。

该患者出院后门诊随访5年，规律应用小剂量激素（激素逐渐减量，后7.5mg qd维持）、羟氯喹、来氟米特和贝前列素钠等药物，并于2011年4月开始加用环磷酰胺（CTX）200mg q2w输液治疗，并逐渐加量至400mg q2w，后因为皮肤（多于手指及足部）反复破溃，CTX增至600mg q2w，患者皮肤新发溃疡逐渐减少，肺部空洞较前吸收（图1D）。但在CTX减量过程中又出现肢端新发溃疡增加，CTX用量波动于400～600mg q2～3w之间，规律应用至2016年6月。至今病情基本稳定，关节情况稳定，肢端溃疡偶有新发，肺部无新发病变。

【病例评析】

该患者为系统性硬化症、类风湿关节炎重叠综合征，诊断明确，除关节、皮肤受累外，病程中出现严重的顽固性皮肤破溃，伴肺间质纤维化、肺部空洞。患者四肢及躯干顽固性皮肤破溃与糖尿病皮肤病变表现不符，且经激素抗炎、抗感染和定期清创后皮肤破溃好转，考虑顽固性皮肤破溃为系统性硬化症、类风湿关节炎的血管炎累及皮肤所致。该患者在系统性硬化症、类风湿关节炎的基础上出现肺部空洞，考虑可能的原因有类风湿结节空洞、真菌尤其是侵袭性曲霉、结核分枝杆菌感染等可能，而在类风湿结节空洞的基础上也可继发真菌、结核分枝杆菌等感染，但入院后反复查痰液、胸腔积液和血液的病原学均为阴性，抗感染治疗疗效不佳，虽然在肺部出现的类风湿结节常为多发小结节病灶，而该例患者为多发肺部空洞改变，但结合反复胸部影像学的动态观察，考虑该患者肺部空洞为类风湿结节空洞可能性大。在针对本病治疗加强后，其肺部病变有所改善。

类风湿血管炎临床上并不少见，常发生于病程长、高滴度类风湿因子及伴类风湿结节的患者，可在关节炎症状出现之前或之后发生。文献报道类风湿关节炎患者中血管炎发生率为1%～5%，典型改变为坏死性血管炎，皮肤是小血管炎最常累及的部位，主要表现为皮肤溃疡、瘀点或紫癜、指端梗死、坏疽和皮疹。该患者在类风湿关节炎、系统性硬化症基础上，血管炎表现突出，主要累及皮肤和肺部，对其进行积极的免疫治疗有效。

本例启示

系统性硬化症、类风湿关节炎均可出现血管炎表现，两病重叠时，可出现严重的皮肤血管炎表现。
类风湿关节炎肺部受累形式多样，但表现为空洞少见，在除外感染情况下，对活动性类风湿关节炎患者，肺部空洞应警惕类风湿结节空洞的可能。

知识来源
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