47岁女性，患糖尿病多年，但血糖控制一直不理想。曾出现手足发凉及腹泻、便秘交替，未引起重视，后又出现疼痛等症状。该患者出现的这些症状是否都是糖尿病所致呢？通过学习此病例，我们可以更好地了解2型糖尿病的病因、发病机制等，并掌握糖尿病伴发尿路感染时抗菌药的选择和应用。

病例介绍

主诉 口干、多饮15年，恶心、呕吐2个月，加重3天。

现病史 患者于15年前无明显诱因出现口干、多饮，每日饮水量3000～4000ml，无多食、多尿，体重下降约20kg，于当地医院测血糖高于正常（具体数值不详），诊断为2型糖尿病，口服二甲双胍、格列本脲治疗，未监测血糖及控制饮食。1年前出现手足发凉及腹泻、便秘交替，未引起重视。半年前出现双足疼痛，活动后好转，就诊于当地医院，应用精蛋白生物合成人胰岛素注射液30R（诺和灵30R）控制血糖，上述症状有所缓解，未规律监测血糖，自觉在午餐前有饥饿感、心慌等低血糖症状。2个月前劳累后出现寒战、高热，体温最高达40.0℃，伴有腰痛及恶心、呕吐，当地医院应用抗菌药及对症治疗3天后体温正常，上诉症状好转。目前应用精蛋白生物合成人胰岛素30R早20U、晚20U，空腹血糖波动于5～8mmol／L，餐后2小时血糖波动于8～9mmol／L之间。3天前患者无明显诱因再次出现腰痛、恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物。查尿常规示：白细胞（3 ＋），潜血（1 ＋），蛋白（2 ＋），门诊以“2型糖尿病，肾病”收入院。患者自发病以来精神、睡眠尚可，小便正常，无夜尿增多，无尿频、尿急、尿痛，无头晕、头痛，无胸闷、气短，无咳嗽、咳痰，无腹痛。

既往史 既往体健。无高血压、冠心病、脑梗死病史，无肝炎、结核病史，无外伤手术史。预防接种史不详。

家族史 其母亲及舅舅均患有糖尿病，无家族性遗传病及传染病史。

个人史 无烟、酒等不良嗜好。

既往用药史 入院前曾行药物治疗，具体品种及剂量不详。

过敏史 无药物及食物过敏史。

【体格检查】

一般状况 女性，47岁，身高156c m，体重58kg，BMI 23﹒8kg／m2，发育正常，营养一般。神清语利，查体合作。

生命体征 T 36﹒8℃，P 90次／分，R 22次／分，BP 130／80mmHg。

皮肤 全身皮肤黏膜无黄染，无皮下出血点、皮疹，无肝掌及蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未触及肿大。

五官 头颅无畸形，眼睑无水肿，球结膜无水肿，巩膜无黄染，双侧瞳孔正大等圆，直径约3mm，对光反射灵敏。耳鼻检查无异常。口唇无发绀，伸舌居中。咽无充血，扁桃体无肿大。

颈部 颈软，气管居中，甲状腺无肿大，无颈静脉怒张，未触及肿大淋巴结。

胸部 胸廓对称，无畸形，双侧呼吸动度对称一致，语颤正常，叩诊清音，双肺呼吸音清晰，未闻及干湿啰音。

心脏 心前区无隆起，心率90次／分，心律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及杂音。

腹部 腹部平坦，无腹壁静脉曲张。腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张。肝脾肋下未及。叩诊鼓音，移动性浊音阴性。双肾区叩击痛，以左侧为著。肠鸣音正常存在。

四肢 脊柱、四肢无畸形，肌张力正常。双下肢无水肿。双足背动脉搏动减弱。

神经系统 生理反射存在，双巴氏征阴性。脑膜刺激征阴性。

辅助检查

1﹒入院随机血糖21.7mmol／L，尿酮体（－）。

2﹒血气分析p H7.557，PCO232﹒9mmHg，PO299﹒9mmHg。

3﹒血常规WBC 11﹒24 ×109／L，NE%84﹒7%，RBC 2﹒9 ×1012／L，HGB 82g／L。

4﹒HbA1c 10﹒8%。

5﹒肾功能BUN 8﹒73mmol／L，Crea 105﹒7μmol／L。

6﹒尿沉渣RBC 34个／μl，WBC 189个／μl，可见成堆脓球。

7﹒肝功能TBIL 4﹒7μmol／L，IBIL 0﹒9μmol／L，DBIL 3﹒8μmol／L，ALT 7﹒0 U／L，AST 12﹒0U／L。

8﹒血脂CHOL 4﹒74mmol／L，T G 2﹒46mmol／L，HDL 0﹒61mmol／L，LDL 3﹒74mmol／L。

9﹒OGTT实验结果 如下表。

OGTT实验结果

注：①空腹血糖正常值3﹒9～6﹒1mmol／L；②空腹胰岛素6～27μI U／ml；③空腹C肽：0﹒9～4ng／ml。

10﹒24小时尿清蛋白排泄率 如下表。

24小时尿清蛋白排泄率

入院诊断

1﹒2型糖尿病 ①糖尿病肾病Ⅳ期；②周围血管病变；③自主神经病变。

2﹒急性肾盂肾炎。

3﹒慢性胃炎。

4﹒高脂血症。

诊疗经过 入院后立即给予降糖、抗感染、降尿蛋白、保护肾功能、改善周围循环、抗凝等综合治疗，初始医嘱如下：

门冬胰岛素注射液早14U／午12U／晚14U餐时ih

地特胰岛素注射液12U 22：00 ih

盐酸川芎嗪注射液160mg ＋10%氯化钾注射液5ml ＋生物合成人胰岛素注射液4U ＋5%葡萄糖注射液250ml ivgtt qd

注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠3.0g＋0.9%氯化钠注射液100ml ivgtt q12h

注射用泮托拉唑钠40mg ＋0.9%氯化钠注射液100 ml ivgtt qd

前列地尔注射液10μg入壶qd

注射用甲钴胺500μg入壶qd

非诺贝特胶囊200mg qd po

盐酸贝那普利片10mg qd po

患者入院后，因处于感染急性期且并发症较多，给予胰岛素强化治疗控制血糖，三餐前注射速效门冬胰岛素，晚22：00注射长效地特胰岛素，根据血糖水平调整胰岛素的剂量；患者尿沉渣白细胞计数明显增多，且有大量的脓球，结合患者2个月前有寒战、高热病史，未按疗程应用抗菌药，查体有双肾区的叩击痛，考虑为上尿路感染，根据经验用药，给予头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染治疗，同时做尿培养，结果为大肠埃希氏菌，对左氧氟沙星耐药，对头孢西丁、头孢哌酮舒巴坦及哌拉西林他唑巴坦敏感，所以继续应用抗菌药物治疗，并监测尿沉渣变化；患者进食较差，且存在恶心、呕吐，给予质子泵抑制剂泮托拉唑钠抑酸治疗；患者糖尿病病史多年，血糖控制不理想，机体长期处于代谢紊乱状态，会影响血管内皮功能，出现高凝和微循环障碍，给予盐酸川芎嗪抗血小板聚集及改善微循环治疗；神经传导速度测定：周围神经轻度受损，且存在腹泻便秘交替，诊断为周围神经病变及自主神经病变，给予甲钴胺营养神经治疗；患者血脂存在异常，以三酰甘油升高、HDL‐C降低为特点，结合血管超声结果：左侧股总动脉、双侧足背动脉斑块形成；右侧颈总动脉斑块形成，提示患者存在周围血管病变，给予非诺贝特降脂治疗并稳定动脉粥样硬化斑块，前列地尔治疗周围血管病变，同时加用西洛他唑100mg，1日2次口服。患者住院时尿蛋白（2 ＋），当时存在感染，感染控制后复查24小时尿清蛋白排泄率560μg／min，排除了感染对尿蛋白排出的影响，所以诊断糖尿病肾病Ⅳ期，给予盐酸贝那普利阻断RAS系统，保护肾脏功能，降尿蛋白治疗；患者治疗14天后，血糖控制较理想，尿沉渣正常，做OGTT实验，结果提示空腹及餐后2小时血糖高于正常，空腹胰岛素及C肽水平低于正常，高峰延迟，达峰倍数不足，分泌曲线整体呈低平曲线，符合2型糖尿病的分泌曲线，结合患者糖尿病病程长，血糖升高明显（入院时HbA1c 10﹒8%），有多种慢性并发症，所以虽然急性伴发疾病已经控制，应激状态已经解除，仍继续胰岛素替代治疗。患者共住院16天，复查尿沉渣正常，尿培养未见细菌生长，病情好转后出院。

出院诊断

1﹒2型糖尿病 ①糖尿病肾病Ⅳ期；②周围血管病变；③周围神经病变；④胃肠自主神经病变。

2﹒急性肾盂肾炎。

3﹒慢性胃炎。

4﹒高脂血症。

病例特点与诊断要点

1﹒病史15年前患者无明显诱因出现口干、多饮，于当地医院诊断为2型糖尿病，应用降糖药物及预混胰岛素后血糖控制不理想。1年前出现手足发凉及腹泻、便秘交替。半年前出现双足疼痛，活动后好转，2个月前劳累后出现寒战、高热，体温最高达40.0℃，伴有腰痛及恶心、呕吐，未规律应用抗菌药。3天前患者无明显诱因再次出现上述症状。

2﹒入院随机血糖21.7mmol／L，尿酮体（－），HbA1c 10﹒8%。

3﹒血常规WBC 11﹒24 ×109／L，NE%84﹒7%。

4﹒尿沉渣RBC 34个／μl，WBC 189个／μl，成堆脓球。

5﹒尿培养 大肠埃希菌。

6﹒胸片 心肺膈未见异常。

7﹒24小时尿清蛋白排泄率（感染控制后）＞200μg／min。

8﹒神经传导速度减慢。

9﹒血管超声结果 左侧股总动脉、双侧足背动脉斑块形成；右侧颈总动脉斑块形成。

用药分析与药学监护

1﹒胰岛素强化治疗

患者糖尿病病史多年，并发症较多，处于急性感染期，不适宜继续应用口服降糖药物治疗。曾应用预混胰岛素血糖控制不理想，且在餐前曾有低血糖发生，故选用三餐前给予超短效胰岛素门冬胰岛素联合超长效胰岛素地特胰岛素强化治疗，根据血糖水平调整胰岛素剂量。三餐前门冬胰岛素起效快，可以补充第一时相胰岛素，控制餐后血糖，同时作用消失快，下一餐前低血糖的发生率低；地特胰岛素属于长效胰岛素类似物，可以很好地补充基础胰岛素的分泌，抑制肝糖输出，控制空腹血糖的升高。对于该患者而言，HbA1c高达10.8%，说明空腹血糖水平升高在血糖升高方面起了主要作用，所以应用基础胰岛素降低空腹血糖对全天血糖的控制显得更为重要。

超短效胰岛素（又称速效胰岛素类似物）包括门冬胰岛素和赖脯胰岛素。皮下注射后起效时间为10～20分钟，最大作用时间为注射后1～3小时，降糖作用持续3～5小时，和普通胰岛素相比，更好地模拟了生理胰岛素分泌模式，能够快速起效并快速恢复。餐前注射吸收迅速，比人胰岛素快3倍，达峰时间短，能更有效地控制餐后血糖。餐时皮下注射，使用时间灵活，患者注射后即可进食，有利于提高患者的依从性，通常与中长效胰岛素合用，需注意的是用药10分钟内应进食碳水化合物，否则易致低血糖。

超长效胰岛素（又称长效胰岛素类似物）包括甘精胰岛素和地特胰岛素。皮下注射后可24小时保持相对恒定浓度，无明显峰值出现。一般为每日傍晚注射，起效时间为1.5小时，作用可平稳保持22小时左右，更适合于基础胰岛素治疗，不易发生夜间低血糖，体重增加的不良反应亦较少。

与胰岛素相比，胰岛素类似物具有以下优点：①超短效胰岛素类似物起效快速，避免了人胰岛素的起效时间需30～60分钟、必须餐前30分钟给药的缺点，仅邻近餐前15分钟注射，或于餐后即用，同时作用持续时间短；②贴近生理治疗。三餐时注射短效类似物及睡前注射甘精胰岛素，可帮助糖尿病患者更准确地模拟正常人在生理状态下的胰岛素代谢过程，以最大限度地将血糖控制在正常范围，且不易引起低血糖的发生；③超短效胰岛素类似物起效时间与餐后血糖峰值同步，更好地控制餐后血糖升高；④长效胰岛素类似物显著减少夜间低血糖发作；⑤降低糖化血红蛋白（HbA1c），达到＜7.0%的标准；⑥注射部位的药物吸收较稳定，个体内的变化以及个体间的差异较小，吸收的变异度有很大的改善。另外，人胰岛素注射剂量较大时，可在皮下形成储存，疗效与持续时间难以预计，而类似物极少出现此类现象；⑦睡前注射甘精胰岛素与口服降糖药联合应用，将提高2型糖尿病的血糖控制，且比通常预想的更容易实现节约费用的目标；⑧口服肾上腺皮质激素的糖尿病患者的缺陷常是餐后血糖调节受损，皮质激素可抑制胰岛素的分泌，增加糖异生，减少外周组织对葡萄糖的摄取。但胰岛素类似物可改变此弊端；⑨胰岛素类似物不过度激活胰岛素样生长因子受体1（IGF‐1），较少介导增殖效应。

低血糖是糖尿病治疗过程中可能发生的严重并发症，是血糖控制达标过程中应该特别注意的问题。虽然选用的两种胰岛素都很少出现低血糖（门冬胰岛素注射液是快时相胰岛素类似物，地特胰岛素可以平稳的作用于24小时），但是随着感染的控制，胰岛功能的恢复，仍可能发生低血糖，所以注意监测血糖，并对胰岛素进行及时调整。

2﹒抗感染治疗

糖尿病患者高血糖状态时血浆渗透压升高，抑制白细胞的趋化活性、黏附能力和吞噬能力；尿糖升高有利于泌尿道的细菌繁殖，导致机体的免疫力低下、防御功能较差，所以容易发生泌尿系感染，包括尿道炎、膀胱炎、前列腺炎和肾盂肾炎，以膀胱炎和肾盂肾炎为最常见，发生率约为40%，常可进展成败血症。糖尿病患者发生泌尿系统感染时，泌尿系统的刺激症状往往不明显，女性糖尿病患者无症状性菌尿、脓尿的发病率明显高于非糖尿病患者，糖尿病的多饮、多尿的症状也部分掩盖泌尿系统感染的症状。泌尿系感染的常见致病菌以革兰阴性菌为主，其中以大肠杆菌最常见，其次是副大肠杆菌、克雷伯杆菌、变形杆菌、产气杆菌、产碱杆菌和铜绿假单胞菌。革兰阳性菌较少见，主要是粪链球菌和葡萄球菌。

头孢哌酮主要抑制细菌细胞壁的合成。舒巴坦本身抑菌作用较弱，是一种竞争性、不可逆的β‐内酰胺酶抑制药，与头孢哌酮联合应用后，可增加头孢哌酮抵抗多种β‐内酰胺酶降解的能力，对头孢哌酮产生明显的增效作用。本药物对大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属等杆菌有良好的抗菌作用。根据经验首先选择了该药物。后经尿细菌学和药敏结果证实对该药敏感，所以继续应用该药，临床取得了很好的效果。

头孢哌酮钠／舒巴坦为抗菌谱广的抗菌药物，杀死敏感菌同时也会影响其他非敏感菌以及真菌，造成二重感染或者抗菌药腹泻，长时间应用易引起伪膜性肠炎，导致腹泻、腹痛等症状，用药期间注意监测患者的大便量及大便性质。长期使用还可导致低凝血酶原血症或出血，用药期间应进行出血时间、凝血酶原时间监测，同时应用维生素K1可防止出血现象的发生。头孢哌酮化学结构中含有甲硫四氮唑侧链，可抑制乙醛去氢酶的活性，使血中乙醛积聚，出现嗜睡、幻觉等戒酒硫样反应。因此在用药期间和停药后5天内，患者不能饮酒、口服或静脉输入含乙醇的药物。

3﹒降脂治疗

糖尿病患者多合并脂代谢紊乱，以三酰甘油增高为主，糖脂代谢紊乱直接促进了动脉粥样硬化性心血管疾病的发生，因此应选择合适的降脂治疗。非诺贝特是氯贝丁酸衍生物类（贝特类）血脂调节药，通过抑制极低密度脂蛋白和三酰甘油的生成并同时使其分解代谢增多，降低血低密度脂蛋白胆固醇和三酰甘油；还使载脂蛋白A1和A11生成增加，从而升高高密度脂蛋白。适用于高三酰甘油血症（TG）或以TG升高为主的混合型高脂血症和低高密度脂蛋白血症，能改善糖尿病患者的血脂状况，防止粥样硬化的发生与发展。糖尿病合并血脂异常者如TG≥200mg／dl（1.7mmol／L）时，可使用贝特类。

患者三酰甘油高（TG 2﹒46mmol／L），应用贝特类降脂药物进行降脂治疗。贝特类降脂药可能会引起肌炎、肌病和横纹肌溶解综合征，导致血肌酸磷酸激酶升高；发生横纹肌溶解，主要表现为肌痛合并血肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿及有血氨基转移酶增高，包括丙氨酸及门冬氨酸氨基转移酶，因此应对肌酶进行监测，同时非诺贝特通过肝脏代谢，可能对肝功能造成影响，所以应监测肝功能，尤其是用药初期，如果出现肝功能异常，应及时调整药物用量，若肝功能损伤严重，则需要停用。用药期间应注意监测肝转氨酶（ALT、AST）和CK。

患者应用抗菌药可能会引起白细胞的降低，同时应用贝特类降脂药物在治疗初期可引起轻度至中度的血液学改变，如血红蛋白、血细胞比容和白细胞降低等，因此治疗过程中还应监测血常规。

4﹒营养神经治疗

患者存在糖尿病周围神经病变及自主神经病变，给予营养神经治疗。甲钴胺是一种内源性的辅酶B12，在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的转甲基反应过程中，作为蛋氨酸合成酶的辅酶起重要作用。可以促进轴索内输送和轴索的再生，促进髓鞘的形成（磷脂合成），恢复神经间的传达延迟和神经传达物质的减少。适用于周围神经病变。

5﹒改善微循环

患者机体处于高凝状态，并且存在周围血管病变，给予活血及改善微循环治疗。盐酸川芎嗪具有抗氧化作用及改善血液流变学作用；川芎嗪有提高红细胞和血小板表面电荷，抑制血小板聚集及血栓形成，缩短血栓长度，改善血液流变学特性等作用。

6﹒出院教育

患者糖尿病多年未能严格地饮食控制，教育患者如何定时、定量、合理地安排三餐饮食。同时随身携带食物，以防低血糖的发生。嘱患者每日清洗外阴，多饮水，勤排尿，避免尿路的反复感染。

来源：《内分泌系统疾病》
作者：王 绵 张力辉 殷立新
参编：孙淑娟 张志清
页码：228-235
出版：人民卫生出版社