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2018 ASCO 脑胶质瘤MGMT启动子研究新进展

来源:    时间:2018年06月27日    点击数:    5星

ASCO速递:脑胶质瘤篇(一)

A large, multicenter, retrospective study to identify a cutoff of MGMT methylation status by quantitative pyrosequencing approach in patients (PTS) with glioblastoma (GBM)

一项通过焦磷酸测序方法测定脑胶质瘤患者MGMT启动子甲基化阈值的大型、多中心的回顾性研究

背景:

对于脑胶质瘤患者的PFS和OS而言,MGMT启动子甲基化是重要的预后因素。针对如何检测MGMT启动子甲基化,焦磷酸测序方法或是甲基化特异性PCR(聚合酶链反应)的有效替代物。但是使用焦磷酸测序测定阈值点仍尚不清楚。这里通过一项大型的、多中心的回顾性研究来明确影响临床PFS和OS的阈值点。

研究方法:

研究回顾性收集了2005年至2016年在意大利神经肿瘤中心的脑胶质瘤患者,用焦磷酸测序的方法对MGMT启动子甲基化CpG岛的74-83片段进行测定。其他入选标准:组织学明确脑胶质瘤;ECOG评分≥2;经过放疗以及替莫唑胺治疗。用Kaplan-Maier方法进行生存分析,ROC曲线明确PFS和OS的阈值点。

入组情况:

入组376例脑胶质瘤患者;

年龄:中位年龄62岁(25-86);

ECOG评分:129例患者ECOG评分0分,160例患者ECOG评分1分,87例患者ECOG评分2分;

手术情况:212例患者(58%)进行了完全切除,67例患者(18%)接受了2次手术。

实验结果:

患者中位PFS和OS分别是8.6和14.3个月。

MGMT甲基化状态对PFS和OS强预测时的最佳阈值点分别为26%的甲基化(灵敏度72%、特异性61%、准确度71%)和24%的甲基化(灵敏度72%、特异性61%、准确性71%)。

多因素分析中显示校正后的年龄、KPS、手术方式和二次手术亚组中,MGMT阈值点与更长的PFS(HR=0.5,95% CI 0.4-0.7)和OS显著相关(HR=0.47,95% CI 0.3-0.6)。

实验结论及总结:

从这个大型的多中心研究中,研究者通过焦磷酸测序的方法确定了MGMT启动子甲基化在PFS和OS中的预测价值。该值可为前瞻性临床试验中的MGMT分层因子用作参考。

ASCO速递:脑胶质瘤篇(二)

Differential elevation of TERT activity and sensitivity to temozolomide bytype of TERT mutation in MGMT promoter-methylated glioblastoma

MGMT启动子甲基化脑胶质母细胞瘤中TERT活性差异性评估及TERT突变类型对替莫唑胺的敏感性

背景:

替莫唑胺化疗可为具有O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)启动子甲基化的胶质母细胞瘤患者带来获益。

MGMT状态对化疗敏感性的影响可以通过端粒酶逆转录酶(TERT)启动子的突变来调节。

TERT启动子区域存在两个突变,即C228T和C250T。

研究方法:

体外实验:在神经胶质瘤细胞株中确定TERT启动子突变状态和TERT活性,并测定其对放疗或替莫唑胺的敏感性关系。ShRNA介导了TERT基因沉默或野生TERT过表达,从而引起了TERT状态的改变。

体内实验:测定德国神经胶质瘤研究小组中临床患者的TERT突变和MGMT启动子甲基化状态。

研究结果:

C228T突变型胶质瘤细胞系(n=8)较C250T突变胶质瘤细胞系(n=5)显示出了更高水平的TERT mRNA(平均值0.046±0.012 vs 0.0126±0.004 arbitrary units,p=0.049)以及TERT催化活性(平均值122±16 vs 53±11 arbitrary units,p=0.022)。

在体外,C228T突变型神经胶质瘤细胞系对放疗(平均值ED90 4.6±0.7 vs 7.1±0.8 Gy,p=0.039)和替莫唑胺(平均值EC50 101.6±58.5 vs 295.2±53.8 mM,p=0.045)更敏感。

TERT状态靶向改变对放疗和化疗敏感性影响显著:TERT基因沉默是保护性的,而TERT高表达对任何一种基因毒性治疗都有敏感性。与这些临床前的研究结果一致,C228T TERT突变和MGMT启动子甲基化的患者相较C250T突变患者(中位生存时间16.2 months,95% CI 8.5-23.8)或者无TERT突变的患者(中位生存时间23.7 months,95% CI 18.7-28.8)能从替莫唑胺化疗同步放疗中获益更多(中位生存时间26.5 months,95% CI 20.3-32.7)。

研究结论:

这些数据改进了当前关于TERT和MGMT如何相互作用的神经胶质瘤模型。并且论证了,未来如何利用TERT和MGMT的靶向干预,来协助脑胶质母细胞瘤的个体化药物治疗。

 

(撰写:张乐琴、项怡 审核:夏洁)


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