尽管抗高血压药物的发展得到了长足的进步，但仍有大量高血压患者无法得到有效的治疗。其中，最令人头疼的是那些难治性高血压，此类患者在服用三种降压药（其中一种是利尿药）至最大剂量或最大耐受后血压仍然得不到有效的控制[1，2]。最近，以器械为基础的高血压治疗开始被重视。

由于难治性高血压患者常常伴有交感神经兴奋度异常升高，其中一项策略是通过限制患者交感神经兴奋度达到控制血压的目的[3]；由于难治性高血压患者往往动脉顺应性受限，另外一项应对策略是通过改变动脉解剖特征，增加顺应性，达到治疗难治性高血压的目的。

一、去肾交感神经术
去肾神经术（renal denervation, RDN）是一种新兴技术，通过阻断肾交感神经，降低交感神经兴奋度而达到降压目的。多项临床研究显示这种技术有可能显著且安全地降低难治性高血压患者血压水平。近年来RDN的新器械在不断发展[4,5]。这方面的主要技术设备介绍如下。

（一）射频消融系统

1. 美敦力Symplicity导管系统 美敦力Symplicity导管系统最先应用于人体RDN，也是目前临床上应用最广泛的RDN专用射频消融系统，2010年取得欧盟的CE认证，在欧盟及一些亚洲国家已获准上市，但在中国及美国仅许可用于临床研究。主要由射频导管、射频发生器和电缆组成。其工作原理是以微创方式在X线下，将射频导管经皮经动脉推送到肾动脉主干，导管顶端定位成功后，射频发生器输出额定功率，通过导管顶端输出射频能量，阻断肾动脉主干周围交感神经。
Symplicity HTN-1研究[6]是一项非随机对照多中心的研究，用Symplicity导管系统对153例难治性高血压患者进行了去肾神经射频消融术。术后随访1、3、6、12、18和24个月时的诊所血压分别下降了20/10、24/11、25/11、23/11、26/14和32/14mmHg。4例患者发生导管操作相关的并发症，包括1例肾动脉夹层和3例腹股沟假性动脉瘤，经及时处理后均未发生不良后果。长期安全性评估未发现肾功能和肾血管出现明显损伤。Symplicity HTN-2是RDN与药物治疗对照的随机多中心研究[7,8]，共106例难治性高血压患者参与。RDN组共52例患者，术后6个月血压降低了32/12mmHg（P＜0.0001），药物对照组共54例患者，术后6个月血压没有变化（血压升高1/0mmHg，P＞0.05）。安全性评估未见肾功能及尿蛋白/肌酐比率明显变化。随访1年后，研究结果显示，由对照组转入治疗组的37例患者的血压也出现了明显的下降（24/8mmHg，P＜0.001），显示了这种技术治疗效果有持续性。Symplicity HTN-3研究是一项随机单盲的多中心对照研究，样本量达535例，研究显示：Symplicity消融导管系统治疗顽固性高血压患者虽安全，但未达到预期的有效性终点（两组间术后6个月诊室收缩压较基线的变化值无统计学差异）[9]。
Symplicity导管系统是目前应用最广泛的RDN专用设备，但该器械存在一些不足：导管仅有单个电极，每次只能对一个部位进行消融，手术耗时较长；如肾下腹主动脉和髂动脉严重迂曲或肾动脉向下成角较大，则头端贴壁较难，且很难保证对肾动脉壁进行360°的螺旋形消融。我们的研究发现，约20%的患者血管解剖并不适合经股动脉路径行RDN，这包括肾下腹主动脉和髂动脉严重迂曲、肾动脉向下成角较大和（或）合并主髂动脉动脉闭塞性疾病，而经上肢路径可获得和股动脉路径相似的消融效果[10]。因此，消融器械的局限性也是Symplicity HTN-3研究结果受到质疑的一个原因。目前已报道的获得CE批准的RDN器械包括Vessix V2系统、Paradise系统、Oneshot消融系统和EnligHTN系统等均有各自特点和初步临床验证结果[11]。不同的消融设备可能具有不同的消融效果，将对临床结果发挥不同的影响。

2. EnligHTN系统 EnligHTN系统于2012年5月通过欧盟的CE认证，由8F多电极射频导管及射频发生器组成。射频导管网篮状的远端可紧贴血管壁，其上螺旋分布4个电极，每放置1次导管可序贯消融4个点。该消融导管的升级产品改进了放电程序，使总手术时间缩短。与其他射频消融系统相比，EnligHTN系统可更快速地完成消融，减少患者疼痛，减少射线暴露时间，同时不阻断肾动脉血流从而避免了肾脏损伤。

EnligHTN-I 研究[12]是一项非对照观察性研究，纳入了46例难治性高血压患者，术后1、3、6个月的随访显示，诊室血压下降28/10、27/10、26/10mmHg，动态血压下降10/5、10/5、10/6mmHg（P＜0.0001）。治疗有效率80%，达标率约40%。发生3例主要并发症，其中高血压肾病进展1例，严重低血压1例，原有肾动脉狭窄进展1例。但另一项研究显示，相对于Symplicity导管，使用EnligHTN系统术后形成局部血栓的风险更高[13]。

3. Vessix V2系统 Vessix V2系统于2012年5月取得欧盟的CE认证，主要由射频发生器和OTW球囊导管及位于其上的螺旋形双极电极组成。术中充气的球囊阻断血管腔内的血流，直接与血管壁接触而发出射频能量，可以避免因血流导致的能量损耗。手术耗时少，射线暴露时间少，对比剂使用少。可以对直径3.0mm的血管进行消融。目前正在进行的临床研究是Reduce-HTN研究，由Vessix公司发起的非随机前瞻性的多中心单队列研究，入选64例难治性高血压患者均接受RDN治疗，术后6个月患者诊室血压及24小时动态血压均有显著的下降，并且无严重并发症发生。

4. OneShot系统 OneShot系统于2012年2月通过欧盟的CE认证，主要是由灌注射频球囊导管及射频发生器组成。导管远端有一个低气压（1个标准大气压）非顺应性球囊，其表面螺旋缠绕单电极，每侧肾动脉仅需接受一次2分钟的射频即可完成消融，手术耗时明显减少。同时球囊上有8个小孔，可以进行冷盐水灌注，冷却射频消融区域，有助于能量穿透至更深的组织，并且可减少对非靶组织的热损伤。RHAS研究[14]对9例难治性高血压患者行RDN治疗，并进行了观察随访。9例患者手术操作成功率为89%，术后1、3、6、12个月随访时血压分别下降了（30.1±13.6）mmHg、（34.2±20.2）mmHg、（33.6±32.2）mmHg、（30.6±22.0）mmHg。无操作相关并发症发生，肾功能较前无明显变化。更大样本量（50例）的RAPID研究正在进行中，以期进一步评价该系统的有效性及安全性。

（二）超声消融系统

1. Paradise系统 Paradise系统第一代于2011年12月通过欧盟的CE认证，第二代于2013年1月通过欧盟的CE认证。主要由6F的OTW球囊导管和射频发生器组成，一个特制的圆柱形能量发射探头位于球囊中央，不与血管壁直接接触，能够发射高频超声波，对血管壁的肾交感神经进行环状消融。球囊内充满液体，能够冷却周围血管组织，避免非靶组织的热损伤。REALISE研究[15]是一项非随机对照研究，计划入组20例难治性高血压患者行RDN治疗，初步评估了这种系统的安全性及有效性。目前已有11例患者完成RDN治疗，术后3个月随访平均诊室及家庭血压分别较术前下降36/17mmHg和22/12mmHg，随访中未发现肾功能损害[16]。

2. TIVUS系统 治疗性血管内超声（therapeutic intravascular ultrasound，TIVUS）系统是一种高强度非聚焦超声消融系统，目前处于临床试验阶段。超声探头不与血管壁直接接触，远距离将消融能量直接导入血管外膜，不损伤内膜。若探头周围血液温度过高，系统可自动调节，降低消融能量，避免对非靶组织的损伤。初步研究报告[17]显示其优势之处，即探头置于腹主动脉内肾动脉开口处或下腔静脉内就可对肾动脉进行消融，不必进入肾动脉内，可避免肾动脉损伤，同时，在肾动脉支架术后也可对肾动脉进行消融。

（三）药物灌注性消融系统
1. MR引导下肾动脉酒精注射 磁共振（magnetic resonance，MR）引导下肾动脉酒精注射是一种新型的RDN治疗技术，目前仅有动物实验的研究成果，尚未应用于临床。主要方法是在MR的引导下，将注射用导管准确定位于肾动脉内，注射酒精消融交感神经。同时，酒精内混有钆布醇，可以在MR下显影，因此可以利用MR实时监控血管内注射酒精的分布情况。已报道了相关的动物研究结果[18]，在MR引导下对6只猪进行肾动脉酒精注射，4周后猪的肾实质去甲肾上腺素浓度与未治疗的肾脏相比显著降低53%（P＜0.02），无肾动脉狭窄发生。这项技术更加简便、手术耗时较短、注射成本较低、无放射性暴露，但是如何将酒精聚集避免酒精扩散至其他组织尚需进一步探索，同时尚需大规模临床研究评估该技术在人体内应用的安全性及有效性。

2. Bullfrog微注射导管 Bullfrog微注射导管是一种可以将药物直接注射进入血管壁组织中的微注射系统，亦尚未应用于临床，仅有相关动物实验成果。球囊导管置入肾动脉且低压（约2个标准大气压）扩张时，位于球囊内的微注射器针头探出，刺入血管壁内，将神经毒素（胍乙啶）导入组织中，抑制交感神经活性，进而降低血压。2011年TCT会议上发布了该导管系统的动物研究结果[19]，尚缺乏临床应用的相关研究。

二、压力反射激活治疗

Rheos Pivotal试验（Rheos System, CvRx, Inc, Minneapolis, MN）是美国第一个由制造商发起的大规模、随机的、平行双盲，用来检测压力反射激活治疗难治性高血压患者的安全性与有效性的临床试验[20]。该设备包括一个电脉冲发生器，将该发生器植入患者前胸壁的皮下，两侧电极置于双侧颈动脉窦，通过刺激颈动脉压力感受器，传至大脑髓质压力感受器。大脑随即反馈性地发出交感神经抑制信号至血管、心脏、肾脏，结果引起血压下降。

研究纳入标准：门诊或住院患者经至少3种或3种以上抗高血压药物后（含有利尿剂）1个月后收缩压仍≥160mmHg以及舒张压≥80mmHg，此外患者24小时动态收缩压≥130mmHg，且无直立性低血压。自2007年3月至2009年11月，49个中心对590例患者进行了该项试验。电脉冲发生器在最初的1个月处于关闭状态。A组181名受试者的电脉冲发生器在试验开始后的1个月开始工作（0时，即压力反射试验开始）。而B组的受试者在试验开始后的6个月，电脉冲发生器才开始工作。通过双盲法监测患者12个月的血压变化。试验包括5项主要预先设定的研究目的，2个是试验有效性（手术的短期和长期疗效），3个是安全性（手术安全性、治疗安全性、设备安全性）。患者平均年龄53岁，61%为男性，80%为白种人。平均服用（5.2±1.7）种药物，仅有1例患者（A组）失访。试验开始6个月后，A组54%受试者收缩压下降10mmHg，B组46%受试者血压下降达到10mmHg，这没有达到预想中A组大于B组20%的情况（P=0.97）。对于长期效果评估：认为从设备开始工作至研究结束，患者收缩压下降大于10mmHg且血压下降幅度至少达到6月份监测的50%水平。A组研究中，88%的患者达到了这一目的。这超过了试验最初的65%的设想（P＜0.01）。术后30天内无并发症为75%，小于研究最初设想的82%（P=1.00）。操作相关并发症主要与颈动脉窦仪器放置有关，大多数的并发症完全缓解（76%）。试验过程中无操作诱发死亡事件的发生。在试验开始的30天至6个月期间，两组患者的危险度分别为A组92%，B组89%（P＜0.001，无明显差异）。高血压与器械治疗产生的风险比为87%，超过研究预想的72%（P＜0.001）。从试验开始至6个月，A组患者血压平均下降（16±29）mmHg，B组血压平均下降（9±29）mmHg（P=0.08）。至研究结束的12个月时，A组患者平均下降（25±32）mmHg，B组患者血压平均下降（25±31）mmHg。辅助分析显示患者在接受治疗时间小于6个月时，A组患者收缩压小于140mmHg的比例较多（P=0.005），但是当实验达到12个月时，两组患者均进行了至少6个月的压力反射治疗，此时两组患者中收缩压小于140mmHg的比例无差别（P=0.70）。为了更直接地与药物治疗进行对比，研究结束后对患者术前血压进行了对比分析，结果显示，患者血压从手术前至手术后的6个月存在较大变化（P=0.03），而自手术后12个月血压并不存在明显改变（P=0.57）。

Rheos研究表明该项技术的短期安全性与有效性并未在试验中得到验证[21]。然而，试验证实了通过植入颈动脉窦压力感受器刺激仪，患者收缩压下降最大可达35mmHg，且超过50%的患者能够将收缩压降至140mmHg以下。研究由于本身存在设计上的缺陷，因而较早地停止了，没有对患者的长期临床获益进行探索。该项试验并没有达到预期中的两项目标，即手术的短期安全性及有效性。这与该试验的设计缺陷密不可分。在监测手术短期有效性过程中，B组患者收缩压在治疗的前6个月内却出现意料之外的下降。这主要因为对比A组，在此期间调查人员会增大B组患者药物剂量以及增加抗高血压药物。这大大削弱了两组血压的差距。此外，由于血压测量是在服药后4～6小时开始的，这种测量方法夸大了药物所引起的血压下降幅度。还有，在手术安全性方面，患者并未像计划中的那样，即在手术后的30天内有82%的患者不会出现并发症。那么临床医生能够从该项试验中获得什么？除了上面提及的设计缺陷，研究仍然为那些处于较高发病风险、死亡风险的患者提供了新的选择。该项技术仍然处于不断研究、发展的阶段（目前尚不能进入临床实践）。未来的研究需要规模更大，对照更多。

三、髂动静脉吻合术

通过使用髂动静脉吻合术改变长期高血压患者的动脉解剖特征从而治疗难治性高血压。依据Windkessel模型，将中心动脉和一段静脉吻合从而增加动脉顺应性，减轻血管阻力以达到血压快速下降。ROX CONTROL HTN研究是一项国际多中心、非盲、前瞻、随机对照临床试验，该试验用来检测“动静脉吻合术”治疗难治性高血压的有效性与安全性[22]。

自2012年8月至2014年4月，患者注册在欧洲16个中心。受试者年龄在18～80岁，服用3种或3种以上抗高血压药物（其中1种是利尿剂）持续达2周后，收缩压仍≥140mmHg，平均动态血压≥135mmHg，舒张压≥85mmHg。患者以1:1的比例随机分为两组。一组患者进行髂动静脉吻合同时维持现有药物治疗（实验组），另一组患者维持现有药物治疗（对照组）。试验主要指标是试验6个月后诊室血压的改变以及24小时动态收缩压。根据一项分析治疗，所有患者都将进行为期6个月的随访。

试验结果：195例登记患者中有83例（43%）进行了该项试验，其中44例进行动静脉吻合治疗，39例进行常规治疗。对于进行手术患者，其诊室平均收缩压下降（269）mmHg，舒张压下降（239）mmHg（P＜0.0001）；24小时动态收缩压下降（135）mmHg，舒张压下降（188）mmHg（P＜0.0001）。而对照组患者的收缩压下降（37）mmHg，舒张压下降（212）mmHg（P=0.31）；24小时动态收缩压下降（05）mmHg，舒张压下降（158）mmHg（P=0.86）。动静脉吻合器的患者中发生同侧静脉狭窄29%（12/42），需要静脉成形术或支架植入治疗。
操作要点：通过Seldinger技术，4F鞘插入患者一侧的股动脉 ，一个11F鞘置于同侧穿刺部位下方2cm股静脉。在X线下，吻合器置于股骨头和坐骨棘上面的远端髂动静脉之间。特制ROX Medical导丝通过动脉鞘进入目标区域。通过静脉鞘将21G的可弯曲穿刺针推送至目标区域，穿刺针头端对准动脉内的导丝穿刺，针尖进入髂动脉后，将0.018英寸的交换导丝通过穿刺针置入髂动脉中，推送导管进入髂外动脉，拔出穿刺针，将ROX 耦合器动脉端推入髂外动脉，另一端置于髂外静脉，这样耦合器骑跨髂外动静脉。拔推送出导管，将直径4mm的球囊沿导丝推送至耦合器内，将吻合口扩张至4mm。术后股动静脉穿刺点压迫止血。

ROX CONTROL HTN研究探索了一种新颖的顽固性高血压治疗技术。但从原理上来看存在一些问题[23]。髂动静脉吻合术的主要作用原理是人为制造一个动静脉瘘，将动脉血引入下肢静脉，静脉系统的顺应性较好，由此能提高动脉的顺应性。动脉血被引入静脉之后，形成了临时的“储池”，这相当于“建造”一个“水库”，减少了有效循环血量，从而降低血压。但从血流动力学原理看，如果较大的动静脉瘘持续存在，患者的心输出量会明显增加，交感系统会激活，导致血压回升。在ROX CONTROL HTN研究中，只要患者初始降压治疗不达标，就被直接分配至动静脉吻合治疗组或药物治疗组，但研究并未确定患者动脉系统的顺应性是否严重受限，是否是这类患者顽固性高血压的根本原因。从血压调节的理论分析，任何降低心肌收缩、血管阻力和有效血容量的方法均可降低血压。如前所述，髂动静脉吻合术将动脉血“储存”至静脉后，动脉顺应性提高，有效循环血量减少，血压降低，但患者的长期预后如何？终点事件是否会下降？这些问题都需要进一步探讨。

此外，该研究显示29%的患者治疗后6个月内在动静脉吻合处出现静脉狭窄，需要血管球囊成形术或置入支架治疗，这个比例远高于SIMPLICITY-HTN系列研究中器械相关的不良事件发生率。该研究也存在未设置“假手术组”的问题。

四、总结

去肾神经的设备对术者手术技能的依赖性会逐步降低，将朝着微创、安全、有效的方向发展。研发机构除进一步完善目前已有的去肾神经专用设备的设计外，开发其他更安全、更方便、更有效的RDN器械，提高去神经的效果是器械研发领域的未来方向。不同的RDN设备可能具有不同的阻断肾神经效果，将对临床结果发挥不同的影响[24]。

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蒋雄京简介

蒋雄京，中国医学科学院阜外医院高血压中心副主任（常务）、主任医师。兼任亚太介入心脏学会外周血管病组常委，中国高血压联盟常务理事，中国医促会血管疾病高血压分会主任委员。长期从事顽固性高血压和外周血管病的临床及科研工作。近年来在国内率先开展了经皮去肾交感神经治疗顽固性高血压、选择性肾上腺动脉化学消融治疗原醛及外周血管介入与心脏外科复合手术。

来源：人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者：蒋雄京，中国医学科学院阜外医院高血压中心副主任；王凯嗥
编辑：环球医学资讯贾朝娟