46岁男性，4个月前无明显诱因出现双下肢伴颜面部水肿，中药治疗后效果不佳，如何进一步诊治？
男性，46岁。

主诉

双下肢水肿4个月。

现病史

4个月前无明显诱因出现双下肢伴颜面部水肿，半月前就诊于当地医院，查尿蛋白3＋，镜检红细胞 15～20/HP；尿蛋白定量 4.8g/d，ALB 23g/L，SCr 76.6μmol/L，eGFR 104ml/（min•1.73m2），血脂升高。予中药治疗，效果不佳，为进一步治疗就诊我院。自发病以来，精神、食欲、睡眠好，尿量减少，体重增加4kg。

既往史

既往体健；否认糖尿病病史；吸烟30年，约每日1包；偶饮酒；无染发史。

入院查体

血压140/80mmHg，脉搏80次/min，BMI 24kg/m2。 双肺清，心界不大，心率80次/min，律齐，未闻及杂音。腹平，肝脾肋下未触及，移动性浊音（－），肠鸣音正常。双下肢对称性、重度、可凹性水肿。

初步诊断

肾病综合征；慢性肾脏病1期。

诊断思路和临床诊治经过

患者中年男性，既往无慢性肾脏病史。此次以大量蛋白尿、低白蛋白血症、水肿起病，临床符合肾病综合征诊断。40岁以后出现肾病综合征，首先应除外继发因素，如：①恶性肿瘤：实体瘤及血液系统肿瘤、淀粉样变性病等；②代谢性疾病：如糖尿病、肥胖等；③感染性疾病：如乙肝、丙肝病毒感染；④药物：如非甾体抗炎药等；⑤重金属：如汞中毒。该患者临床并无上述继发疾病表现，入院后继续完善实验室检查进一步排除。

入院后针对继发因素检查示：感染筛查：抗-HBc阳性，余均阴性，HBV-DNA<1000copies/ml；血、尿免疫固定电泳未见单克隆免疫球蛋白区带；肿瘤标志物正常；腹部B超及胸片未发现占位性病变；既往无糖尿病病史，空腹血糖正常。ANA（＋），抗dsDNA（－）。考虑患者为原发性肾脏病，行肾穿刺活检。

病理结果：免疫荧光示 6个肾小球，IgG（＋＋＋），IgA（－），IgM（－），补体 C3（＋＋＋），补体C1q（－），FRA（－），Alb（－），沿毛细血管壁颗粒样沉积；HBsAg（－），HBcAg（－）。 光镜示 37个肾小球，肾小球系膜细胞和基质轻度弥漫增生，基底膜弥漫增厚，上皮下嗜复红蛋白沉积，节段性钉突形成。肾小管上皮空泡及颗粒变性。肾间质轻度水肿。小动脉管壁增厚，符合Ⅱ期膜性肾病。电镜示肾小球基底膜弥漫性增厚、钉突样增生，上皮下多数块状电子致密物沉积，上皮足突广泛融合，肾小管上皮溶酶体增多，肾间质无明显病变。符合Ⅱ期膜性肾病。

治疗经过：缬沙坦80mg每日一次治疗，观察患者尿蛋白及血压变化。考虑患者易发生血栓栓塞并发症，予低分子肝素抗凝，后改为华法林1.5mg，每日一次。

出院1个月后门诊随访，尿常规：尿蛋白3＋，尿蛋白定量为7.8g/d，ALB 19.9g/L，SCr 74μmol/L；国际标准化比值（INR）1.28。遂予足量糖皮质激素（泼尼松60mg/d）加环磷酰胺（50mg每日2次）口服治疗，同时调整华法林2.25mg每日一次抗凝剂量。足量激素应用8周后规律减量（每2周减5mg/d），环磷酰胺用量不变。

出院5个月后复查尿蛋白定量5.5g/d，ALB 26.9g/L，SCr 75μmol/L；INR 1.7。 环磷酰胺累积至12.6g停药。泼尼松按照每2周减5mg/d继续减量，同时抗凝治疗。

出院7个月后复查尿蛋白定量11.7g/d，ALB 21.3g/L，SCr 70μmol/L；INR 1.9。予以泼尼松15mg每日1次，并加用环孢素A 50mg每12小时1次治疗，继续华法林抗凝。

出院8个月后查尿蛋白定量8.9g/d，ALB 26.8g/L，SCr 82.0μmol/L，环孢素A谷浓度22.1ng/ml，将环孢素加量至75mg，每日2次，并加用地尔硫䓬以增加环孢素A血药浓度，泼尼松用量不变。

出院11个月后查尿蛋白定量9.3g/d，白蛋白27.8g/L，血肌酐88.0μmol/L；INR 1.0；环孢素血药浓度为121ng/ml。环孢素、泼尼松用量不变。

出院后13个月复查尿蛋白定量2.7g/d，血白蛋白35.5g/L，血肌酐82.0μmol/L。遂将泼尼松减量至10mg每日1次，停抗凝，余用药不变。

后继续追踪患者病情：尿蛋白定量0.8～1g/d，白蛋白35.8g/L，血肌酐90.0μmol/L。

最后诊断

肾病综合征；Ⅱ期膜性肾病；慢性肾脏病1期。

讨论

特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）是中老年人原发性肾病综合征最常见病因，也可表现为少量蛋白尿。自然病程中，约30%患者有自发缓解趋势，40%患者最终进入终末期肾脏病（end stage renal disease，ESRD）。预后与尿蛋白程度相关。在诊断IMN前应积极排除继发因素，在随访期间亦应密切监测是否有肿瘤等情况出现。

IMN的治疗策略主要根据其蛋白尿和低白蛋白血症的程度来制定，2012年公布的KDIGO指南是国际上重要的参考文献。由于黄种人的不同特点及我国患者的社会心理因素，笔者建议在作KDIGO指南时做如下修改供参考：①非肾病综合征患者，仅需要ACEI/ARB类药物等降低尿蛋白治疗。②若患者尿蛋白为3.5～6g/d且肾功能正常，除上述处理外，应由肾脏专科医生对其密切观察6个月，病情无好转者再接受免疫抑制剂治疗。③尿蛋白>6g/d，以及尿蛋白为3.5～6g/d但肾病综合征症状突出或伴有肾功能不全的患者，应立即接受免疫抑制治疗，首选足量激素联合环磷酰胺或小剂量激素联合环孢素A。激素联合环磷酰胺口服2mg/（kg/d），累计量可达8～12g，缓解率达72%，延缓肾脏病进展。环孢素A治疗IMN，亦可达到满意的缓解率（75%），但停药后复发率较高。应用环孢素A时应监测血药谷浓度，范围125～225μg/L。但我国患者在低浓度（58～124ng/ml）时也有效。其他钙调素抑制剂如他克莫司，也可以用于治疗IMN，监测血药浓度在5～10ng/ml。治疗过程中，应密切注意相关药物的副作用。该患者应用环磷酰胺治疗无效，则换用环孢素A治疗。

另外，IMN还有一个特点值得注意，即血栓栓塞合并症发生率高，应予以认真排查并防治。血清白蛋白低于25g/L时应予以抗凝治疗，预防血栓的INR值控制范围尚无定论，一般认为应控制在1.5～2.0之间。

本例患者治疗也分三个阶段：①起病时尿蛋白在3～6g/d，肾病症状不突出，予以非免疫抑制治疗，使用ARB类药物；②随访期间发展为严重肾病综合征，予以足量激素联合环磷酰胺治疗，效果不佳；③改为激素联合环孢素A治疗，肾病综合征部分缓解。

参考文献

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