冠心病是一种由遗传和环境因素共同作用的多基因遗传性疾病。脂代谢紊乱是冠心病重要危险因素，相关基因突变可导致各类脂质合成、代谢障碍，对动脉粥样硬化发生发展有很大影响。脂代谢相关基因的多态性与冠心病的遗传易感性研究已成为心血管领域的热点问题。

一、低密度脂蛋白代谢相关基因

1. 低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR） 主要分布于肝脏，位于细胞表面被膜凹的浆膜部位，介导细胞摄取低密度脂蛋白（low density lipoprotein， LDL）以增加其降解。LDLR是一种多结构域蛋白，在决定胆固醇代谢途径及调节血浆脂蛋白水平等方面发挥核心作用。LDLR能识别并结合LDL，进入肝细胞内部被网格蛋白有被小窝内化，网格蛋白解离出LDLR，而LDL则通过溶酶体降解释放出胆固醇，LDLR又回到肝细胞表面再次结合LDL，如此循环往复，从而有效清除血浆中的LDL[1]。LDLR基因定位于染色体19p13.1~13.3，长约43kb，包括17个内含子和18个外显子，存在5个不同功能域。LDLR基因突变影响LDL代谢途径的各个方面，如破坏LDLR蛋白合成以及细胞内转运、内化和再循环等功能，导致血浆LDL清除障碍并在血管壁内过度蓄积，促进动脉粥样硬化发生，增加冠心病发病风险。家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolaemia， FH）是主要由LDLR基因突变导致的一种单基因遗传性疾病，目前已发现1000多种LDLR基因突变与之相关，临床上以血浆胆固醇升高、皮肤黄色瘤和早发冠心病为主要特征，被认为是与冠心病密切相关的疾病[2]。在欧美国家，55岁以下冠心病患者中5％~10％为FH。流行病学研究证实：未经治疗的杂合子FH患者，男性在60 岁前可能罹患冠心病，而女性则在55岁前[3]。此外，基因组相关性研究（GWAS）结果显示：在欧洲人群中，LDLR单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism， SNP）rs1122608增加冠心病发病风险[4]，而在亚洲人群中却未被证实[5]。近期Ye等[6]进行的荟萃分析显示，LDLR第2个外显子rs2228671-T等位基因的出现可显著降低冠心病发病风险，可看作心脏保护因子，但其出现频率同样存在种族差异，在欧洲人群中约为12%，而在中国人群中低于1%。因此，尽管LDLR基因突变与冠心病关系密切，但种族差异性是未来开展冠心病基因诊断及治疗所必须考虑的重要因素。

2. 载脂蛋白B（apolipoprotein B， ApoB） ApoB是乳糜微粒（chylomicron， CM）、LDL和极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein， VLDL）的主要载脂蛋白，作为LDLR配体，包括ApoB48和ApoB100两种亚型。ApoB48在小肠中产生，仅见于CM，是ApoB100的N末端部分。ApoB100是LDL和VLDL的主要载脂蛋白，主要功能是结合和转运脂质，介导血浆LDL降解与清除，在体内胆固醇代谢平衡中起重要作用。ApoB基因定位于染色体2q23~24，长约43kb，包括28个内含子和29个外显子。ApoB基因突变可导致结构域空间构象变化，与LDLR亲和力下降，导致LDL清除障碍。ApoB基因突变部位及种类不同，导致血浆ApoB及LDL水平变化不同，如R3500Q/W与高水平ApoB及LDL水平相关，R3480P与低水平ApoB及LDL水平相关，而R3531C则无明显变化[7]。与低水平ApoB（＜75mg/dl）相比，高水平ApoB（＞95mg/dl）女性的冠心病及心肌梗死风险分别增加1.8倍和2.6倍，男性则分别增加1.9倍和2.4倍[8]。在预测冠心病发病风险方面，ApoB也明显优于LDL[9]。此外，关于ApoB基因多态性的研究主要集中在XbaI、EcoRI、Ins/Del等位点，这些位点多态性通过影响ApoB及LDL水平，在冠心病发生发展中发挥作用，但具体机制仍在进一步研究中[10]。

3. 载脂蛋白E（Apolipoprotein E， ApoE） ApoE是一种富含精氨酸的碱性蛋白，是血浆重要载脂蛋白之一，主要存在于CM和VLDL中，是LDLR、LDLR相关蛋白和VLDL受体的配体。ApoE主要由肝脏合成和代谢，在血浆脂蛋白代谢、组织修复、抑制血小板聚集和免疫调节等病理生理过程中均有重要作用。ApoE基因位于19号染色体，包括3个内含子和4个外显子，其双α螺旋结构是结合和转运脂质的结构基础。ApoE基因有3种等位基因e2、e3和e4，形成6 种基因型：包括E2/2、E3/3、E4/4、E2/3、E3/4和E2/4。ApoE 3种等位基因分布不均匀，以e3分布频率最高（70％～80％），其次是e4（10％～15％）和e2（5％～10％）。ApoE不同基因型的冠心病遗传易感性存在明显差异，可能与ApoE不同异构体与LDLR亲和力不同有关。e4等位基因与高水平LDL、ApoB和低水平ApoE显著相关，而e2等位基因的作用恰恰相反，e3等位基因则位于二者之间[11]。Zhang等[12]荟萃分析纳入14项研究共5746例冠心病患者和19 120例正常对照者，结果显示：与e3等位基因相比，e4等位基因明显增加冠心病发病风险（尤其是蒙古人群），而e2等位基因则显著减少冠心病发病风险（尤其是白种人群），e4等位基因可视为冠心病独立危险因子。

4. 前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin 9， PCSK9） PCSK9是来源于肝细胞的一种分泌性蛋白，基因定位于染色体1p32.3，长约22kb，含12个外显子，编码692个氨基酸残基组成的前角蛋白转化酶，由信号肽、前结构域、催化结构域及羧基末端结构域顺序连接而成。目前已证实，PCSK9基因为FH第3个易感基因（另外两个是LDLR基因和ApoB基因）[13]。PCSK9存在两种形式的基因突变：①功能获得型突变：比较少见，可增强PCSK9对LDLR的降解，上调LDL水平，导致高胆固醇血症；②功能缺失型突变：比较常见，可削弱或灭活PCSK9上调LDL的能力，导致低胆固醇血症，可使LDL降低15％～28％，缺血性心脏病发生率降低47％～88％[14]。目前已发现的PCSK9功能获得型突变主要有：E670G、D374Y、S127R、F216L、N157K、C-161T、I474V、R306S、D129G、H553R和R128S，尤其是E670G可作为血浆高LDL水平的独立预测因子，可用于判断冠状动脉粥样硬化的严重程度；PCSK9功能缺失型突变主要有：C679X、Y142X、G106R、N157K、R237W、R46L、Q554E、L253F、A443T和S462P[13]。在正常血脂代谢过程中，LDLR与LDL结合形成复合物由网格细胞吞入肝细胞内，LDLR与LDL解离后重新回到肝细胞表面。PCSK9与LDL竞争性结合肝细胞表面LDLR，PCSK9催化结构域与LDLR表皮生长因子结构域相互作用形成复合物，复合物形成后进入肝细胞溶酶体内降解LDLR，防止LDLR再循环到肝细胞膜表面。由于肝细胞表面LDLR减少，LDL不能被肝脏清除，导致血液中LDL水平升高。Li等[15]进行的前瞻性病例对照研究发现，血浆PCSK9水平与冠心病发病风险及病变程度呈正相关。因此，抑制PCSK9活性可使血液中LDL水平降低。PCSK9单克隆抗体通过特异性地与PCSK9结合，阻断PCSK9与LDLR复合物的形成，抑制LDLR的内吞和降解，很大程度上降低PCSK9对肝脏LDL清除能力的影响，从而降低LDL水平。现有证据表明，PCSK9单克隆抗体能显著降低LDL水平，不良反应较少，但长期安全有效性以及能否减少心血管不良事件仍有待大规模临床试验进一步证实。

二、高密度脂蛋白代谢相关基因

1. 载脂蛋白AⅠ（apolipoprotein AⅠ， ApoAⅠ） ApoAⅠ存在于高密度脂蛋白（high density lipoprotein， HDL）中，主要生理功能是激活卵磷脂胆固醇乙酰基转移酶，在促进血浆胆固醇脂化和HDL成熟过程中发挥重要作用。ApoAⅠ基因位于11号染色体长臂，长约1863bp，由3个内含子和4个外显子组成，其5’端启动子（-75bp）和第1内含子（+83bp）核苷酸突变产生两个基质相关性丝氨酸蛋白酶抑制剂（matrix-associated serine protease Inhibitor， MspI）多态性位点，可影响ApoAI和HDL水平。MspI位点多态性是由启动子-75bp鸟嘌呤G被腺嘌呤A替换所致，此单点突变破坏一个MspI内切酶识别位点产生M1等位基因；第一内含子+83bp胞嘧啶C被胸腺嘧啶T替换，破坏另一个MspI识别位点而产生M2等位基因。Liao等[16]研究发现，ApoAⅠ的M1等位基因与高水平ApoAⅠ及HDL密切相关，其在冠心病患者中出现频率显著降低，可预测冠心病发病风险；而M2等位基因则与ApoAⅠ及HDL水平无明显关系，对冠心病没有预测价值。

2. 载脂蛋白AⅣ（apolipoprotein AⅣ，ApoAⅣ） 基因位于11号染色体，长约2690bp，包括2个内含子和3个外显子，编码377个氨基酸，在胆固醇逆向转运中起重要作用，决定体内HDL及甘油三酯（triglyceride，TG）水平。ApoAⅣ基因突变位点较多，主要集中在A9G、MspI位点、T347S和Q360H等，其中T347S和Q360H多见于欧美人群，而A9G多见于中国人群[17]。Wong等[18]研究发现，ApoAⅣ有抗动脉硬化作用，该基因存在T347S多态性。与T等位基因携带者相比，S等位基因携带者ApoAⅣ水平较低，冠心病发病风险明显升高。

3. 三磷酸腺苷结合盒转运体A1 目前已发现6个三磷酸腺苷结合盒转运体（ATP binding cassette transporter，ABC）家族，分别为A、B、C、D、E、F，共48个成员。A家族有12 个成员，ABCA1以ATP为能源，促进细胞内游离胆固醇和磷脂流出，转运出的游离胆固醇和磷脂与ApoAⅠ结合，形成HDL。ABCA1基因位于染色体9q31，长约150 kb，包括49个内含子和50个外显子。ABCA1基因表达主要受肝X受体（liver X receptor，LXR）/视黄酸X受体（retinoid X receptor， RXR）的调控。ABCA1基因突变可导致脂质转运体功能障碍，游离胆固醇和磷脂流出减少，不能与ApoAI有效结合，导致HDL合成障碍，引起巨噬细胞内大量胆固醇沉积并侵入血管壁，促进动脉粥样硬化形成及冠心病发生。与冠心病有关的ABCA1基因多态性包括两部分：①编码区：R219K、I883M、C254T、C69T、V825I、R1587K等；②启动子区：C-565T、C-17G、G-191C、G-407C等。上述基因多态性与血脂、动脉硬化及冠心病的关系在不同研究中结论不同。在亚洲人群中，R219K和I883M与高水平HDL密切相关，动脉硬化及冠心病发病率低，被认为是心血管保护因子[19， 20]；C69T增加动脉硬化风险，而V825I则与动脉硬化无明显关系[21]。Jensen等[22]在前瞻性研究中发现：C-565T和G-191C可降低年轻女性的冠心病发病风险，但对血脂水平无明显影响；而在美国人群中，C-17G、R219K及I883M和冠心病无明显相关性。

4. 胆固醇酯转运蛋白（cholesteryl ester transfer protein， CETP） CETP是人体内唯一能介导血浆脂蛋白（总胆固醇和TG）进行交换和转运的载脂蛋白，影响HDL和LDL颗粒大小的分布，其活性和水平直接影响血浆中各种脂蛋白的浓度、脂质的组成和功能，与冠心病发生、发展密切相关。人类CETP基因定位于染色体16q21，长约25kb，包括15个内含子和16个外显子。CETP基因第1个内含子277核苷酸处即TagIB位点（C277T，rs708272）含有两个等位基因：B1和B2，其与HDL及冠心病风险相关性的研究最多。多数研究支持TagIB位点B2等位基因与高水平HDL和低水平TG、LDL及CETP有关，携带者发生冠心病及心肌梗死风险明显降低，B2等位基因也被视为心脏保护因子[23， 24]。近期，Niu等[25]荟萃分析了近40 000例冠心病患者及健康对照人群，却得出相反结论，认为B1等位基因携带者CETP水平略低，该等位基因才具有心脏保护作用。关于B1和B2等位基因与血脂及冠心病的关系仍有待进一步明确。此外，CETP基因启动子区的一个位点C-629A（rs1800775）与TagIB位点存在连锁不平衡性，也被证实与血脂水平及冠心病有关，但不同研究结论不同，该位点的具体作用尚不明确[23， 26， 27]。

三、甘油三酯代谢相关基因

1. 载脂蛋白CⅢ（apolipoprotein CⅢ， ApoCⅢ）是由79个氨基酸残基组成的糖蛋白，主要由肝脏分泌，少部分由小肠分泌，是富含TG脂蛋白（CM、VLDL及HDL）的主要成分，参与体内脂质代谢，通过抑制载脂蛋白酶来提高血浆中TG水平，与代谢综合征和冠心病密切相关。ApoCⅢ基因位于11号染色体，长约3133bp，包括3个内含子和4个外显子，与ApoAⅠ、ApoAⅣ及ApoAⅤ基因紧密相连，共同组成一个基因簇。ApoCⅢ基因多态性通过影响ApoCⅢ表达而改变血脂水平，与冠心病关系密切。ApoCⅢ基因多态性位点主要包括C3238G、C-482T和T-455C。目前研究最多的是C3238G，即SstI多态性，是ApoCⅢ基因3′端非翻译区多态性位点（rs5128）。C-482T和T-455C是存在于ApoCⅢ基因5′端启动子区的两个多态性位点，其他多态性位点还有C1100T、T-2854G、R19X等。Song等[28]进行的荟萃分析显示，C3238G的G等位基因与高水平ApoCⅢ、TG及LDL密切相关，而与HDL无明显关系。Lin等[29]荟萃分析纳入20项研究共15 591例受试者，分析多个ApoCⅢ基因多态性与冠心病的关系，结果发现：C3238G的G等位基因与亚洲人群冠心病及心肌梗死风险增加密切相关；T-455C的C等位基因轻度增加冠心病及心肌梗死风险；而C-482T和C1100T则与冠心病无明显关系。最近，Crosby等[30]证实，ApoCⅢ基因无义突变（R19X）有心肌保护作用，R19X携带者的TG和ApoCⅢ分别下降39%和46%，冠心病风险下降40%。这可能是由于无义突变终止了ApoCⅢ基因的翻译过程，下调ApoCⅢ表达，从而延缓动脉硬化进程。

2. 脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase， LPL） 基因定位于染色体8p22，长约30kb，包括9个内含子和10个外显子。LPL是调节TG代谢的关键酶，可催化CM和VLDL中的TG降解，在脂质代谢和转运过程中发挥重要作用。LPL基因突变影响LPL的催化活性，其水解TG的能力下降，血浆中TG水平升高，促进动脉硬化进程。LPL基因突变种类达100多种，突变位点已由结构基因扩展到调节基因。Sagoo等[31]对70 000余例冠心病及健康对照人群进行荟萃分析，观察7种LPL基因突变（T-93G、D9N、G188E、N291S、PvuⅡ、HindⅢ及S447X ）与血脂水平及冠心病的关系。结果发现：D9N和N291S与高TG及低HDL水平有关，冠心病风险分别增加33%和7%；HindⅢ和S447X与低TG和高HDL水平有关，冠心病风险分别减少11%和16%；T-93G和PvuⅡ与血脂水平及冠心病无明显关系；G188E样本量太小，未得出有效结论。

3. 载脂蛋白AV（apolipoprotein AⅤ， ApoAⅤ） ApoAⅤ是2001年发现的新型载脂蛋白，由366个氨基酸组成，基因定位于染色体11q23，长约2.5kb，包括2个内含子和4个外显子。ApoAⅤ基因敲除小鼠的血浆TG水平是正常小鼠的4倍，提示ApoAⅤ与TG代谢密切相关。目前已发现的ApoAⅤ基因突变超过10余种，其中T-1131C及C56G与高TG水平及心肌梗死风险增加相关；G457A与TG水平无关，但使女性人群HDL水平升高；而G553C、C944T及A962T出现频率过低（＜1%），无法判断其与血脂水平及冠心病的关系[32]。

四、其他脂代谢相关基因

1. 脂联素（Adiponectin） 脂联素是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽，是调控脂质代谢和血糖稳态的重要因子，具有降血脂、胰岛素增敏、抗动脉硬化等多重作用。脂联素基因定位于染色体3q27，长约16kb，包括2个内含子和3个外显子。在动脉硬化模型中，血浆脂联素水平与TG和LDL成负相关，与HDL成正相关。脂联素抗动脉硬化作用除了与调节脂质代谢有关，还与其影响血管内皮细胞的分泌功能密切相关。脂联素基因存在多种突变，影响血浆脂联素水平，浓度较低者发生冠心病的风险显著增加[33]。Esteghamati等[34]研究发现，携带G276T 的2型糖尿病患者发生冠心病的风险明显减小，而T45G与冠心病无显著相关。Tong等[35]研究显示，脂联素基因rs266729处的G次要等位基因是2型糖尿病患者发生冠心病的独立预测因子，其携带者血浆脂联素水平显著降低，冠状动脉硬化程度明显加重。

2. 对氧磷酶（paraoxonase， PON） PON是催化水解磷酸酯键的芳香酯酶，可使LDL免受氧化，并清除氧化型LDL中的致炎性磷脂而发挥抗动脉硬化作用。PON基因定位于染色体7q21.3~22.1，包括PON1、PON2和PON3三种亚型，其中PON2最早被发现，其次是PON3和PON1。目前对PON1的研究最多，PON1基因包括8个内含子和9个外显子，编码由354个氨基酸组成的PON1蛋白，主要在肾脏、肝脏和结肠组织中表达。PON1两种常见的基因突变包括第192位谷氨酰胺被精氨酸替换（Q192R）和第55位亮氨酸被蛋氨酸替换（L55M），其中Q192R基因突变可导致LDL水平升高并增加早发心肌梗死的风险，192R等位基因也被认为是早发心肌梗死的独立危险因子[36， 37]。PON2和PON3基因位置与PON1毗邻，编码的PON2和PON3蛋白广泛表达于体内重要脏器（心、脑、肾）。与PON1不同，PON2和PON3基因突变与冠心病相关性研究的结果大部分为阴性[38]。

3. 脂蛋白（a）[Lipoprotein (a)，LP(a)] LP(a)是一种特殊的独立血浆脂蛋白，与纤溶酶原结构具有高度同源性，其核心部分为中性脂质和ApoB100，外围包绕着亲水性的载脂蛋白（a），两者以二硫键共价连接。研究显示，高水平LP(a)与冠心病相关，是冠心病发病的独立危险因素。关于LP(a)基因多态性的研究较少，主要集中在LP(a)体积基因多态性与冠心病的关系上。Emanuele等[39， 40]的研究结果表明，在超重及脂代谢紊乱人群中，体积小的LP(a)基因型发生冠心病的风险较高。目前关于LP(a)基因多态性的证据较少，与冠心病的关系仍有待进一步证实。

五、结语

综上所述，目前对脂代谢相关基因突变的研究主要集中在单个等位基因频率在冠心病和健康人群间是否存在差异，以及各个基因型对血脂水平和冠心病发病风险的影响等方面。然而，冠心病作为多基因、多因素共同作用的疾病，遗传变异仅是影响因素之一。基因与基因以及基因与环境的相互作用如何影响冠心病仍需进一步明确。

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李为民简介

李为民，四川大学华西临床医学院/四川大学华西医院院长、教授、硕士生导师、博士生导师，四川省卫生厅学术与技术带头人。兼任中华医学会健康管理专委会常委，中华医学会呼吸内科专委会肺癌学组全国委员，四川省国际交流与促进会副会长，四川省医学会内科专业委员会副主任委员。卫生部有突出贡献专家，享受国务院特殊津贴，获全国医药卫生系统先进个人称号。对呼吸系统疾病的诊治有较丰富的经验，特别是肺部感染与肺癌的早期诊断方面有较多的研究。
 

来源：人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者：李为民，四川大学华西医院院长；李俭强
编辑：环球医学资讯贾朝娟