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马晓春教授:ACCP 2012深静脉血栓预防及肺栓塞处理指南解读

来源:    时间:2017年06月12日    点击数:    5星

血栓栓塞性疾病已经成为全球性的重大健康问题,是导致全部人口死亡的重要原因,远超过感染性疾病和肿瘤的死亡率,每年有超过25万的美国人因静脉血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)住院。美国胸科医师学会(ACCP)1986年发表了第1版抗栓与溶栓指南,以后每3年左右更新1次,随着循证医学研究的深入,新的循证医学证据不断增加。

ACCP抗栓及溶栓治疗循证医学临床实践指南(第8版)于2008年6月底发表,与之前发布的指南相比,加入了近年来新获得的循证医学证据,1类推荐增多,代表了近年来国际上在溶栓与抗栓治疗领域的最新进展。在第8版的基础上2012年2月美国发布了第9版《血栓防治指南》(以下简称ACCP-9),成为目前最具权威性和最全面的关于血栓栓塞性疾病防治指南之一。

一、概述

VTE包括深静脉血栓(deep vein thrombosis,DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism,PE)两类疾病,二者被认为是同一个疾病在不同阶段和不同部位的表现形式,其主要的危害都是高病死率PE,在主要的治疗上(尤其是抗凝方面)亦有很多相通的地方,因此,ACCP指南将VTE作为一个整体来表述。欧盟国家肺血栓栓塞症的年新发病例43.5万,我国静脉血栓栓塞性疾病的发病例数(诊断例数)也逐年增加,成为住院期间患者非预期死亡的最常见原因之一。澳大利亚西部的一项区域性调查研究估计VTE的年发病率约为0.83‰,DVT为0.52‰,PE为0.31‰,通过世界卫生组织年龄标准化后年发病率分别为0.57‰、0.35‰、0.21‰。

PE是指内源性或外源性栓子堵塞肺动脉引起肺循环障碍的临床和病理生理综合征。PE是一种临床常见的危重疾病,主要出现在心脏病(40%)、肿瘤(35%)、妊娠分娩(20%)及手术外伤或长期卧床等情况下,也可以出现在空中长途旅行中。引起肺栓塞的栓子来源可以为静脉血管内的血液凝固后形成的血栓、羊水、脂肪、空气、寄生虫、转移性癌、细菌栓等,其中肺血栓栓塞症是肺栓塞最常见的类型,占肺栓塞的绝大多数,引起肺血栓栓塞症的血栓主要来源于DVT。急性肺栓塞发病突然,来势凶猛,病情危重,死亡率高,约10%的患者于发病1小时内死亡。

意大利普利亚区对2001~2007年4303例肺栓塞病例的回顾性研究显示,PE的病死率在10.9%左右。大约有30%的患者因肺栓塞复发而死亡。为了进一步提高肺栓塞的诊治水平,2011年美国心脏学会(AHA)发表了《大面积肺栓塞、深静脉血栓形成及慢性血栓栓塞性肺动脉高压的治疗指南》,并在Circulation杂志上全文发表。欧洲心脏病协会(European Society of Cardiology,ESC)先后发表诊治指南,美国胸科医师学会(APPS)在Chest相继发表了第8版和第9版的血栓栓塞性疾病抗栓指南。

新指南在内容上纳入了近年来对VTE的大量循证医学新进展,包括门诊患者诊断VTE的新思路,新型固定剂量的口服非维生素K拮抗剂的抗凝作用,减半剂量阿替普酶进行溶栓治疗肺栓塞(pulmonary embolism,PE)的研究及下腔静脉滤器植入后长期抗凝及肝素诱导的血小板减少症(hepafin induced thrombocytopenia,HIT)的处理,介绍了目前常用的抗凝药物[普通肝素、低分子肝素、磺达肝素(fondaparinux)、水蛭素、比伐卢定和阿加曲班等]、抗血小板药(阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫和GP Ⅱb/Ⅲa拮抗剂等)和溶栓药物(链激酶、组织纤溶酶原激活剂和组织纤溶酶原激活剂类似物等)的药理学原理;对抗凝及抗血小板药物的推荐剂量及临床监测问题也进行了系统阐述。

二、指南要点

新指南(ACCP-9)的建议分级体系未作修改,推荐级别根据治疗益处与危险、负担和费用的权衡结果分为1级(推荐)和2级(建议),根据证据的方法学质量分A(高)、B(中)、C(低)三级。推荐级别的治疗意见适用于大多数患者,而建议级别的治疗意见因不同的患者而异,同时也需顾及患者的意向。指南的推荐意见来源于大量设计良好的随机对照临床研究。每一个推荐意见对应一个明确的研究问题,统计学专家组对相关问题的证据进行系统查询。所有随机试验或观察性研究的质量分级标准化,所有推荐建议遵循一定的利益基础,并指导如何去权衡利益与风险,比如权衡避免血栓形成事件和出血的相关问题等。患者群体的利益是制定指南所考虑的最重要的问题。

ACCP-9充分强调了减少严重下肢深静脉血栓栓塞(DVT)、肺栓塞(PE)及全因死亡等终点事件的重要意义。

(一) DVT的诊断

仍然强调“验前评估(pretest probability)”,结合D-dimer、近端或全下肢的彩超组合进行诊断。对于疑诊为首发下肢深静脉血栓形成(DVT)的患者,建议用DVT验前概率的临床评估来指导诊断过程,而不是所有患者均做相同的检查(2B级)。对于首发下肢DVT验前概率低的患者,推荐D-二聚体水平检测或近端静脉超声检查,优于不做诊断检查(1B级)、血管造影(1B级)以及全下肢超声检查(2B级)。

首发DVT验前概率中等的患者,推荐行高敏感性D-二聚体水平检测、近端加压超声检查或全下肢超声检查,优于不做诊断检查(证据1B级)或血管造影(1B级)。
首发DVT验前概率高的患者,推荐行近端加压超声检查或全下肢超声检查,优于不做诊断检查(1B级)或血管造影(1B级)。指导复发性DVT、上肢DVT以及孕期DVT诊断的证据级别仍较低。

(二) 静脉血栓栓塞性疾病的抗栓治疗

1. DVT或PE患者肠外抗凝剂(1B级)或利伐沙班作为初始抗凝治疗;建议低分子量肝素(LMWH)或磺达肝癸钠治疗,优于静脉(2C级)或皮下注射(2B级)普通肝素治疗;对于伴有低血压的肺栓塞患者,建议溶栓治疗(2C级)。

2.端深静脉血栓形成或PE患者疗时间持续3个月优于较短时间(1B级)。

3.手术或一过性非手术危险因素引起首次近端DVT或PE患者持续3个月的抗凝治疗(1B级;对于由非手术危险因素引起且出血风险为低度或中度,降为2B级)。

4.诱因首次发生近端DVT或PE患者伴有低度或中度出血风险,建议长期抗凝治疗(2B级);伴有高度出血风险者,推荐持续3个月抗凝治疗(1B级)。

5.并癌症的首次发生近端DVT或PE患者长期抗凝治疗(1B级;如伴有高度出血风险,级别降为2B级)。低分子量肝素治疗,优于维生素K拮抗剂(2B级)。维生素K拮抗剂或低分子量肝素治疗,优于对达比加群或利伐沙班(2B级)。建议使用弹力袜预防下肢深静脉血栓形成后综合征(PTS)(2B级)。

6.泛浅静脉血栓形成者建议使用预防剂量磺达肝癸钠或低分子量肝素,优于无抗凝(2B级),建议磺达肝癸钠优于低分子量肝素(2C级)。

(三) 已获批的肠外抗凝剂的药理学机制

肠外抗凝剂包括间接抗凝剂(如普通肝素(UFH)、低分子量肝素(LMWHs)、磺达肝癸钠和达那肝素)以及凝血酶直接抑制剂(如水蛭素、比伐卢定和阿加曲班)。

普通肝素是由分子量不同的葡萄糖胺聚糖构成的混合物,通过特定的戊糖序列与抗凝血酶结合进而催化凝血酶、凝血因子Ⅹa以及其他凝血酶(丝氨酸蛋白酶类)的失活。除了与抗凝血酶结合外,肝素也可与细胞和血浆蛋白结合,引起不可预知的药代动力学和药效学特性,并引发非出血性副作用,如肝素诱导的血小板减少症(HIT)和骨质疏松症。低分子量肝素对抗凝血因子Ⅹa与Ⅱa的比值显著增强,对细胞和血浆蛋白的结合稍弱。因此,低分子量肝素制剂具有更多可预见的药代动力学和药效学特性,且半衰期较长,发生非出血性副作用的风险较低。低分子量肝素可每天皮下注射一次或两次,而无须监测凝血功能,低分子量肝素在许多临床实践中已取代了普通肝素。

磺达肝癸钠是一种人工合成的抗凝血酶介导的凝血因子Ⅹ选择性抑制剂(催化因子Ⅹa因子的失活,而不抑制凝血酶)。磺达肝癸钠仅与抗凝血酶结合,所以引起血小板减少症(HIT)和骨质疏松可能性小。磺达肝癸钠皮下注射生物利用度为100%,且半衰期较低分子量肝素长,每日固定剂量皮下注射一次即可,无须监测凝血功能。其余3个肠外直接凝血酶抑制剂和达那肝素已被批准,在使用肝素出现相关血小板减少症时可以替代。

(四) 非手术患者VTE预防

1.住院患者发生VTE的危险因素根据抗栓治疗和预防血栓形成的的机制,为内科住院患者、长期活动受限者、长途旅行者、门诊癌症患者、无症状血栓形成的深静脉血栓形成的预防提供了治疗推荐。

血栓形成风险较高的急性住院患者,推荐使用低分子量肝素(LMWH)、低剂量普通肝素(LDUH)(每日2次或3次)或磺达肝癸钠这些抗凝药(1B级)进行血栓预防,不建议在患者活动受限期过后或出院后继续使用抗凝药进行血栓预防(2B级)。

血栓形成风险较低急性住院的患者,不推荐使用药物或器械进行血栓预防(1B级)。
血栓形成风险较高同时伴有出血且有大出血可能的急性住院患者,建议使用分级加压袜(GCS)(2C级)或间歇充气加压装置(intermittent pneumatic compression device,IPC)(2C级)进行器械血栓预防。

出血且有出血倾向的重症患者,建议使用分级加压袜(GCS)和(或)间歇充气加压装置(IPC)进行器械血栓预防,至出血风险降为最低(2C级)。

重症患者,建议使用低分子量肝素(LMWH)或低剂量普通肝素(LDUH)进行血栓预防(2C级)。

对于无其他VTE危险因素门诊肿瘤患者,不建议使用低分子量肝素(LMWH)或低剂量普通肝素(LDUH)进行血栓预防(2B级),也不推荐预防性使用维生素K拮抗剂(1B级)。

因此,非手术患者VTE的预防性治疗需权衡血栓形成和出血的风险、根据患者的临床特点来综合判断。

2.骨科手术后抗栓的预防对于大型的骨科手术,虽然并发深静脉血栓形成的发生率在下降,但一旦发生后果很严重。拟行骨科大手术的患者,推荐使用以下任一抗栓药物:低分子量肝素、磺达肝癸钠、达比加群、阿哌沙班、利伐沙班(用于全髋关节置换术或全膝关节置换术,但不包括髋部骨折手术),低剂量肝素,调整剂量维生素K拮抗剂或阿司匹林(1B级),或至少使用10~14天的间歇充气加压装置(IPC)(1C级),优于不用抗栓预防治疗。对于所推荐的预防性抗栓药物,建议使用低分子量肝素,优于其他替代药物(2C/2B级)。

接受药物预防患者,建议住院期间加用间歇充气加压装置(2C级)。建议延长血栓预防时间至术后35天(2B级)。

出血风险较高的患者,建议使用间歇充气加压装置预防或不做预防(2C级)。对于药物和器械抗栓预防均有禁忌证的患者,不建议使用下腔静脉过滤器作为初级预防(2C级)。不推荐出院前使用多普勒(或二维)超声行血栓筛查(1B级)。单纯性下肢外伤而需要下肢固定的患者,建议不予血栓预防治疗(2B级)。将行膝关节镜手术且没有VTE病史的患者,建议不予血栓预防治疗(2B级)。

3.非骨科手术后抗栓的预防深静脉血栓形成(VTE)是外科手术患者常见的可预防的死亡原因。根据普外和盆腹部手术患者的VTE危险因素分层,描述了以下几种情况。

当VTE发生风险很低(发生率<0.5%)时,推荐不予特殊的药物(1B级)或器械(2C级)抗栓预防,而不是早期下床活动。

当VTE发生风险较低(发生率为0.5%~1.5%)时,建议使用器械抗栓预防(倾向于用间歇充气加压装置),优于不做预防(2C级)。

当VTE发生风险为中度(发生率为1.5%~3%)且不伴有大出血风险时,建议使用低分子量肝素(2B级)、低剂量普通肝素(2B级)或间歇充气加压装置(2C级),优于不做预防。

当VTE发生风险较高(发生率为3%~6%)且不伴有大出血风险时,推荐使用药物抗栓预防,如低分子量肝素(1B级)或低剂量普通肝素(1B级),优于不做预防。并建议联用器械抗栓预防,如弹力袜或间歇充气加压装置(2C级)。

对于VTE发生风险较高且将行腹部或盆部肿瘤手术的患者,推荐延长术后低分子量肝素抗栓预防时间(至术后4周),优于有限的药物预防期限(1B级)。

对于有中度至高度的VTE发生风险且伴有大出血风险或出血后果极其严重的患者,建议使用器械抗栓预防(倾向于使用间歇充气加压装置),优于不做预防;当出血风险降为较低时,药物抗栓预防才可启用(2C级)。

对于任一危险层次的患者,建议不予下腔静脉滤网作为初级预防(2C级)或静脉加压超声作为检测(2C级)。

(五) 辅助生殖治疗的妇女

妊娠妇女推荐使用低分子量肝素来治疗和预防静脉血栓栓塞,而不是普通肝素(1B级)。

合并急性静脉血栓栓塞的妊娠妇女,建议抗凝药物的使用应至少维持到产后6周(总疗程至少为3个月),优于较短治疗时间(2C级)。

对于符合抗磷脂抗体综合征的实验室诊断标准,并有3次或3次以上的流产史而符合抗磷脂抗体综合征的临床诊断标准的妇女,推荐产前使用预防剂量或中等剂量的普通肝素治疗,或是预防剂量的低分子量肝素联合低剂量的阿司匹林(75~100mg/d)治疗,优于不予治疗(1B级)。

对于有遗传性血栓形成倾向且伴有妊娠并发症病史的妇女,建议不予预防性抗栓治疗(2C级)。

对于有2次或2次以上的流产史,但不符合抗磷脂抗体综合征或血栓形成倾向的诊断标准的妇女,不推荐予预防性抗栓治疗(1B级)。

(六) 肝素诱导的血小板减少症的治疗与预防

肝素诱导的血小板减少症是抗体介导的药物不良反应,可导致破坏性的血栓栓塞并发症,包括肺栓塞、缺血肢体坏死(需要截肢)、急性心肌梗死和卒中。
在肝素治疗期间出现肝素诱导的血小板减少症发病风险>1%的患者,建议监测血小板计数[每天2~3次,肝素治疗开始后4~14天(包括端点值)或直至停止肝素治疗](2C级)。

对于临床医生所认为的肝素治疗期间出现肝素诱导的血小板减少症发病风险<1%的患者,建议不予监测血小板计数(2C级)。

伴有血栓形成的HIT患者或单纯性HIT患者,如果肾功能正常,建议使用阿加曲班或重组水蛭素或达那肝素钠治疗,优于其他非肝素抗凝剂治疗(2C级)。
伴有血栓形成的HIT患者且伴有肾功能不全,建议使用阿加曲班治疗,优于其他非肝素抗凝剂治疗(2C级)。

急性或亚急性肝素诱导的血小板减少症患者,同时需行紧急心脏手术,建议应用比伐卢定治疗,优于其他非肝素抗凝剂或肝素联合抗血小板药物治疗(2C级)。磺达肝癸钠和新型口服抗凝药在肝素诱导的血小板减少症中治疗作用有待进一步研究来评估。

三、指南应用

此次更新的指南内容详尽细化,一级推荐增加,表现在:①对DVT的诊断有具体的阐述,条目分明,延续上版指南的验前评估,但略显繁杂,不易于临床医生掌握。②对于PE的溶栓治疗较以往无明显变化,抗凝方面则推荐肠外给药,并且香豆素类药物与肝素可以在抗凝开始就联用,与之前建议的先应用肝素再序贯香豆素类药物有所差别。③将手术类别分为是否骨科手术两类来规范VTE的防治。尽管基于循证证据、研究终点设定等原因,将全髋关节置换术(total hiparthroplasty,THA)、全膝关节置换术(total knee arthroplasty,TKA)后抗凝药物常规预防VTE的推荐级别由1A降至1B,但仍强调了骨科术后VTE早期预防的重要性和紧迫性,明确指出骨科大手术后患者应常规接受院外血栓预防至术后35天,而非10~14天,这可有效降低症状性VTE发生率。指南详细比较了各类抗凝策略的获益风险,进一步明确了抗凝治疗时间窗,推荐初始抗凝10~14天后,可延长至术后35天,这一时间延长获益大于风险。评估了各种抗凝药物的疗效、安全性和耐受性。在肯定注射抗凝药的前提下,推荐新型口服抗凝药利伐沙班、达比加群、阿哌沙班为骨科大手术后VTE预防的一线用药,强调在有效抗凝的同时,兼顾患者的耐受性。

我国自2001年启动国家“十五”科技攻关专题“肺栓塞症的规范化诊断与治疗研究”以来,对肺栓塞的防治工作亦取得了重要的进展,尤其对静脉系统血栓的防治,有一个从提高意识到规范诊治的过程,但与国际上相关领域研究的迅猛发展相比较,还有很大的差距。重症患者是深静脉血栓形成DVT高发人群,在DVT的发生、预防和治疗等方面有着明显的特殊性。为此,中华医学会重症医学分会组织有关专家,经过广泛征求意见,采用循证医学的方法制定了《重症监护病房患者深静脉血栓形成预防指南》。我们有必要结合中国国情针对该指南意见因地制宜的应用,以提高国内血栓栓塞性疾病防治的整体水平,在此基础上建立并完善国内血栓防治的专家共识或指南。在临床研究方面,针对国内临床医师对血栓栓塞性疾病防治普遍存在认识不足的现状,有必要开展流行病学和预防方面的多中心随机对照临床研究,为制定国人的防治指南提供循证医学证据,并为国际已有指南的证据水平的提高提供更加强有力的循证医学依据。

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马晓春简介

主任医师、教授,中国医科大学附属第一医院危重病治疗中心主任,兼任中华医学会重症医学分会常委,中国病理生理学会危重病学会常委,中华医学会辽宁省危重病学会主任委员、中华医学会呼吸学会呼吸衰竭学组成员、中华医学会外科学会感染与危重病学组成员、卫生部突发公共卫生事件专家组成员。中国实用内科杂志常务编委,中国实用外科杂志编委等职。

来源:人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者:马晓春,中国医科大学附属第一医院危重病治疗中心主任;李鑫
编辑:环球医学资讯贾朝娟


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