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抗肿瘤血管生成疗法受限 突破竟靠一种孤儿药

来源:环球医学编写    时间:2017年09月14日    点击数:    5星

为了对抗难以治愈的肿瘤,科学家们从未停止探索的脚步,抗肿瘤血管生成就是一种全新的靶向治疗策略。虽然它可以最大限度地控制和杀灭肿瘤,但由于耐药性,这种策略的疗效受到限制。近日,麻省总医院(MGH)的研究小组已经确定了一种改善抗血管生成疗效的潜在策略,可以使更多肿瘤患者获益。

这是今年发表的一项研究的后续研究,研究小组此前发现抗血管生成治疗是如何干扰对结直肠癌的免疫应答的,他们现在描述了诱导免疫抑制肿瘤微环境的另一通路,可以用FDA批准的药物阻止。

研究的共同作者、MGH放射肿瘤部肿瘤生物学实验室副主任Dai Fukumura博士解释说,阻断血管内皮生长因子(VEGF)信号是批准的抗血管生成药物的主要目标,已经证明对结直肠癌患者的生存获益显著,但由于耐药性受到限制。通过揭示以前未知的抗血管生成治疗耐药的机制,研究结果提供了一个快速可转化的策略来增强治疗结果。研究结果已经在线发表在PNAS。

《the Journal of Clinical Investigation》(JCI)发表的早期研究中,研究人员发现血管生成抑制剂治疗导致某些先天免疫细胞(单核细胞和嗜中性粒细胞)在肿瘤微环境中的积累。特定的细胞亚群(称为非经典单核细胞)的早期浸润诱导嗜中性粒细胞的迁移并抑制T细胞增殖和功能的因子表达,从而阻断抗肿瘤免疫应答。

JCI研究中确定的阻断免疫抑制通路的基因疗法改善了结肠直肠癌小鼠模型的治疗,但目前尚无靶向该通路的药物,这促使MGH小组寻找替代品。来自同一研究小组成员2009年的研究发现,在用抗VEGF治疗的直肠癌患者的肿瘤活检中,称为CXCR4和与它结合的CXCL12受体分子的表达增加。已知CXCR4/CXCL12通路调节免疫细胞,包括更常见的典型单核细胞。研究团队探讨其在调控非典型单核细胞中的潜在作用。

在确定了抗VEGF治疗增加结直肠癌小鼠模型中CXCR4和CXCL12的表达后,该小组使用了FDA批准的名为AMD3100或普乐沙福的CXCR4抑制剂并测试其阻断通路的效果。他们发现AMD3100的添加显著增强了抗VEGF治疗的作用,缓解了抗VEGF诱导的T细胞减少。发现CXCR4主要在肿瘤微环境中的单核细胞和嗜中性粒细胞上表达,AMD3100阻断通路、减少了免疫抑制非典型单核细胞和嗜中性粒细胞的浸润,提高治疗效果。

哈佛医学院(HMS)放射肿瘤学副教授Fukumura说,我们预计这些对结直肠癌中非典型单核细胞的免疫抑制作用的新发现将启发其他癌症以及炎性疾病的后续研究,促进多种治疗方案的发展。

PNAS论文的共同高级作者、HMS放射肿瘤学(肿瘤生物学)教授、Steele实验室主任Rakesh K. Jain博士说,AMD3100治疗消除了抗VEGF诱导的先天免疫细胞的积累,不影响这些重要细胞的基础水平,这支持了该药物的安全性,并且有利于临床转化。

 

(环球医学编辑:石 岩)

 

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