肥胖是危害人类健康的重要因素之一，近几十年来肥胖发病率持续增长，已成为全球公共卫生面对的一项重大挑战[1]。肥胖，特别是内脏脂肪组织（visceral adipose tissue，VAT）堆积，不仅与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和血脂紊乱等的发生密切相关，且参与心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的发生发展，影响其预后[2]。随着研究渐次深入，对肥胖与CVD危险的研究重点已从脂肪总量转移到脂肪分布上。大量证据表明，脂肪分布比脂肪总量对CVD风险预测价值更大[3，4]。

一、脂肪分布

人体脂肪主要分布在皮下、内脏、血浆等部位。皮下脂肪组织（subcutaneous adipose tissue，SAT）是机体最大的储脂库，约占机体脂肪总量的2/3；VAT主要存在于腹腔内，VAT堆积与多种CVD危险因素相关；血脂是血浆中胆固醇、甘油三酯（TG）和类脂的总称，血脂异常是CVD，特别是动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）最重要的危险因素。本文主要讨论体脂分布与CVD的危险。

2015年Obesity上公布AGES-Reykjavik Study（ARS）最新研究结果显示，女性肥胖患者VAT增加与死亡风险增加相关（HR=1.16；95%CI：1.05～1.18），而SAT增加却与死亡风险降低相关（HR=0.7；95%CI：0.61～0.8），研究者认为脂肪分布与全因死亡率相关，且独立于脂肪总量[5]。同年Peters教授在一篇综述中从神经内分泌和神经能量学角度阐述了精神心理压力、脂肪分布和CVD死亡率三者的关系，研究者指出，长期精神压力较大而自身抗压能力较差的个体可能体型并不肥胖，但VAT明显增加；相比于抗压能力较好的个体，抗压能力较差的个体通常伴有抑郁和自卑等精神心理疾病，CVD死亡风险明显增加[6]。

通常健康人群脂肪主要分布于皮下组织，VAT相对较少；然而肥胖患者长期SAT堆积则导致脂肪细胞肥大，前脂肪细胞分化受损，SAT体积扩张受限及功能异常，最终引起VAT堆积伴有过剩脂质在心脏、肝脏、骨骼肌和肾脏等非脂肪细胞内异位沉积，即使这部分人由于种族和地理环境等多种原因致体重维持正常或轻度超重，其罹患CVD风险仍然较高[7, 8]。

二、脂肪分布的评价

随着对脂肪分布与CVD相关性研究的深入，研究者逐渐意识到，身体质量指数（body mass index，BMI）作为目前评估相对体重和划分肥胖最常用的指标，用来评价脂肪分布存在明显缺陷，因此推荐使用腰围（waist circumference，WC）、腰臀比（waist-to-hip ratio，WHR）等指标。2007年一项对前瞻性队列研究和随机临床试验的荟萃分析显示，WC每增加1cm，CVD风险增加2%（95%CI：1%～3%）；WHR每增加0.01，CVD风险增加5%（95%CI：4%～7%）[9]。然而2011年Lancet上一项纳入58个前瞻性队列研究的Meta分析[10]证实，校正收缩压、糖尿病史和血脂水平后，单独或联合应用BMI、WC和WHR均未提高CVD风险预测的准确性。导致这种不一致结果的可能原因如下：WC反映的是腹部VAT和SAT总体水平，虽然腹部VAT堆积与CVD风险增加有关，但腹部SAT在某些情况下可能降低CVD风险；而WHR虽然综合了WC和臀围（hip circumference，HC），但其对CVD风险预测实际上并不优于WC[11]。

因此，相对于心血管传统危险因素，单独或联合使用BMI、WC和WHR等指标粗略评价脂肪分布，并不能提供预测CVD风险有价值的额外信息，而影像技术在精确评价脂肪分布，特别是异位组织器官脂肪分布上优势明显，借助影像技术可以更加精确和全面地评价脂肪分布和CVD的危险，从而进一步提高对CVD风险的预测能力。对Framingham Heart Study和Jackson Heart Study等大型队列数据分析表明，对脂肪总量和SAT校正后，VAT堆积伴随过剩脂质在异位组织器官堆积与CVD危险因素密切相关[12-14]。

三、腹型肥胖和下肢肥胖

体脂在腹部内脏器官和腹部皮下组织堆积，称腹型肥胖或中心性肥胖或苹果形肥胖；相反，体脂在臀部、股部和躯干下部堆积，称下肢肥胖或梨形肥胖。Obesity Reviews上发表的一篇系统综述指出，校正BMI后，腹型肥胖增加CVD风险，而下肢肥胖对心血管系统的不利影响较小甚至有保护作用[15]。值得注意的是，该研究还发现校正腰围（WC）后，臀围（HC）与CVD的发生及死亡率显著负相关。然而，如果不对HC进行校正，WC与CVD和死亡风险的相关性将会明显减小。提示同时评价WC和HC（而不是计算WHR）或许可以进一步提高CVD风险预测准确性。

（一）腹型肥胖

目前对VAT和CVD风险关系的研究甚多，VAT堆积是代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）和AS共有的病理生理学基础已成为共识。

一项国人体脂分布与炎性和脂肪细胞因子水平的最新研究显示，腹型肥胖与血浆PAI-1、RBP4、CRP和IL-6水平升高及脂联素水平减低显著相关（P＜0.05），显著增加MetS风险，而下肢肥胖则降低了MetS风险，进一步研究显示炎性和脂肪细胞因子在体脂分布与MetS关系中的重要介导作用[16]。2013年JACC上发表的一项Framingham Heart Study（FHS）延续性研究，超过3000名受试者长达5年随访研究显示，CVD发生率与VAT相关（HR=1.44，P=0.014），而与SAT无关，研究还发现多排螺旋CT（MDCT）测量的VAT体积对于CVD风险预测价值明显高于WC和BMI[17]。同时，本项研究（FHS）并未发现VAT或SAT与全因死亡率相关性，这与之前提到的ARS研究结果不同，ARS较FHS研究对象年龄更大（平均年龄76岁vs50岁），随访时间更长（中位随访时间8年vs 5年），全因死亡率也更高（35.4% vs 2.3%）。因此，VAT与全因死亡率的关系还有待深入研究。

目前对SAT与CVD风险关系的研究结果存在分歧。Cameron等[15]认为SAT堆积与CVD风险增加有关，也有研究者认为VAT和SAT同为CVD的危险因素，但VAT的关联性更强[13]，McLaughlin等[18]认为对于超重和轻度肥胖的健康个体，校正BMI和VAT后，SAT和下肢脂肪与IR改善相关，动物实验也证实了上述结论[19]。组织学研究发现：相对于VAT，SAT细胞和血管结构较少，炎症细胞、免疫细胞和肥大脂肪细胞数量较少，而前脂肪细胞分化能力更强[20, 21]，所以SAT拥有较强的扩张能力使得异位脂肪堆积较少，总体上可减少代谢紊乱对机体的影响[18]。

（二）下肢肥胖

下肢脂肪主要分布在皮下组织。有证据表明，下肢肥胖或HC增加对于多种类型肥胖患者，特别是正常体重个体，具有潜在的心血管系统保护作用[15, 22]。流行病学调查显示下肢脂肪增加可降低CVD发生的风险，并与正常血糖及血脂独立相关；而下肢脂肪减少，如库欣综合征或脂肪营养障碍，与CVD风险增加有关。体内外试验均证实，下肢脂肪在脂解作用和脂肪酸摄取方面特点鲜明：虽然下肢脂肪组织日常代谢活动不如腹部脂肪组织活跃，但其可长期清除过剩脂肪酸，减少脂肪组织的异位堆积，同时，下肢脂肪组织分泌瘦素和脂联素等抗炎脂肪细胞因子增加，炎症细胞因子减少，总体上对机体产生保护作用[16, 23]。

四、脂肪异位分布

脂肪异位分布是指过剩的脂质沉积在正常仅含少量脂质的非脂肪组织细胞内。过剩的脂质在肝脏、肌肉、心脏、血管外膜和肾脏等组织器官堆积，不仅损害相应组织器官结构和功能，且可通过多种机制影响CVD的发生和发展。根据异位分布脂肪的作用特点，可将异位分布脂肪的作用分为系统作用和局部作用。

（一）异位分布脂肪的系统作用
通常认为，体积较大或出现在对代谢有重要影响器官（如肝脏）的异位脂肪主要表现为系统作用。腹部VAT堆积也属于脂肪异位分布的一种，主要表现为系统作用。这些异位分布的脂肪组织与血清炎症、IR标志物升高相关，并使2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）及卒中的风险显著增加[3, 4]。

1. 肝脏脂肪组织肝脏脂肪堆积，即脂肪肝，在人群中较为常见，主要通过诱导肝脏胰岛素抵抗影响心血管系统功能。肝脏胰岛素抵抗早期诱导肝脏产生极低密度脂蛋白（VLDL）并增加游离脂肪酸（FFA）入肝，同时使炎症标志物CRP和PAI-1等水平升高，以上这些代谢异常最终将直接或间接地促进AS发生发展[24]。

质子磁共振波谱（1HMRS）是评价肝内脂肪含量的金标准，T2DM患者1HMRS测得肝内脂肪含量与整体胰岛素敏感性相关[25]。较早对Framingham Heart Study受试者数据分析表明，校正其他部位脂肪后，肝脏脂肪堆积仍与T2DM、高血压、MetS和血清脂质、脂联素水平相关[26]。2013年Graner等[27]研究表明，MetS患者肝脏TG高于正常人10倍，而且肝脏TG含量、BMI、腰围和VAT密切相关，深入研究发现，T2DM患者肝脏TG升高与心肌灌注减少和舒张功能障碍有关[28, 29]。所以，肝脏脂肪堆积伴随肝脏胰岛素抵抗是CVD的危险因素。

2. 肌内脂肪组织肌肉组织是葡萄糖代谢的主要场所，因此肌内脂质含量可反映整体胰岛素敏感性。2010年Kim等[30]研究发现，T2DM患者肌内脂肪含量明显增加（肌内低密度区增加，肌肉信号衰减），多元回归分析显示，肌内脂肪含量与颈动脉内膜中层厚度（carotid artery intima-media thickness，cIMT）和IR独立相关。Muoio等[31]在转基因小鼠模型中研究线粒体能量学、脂质代谢平衡和肌肉胰岛素敏感性三者相互关系时发现，肌内异位脂肪堆积伴随甘油二酯和神经酰胺分子增加，扰乱肌肉组织胰岛素信号和胰岛素刺激的GLUT4葡萄糖转运蛋白转运，结果导致肌肉组织胰岛素抵抗和线粒体功能紊乱。由于骨骼肌在运动时肌内脂质氧化明显增加，因此可以通过运动减少骨骼肌脂质含量，最终改善胰岛素敏感性[32, 33]。因此，肌肉脂肪堆积伴随肌肉胰岛素抵抗是CVD的危险因素。

3. 颈部脂肪组织早期研究表明颈部脂肪增加与睡眠呼吸暂停综合征发展有关，并通过血流动力学和血液系统改变最终导致CVD发生。随后，Preis等对Framingham Heart Study受试者数据分析表明，校正VAT后，颈围与收缩压和舒张压（仅在男性中发现）、TG和空腹血糖（仅在女性中发现）、胰岛素、IR正相关，与HDL负相关。然而，在多因素校正模型中，并未发现颈围与CVD发病之间有显著关联[34]。另一项研究在HIV感染者和非HIV感染者中也观察到，颈围增加与HDL降低和血糖稳态受损显著相关，同时研究者还发现，校正心血管传统危险因素后，颈围与非HIV感染者cIMT显著相关[35]。因此，颈部脂肪组织堆积与CVD危险因素相关，然而其与CVD发病之间的关系还有待进一步研究。

（二）异位分布脂肪的局部作用

异位分布脂肪的局部作用主要通过脂毒性和分泌脂肪细胞因子直接和间接地对邻近器官产生不利影响[36]。特别是围绕在心脏和血管周围的异位脂肪组织，除了代谢、产热和机械支持作用，还能分泌数量众多的脂肪因子，对心血管系统结构与功能产生重要影响[37]。

1. 心脏及周围脂肪组织心脏周围脂肪组织可以分为两类：①心外膜脂肪组织（epicardial adipose tissue，EAT）：主要位于脏层心包内，房室沟、室间沟、心房和心室表面以及围绕在冠状动脉周围；②心包外脂肪组织（pericardial adipose tissue，PCAT），主要位于壁层心包外表面和纵隔内表面之间。

2015年Iacobellis教授在Nat Rev Endocrinol上发表综述总结了EAT对心血管系统的局部和系统作用[38]。EAT与心肌解剖位置邻近且由冠状动脉分支供血，EAT分泌的促炎和抗炎脂肪细胞因子在生理条件下保持相对平衡，当机体处于长期慢性低度炎症状态时，EAT分泌的抗炎脂肪因子下调，促炎脂肪因子上调，主要通过旁分泌途径和“outside-to-inside”机制加重冠状动脉血管炎症，促进冠状动脉粥样硬化进展。而AS病变也影响周围EAT促炎和抗炎脂肪细胞因子表达。即EAT和AS病变存在相互作用。

组织学研究发现，肥胖个体EAT经典活化型（M1型）巨噬细胞和CD8+T细胞数量明显增加，代谢紊乱脂肪组织中M1型巨噬细胞围绕坏死的脂肪细胞和CD4+ T细胞，呈现“皇冠样”结构[39]。基因研究显示，EAT较SAT炎症细胞因子，如TNF-α、IL-6、MCP-1表达明显增加；而具有抗炎特性的脂联素表达减少[40]。大规模人群研究也已经证实，无论是否暴露于传统心血管危险因素，普通人群EAT厚度或体积与致死性和非致死性冠状动脉事件相关[41]。

早期研究证明了PCAT与CVD危险因素的关联[42]。2015年Atherosclerosis上公布了Rancho Bernardo Study（RBS）队列随访结果[43]进一步证实了PCAT与全因死亡率的关系，但研究发现PCAT与CVD发病率并不相关。这与之前2013年JACC上公布的Framingham Heart Study后代队列的随访结果[17]并不一致，FHS未发现PCAT与CVD发病率和全因死亡率有关联。但是应该注意到，RBS和FHS研究对象年龄（平均年龄67岁vs 50岁）和随访时间（中位随访时间 12.6年vs 5.0年）差异显著，因此，RBS发现的死亡率也较高（14.6% vs 2.3%）。然而，Mahabadi等[41]发现PCAT与冠状动脉事件相关（HR=1.54，95%CI：1.09～2.19）。这说明，PCAT对心血管系统的影响可能主要集中在邻近冠状动脉局部，而非整个脉管系统。

心肌细胞在正常情况下仅含有少量脂滴，当心肌细胞发生脂肪变性时，脂滴明显增多。早期研究发现，伴或不伴糖耐量异常的肥胖患者心肌脂肪变性可能是T2DM和心力衰竭的早期表现[44]。随后Graner等[27]研究发现，心肌TG含量增加与脂质氧化、氧化应激和线粒体功能紊乱有关。2013年Nyman等[42]利用心脏磁共振和质子磁共振波谱评价MetS患者左室功能时发现，MetS患者心肌脂肪、EAT和PCAT体积明显增加，其中EAT和PCAT体积与左室舒张功能负相关，而心肌TG含量与左室舒张功能并非独立相关。Nyman等认为MetS患者心肌内TG含量增加对心血管系统的影响十分复杂，值得进一步研究。

2. 血管外膜脂肪组织（perivascular adipose tissue，PVAT）PVAT特指围绕在心脏和冠状动脉之外脉管系统的脂肪组织。组织学研究表明，PVAT与血管壁极为贴近，特别是容易发生AS的部位。PVAT可能存在多种血管调节机制。PVAT表达的细胞因子加重炎症反应，抑制胰岛素信号通路，促进免疫细胞向血管腔内迁移，损害内皮依赖性血管舒张反应并诱发血管并发症[45, 46]。PVAT也可以通过直接血管效应导致IR，如通过降低肌肉毛细血管横截面积等使得肌肉血流量和糖摄取下降。因此，PVAT可能导致肥胖相关的AS进展。

对Framingham Heart Study受试者的两项数据分析发现，主动脉周围脂肪组织与主动脉钙化相关[47]，胸主动脉周围脂肪组织与踝臂指数偏低和外周动脉疾病相关[48]。这些流行病学数据表明主动脉周围脂肪组织对血管有潜在的毒性作用。Rittig等[49]发现，校正心血管传统危险因素后，PVAT与胰岛素敏感性和缺血后血流增加呈负相关。阻力血管周围的脂肪组织影响脂肪细胞因子分泌，后者通过调节血管张力导致高血压病进展[50, 51]。因此，PVAT可能在血管顺应性下降发病机制中起重要作用，并通过增加IR直接影响血管功能。

然而近期研究发现PVAT也有保护作用。2015年本课题组发现，PVAT分泌的脂联素可以通过诱导巨噬细胞自噬作用抑制斑块形成[52]。健康个体PVAT分泌脂联素对血管功能产生保护作用，然而多种CVD危险因素伴随的炎症和氧化应激可能削弱这种保护作用。因此，PVAT可以看做是血管生理功能的调节器，保持PVAT分泌的抗炎和促炎脂肪因子平衡对于维持正常的血管功能十分重要。

3. 肾脏脂肪组织肾脏脂肪分为肾旁脂肪和肾脏周围脂肪，这两个部位的脂肪组织堆积都可能与肾脏功能受损和高血压有关。肾窦脂肪组织包绕肾动静脉、神经和淋巴管。在肥胖动物模型中，肾窦脂肪组织堆积与血压和肾脏间质压力升高有关，可能与肾静脉和淋巴管受压有关[36]。对T2DM患者校正BMI后，肾小球滤过率（eGFR）和尿酸仍与肾旁和肾周脂肪相关[53]。Foster等[54]对Framingham Heart Study受试者数据分析显示，校正VAT后，肾窦脂肪与高血压和慢性肾脏病相关。总之，肾脏周围脂肪组织堆积与肾脏结构和功能改变有关，而这些改变使CVD风险增加。

五、总结与展望

当今社会，肥胖发病率和患病率持续居高不下，与肥胖相关的CVD严重影响人类健康。过去十年对肥胖和CVD风险的关系及病理生理研究取得重大进展，研究重点也从肥胖程度转移到脂肪分布上。单独或联合应用WC、HC、WHR等指标对肥胖患者CVD风险的评价方便、可靠而且易于推广，借助影像技术对异位脂肪分布更加全面和精确的评价加深了人们对脂肪分布和CVD危险的认识。然而，目前针对异位脂肪分布和CVD危险因果关系的前瞻性研究还很缺乏，行之有效的预防和减少内脏脂肪组织堆积，改善异位脂肪分布和降低未来CVD事件风险的策略还有待深入研究。深入了解脂肪分布和CVD风险的关系及其机制，对于预防和早期干预肥胖，降低CVD风险有着重要的意义。

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周玉杰，主任医师、教授、博士生导师，博士后站负责人，首都医科大学附属北京安贞医院副院长，北京市心肺血管疾病研究所常务副所长。兼任中华医学会心血管病学分会秘书长、中国老年学学会心血管病专业委员会副主任委员、中国医师协会心血管内科医师分会基层工作委员会主任委员等。擅长高危复杂疑难的介入性心脏病治疗技术。