烟草中含有一些抗胆碱能成分，因此在西方有很长一段时间，烟草曾经以香烟、雪茄的形式被用于治疗支气管哮喘（简称哮喘）［1］。但是自20世纪以来，医学研究逐渐证实烟草对人体的弊端远大于利益，烟草烟雾是多种疾病的致病因素。吸烟在多方面对哮喘产生影响，与哮喘本身在某些方面存在叠加效应，导致哮喘患者更加复杂的发病机制与病理。

本文就其影响、机制与相应治疗对策综述如下。

一、烟草烟雾暴露对哮喘发生发展的影响

截至2016年1月，世界卫生组织（WHO）《烟草控制框架公约》在中国生效10年整，我国男性整体吸烟率虽呈缓慢下降趋势，但2010年的调查发现仍高达52.9%，烟草产量与消费总量仍在增加［2］。而对于哮喘患者，其吸烟情况也并不因对自身呼吸系统疾病的顾虑而有良好改观：我国一项多省市流行病学调查显示，14岁以上哮喘人群的吸烟率仍高达34.51%［3］。同时，烟草烟雾还是一种普遍存在的环境污染物。烟草烟雾暴露（以下简称烟草烟雾）从以下方面对哮喘患者造成影响。

（一）烟雾暴露是哮喘发病的危险因素

大量前瞻性研究证实，妊娠妇女吸烟是儿童与青少年哮喘发病的危险因素［4］。此外最近两项研究指出，如果父辈或母辈当初在子宫内曾经接受过烟雾暴露，那么也可能升高子女的哮喘发病风险，提示祖母辈或外祖母辈在孕期吸烟可以跨代对孙辈造成影响［5，6］。

至于成人新发哮喘（adult-onset asthma）是否可以由烟草烟雾暴露引起，研究的结论并不一致，可能与样本量大小、回顾性分析的回忆偏倚、未细分吸烟情况和烟雾暴露程度、未排除其他各种混杂因素等有关。不过2015年Coogan等［7］完成的一项为期16年、共纳入46 182名受试者的队列研究提示，无论是主动吸烟还是被动吸烟、无论是正在吸烟还是既往吸烟都有可能增加成人期哮喘的发病风险。

（二）烟雾暴露降低哮喘控制水平，增加急性发作风险

吸烟哮喘患者的症状更加严重，生活质量评分更低，医疗资源占用更多［8］，并且哮喘发作更加频繁，急诊就诊率、住院率更高［3，9］。哮喘严重程度与吸烟状态和烟雾暴露程度有关。吸烟指数越高，则哮喘严重度越高、哮喘控制水平越低，呈剂量依赖关系［10］。

吸烟哮喘患者相比不吸烟者预后更差，并发肺癌、心血管疾病的风险和全因死亡率均升高。Çolak等［11］的研究认为，吸烟哮喘患者的高心血管疾病风险与哮喘本身可能没有关系，而是和肺癌一样，是烟雾暴露的结果，这与传统观念不同。

（三）烟雾暴露加速哮喘患者肺功能的恶化

多项前瞻性研究证实，成人哮喘患者如果同时合并吸烟，其一秒用力呼气容积（FEV1）相比不吸烟的哮喘患者下降得更为迅速［12，13］。

而且，哮喘和吸烟分别能导致成人FEV1/用力肺活量（FEV1/FVC）下降，对变应体质者尤为明显，均是发生持续气流受限的危险因素［14，15］。不过最近Hancox等［16］的研究也指出，对晚发哮喘（13岁之后发病）和缓解期哮喘患者，吸烟能增大FEV1/FVC的下降程度；而对于早发并持续至成年期的哮喘，吸烟对FEV1/FVC的影响却并不显著，这与以往早发哮喘更易受烟草烟雾伤害的观念相反。由于此项研究对哮喘诊断的确立来自于患者或其父母在问卷上的报告，并且随访时间点不多，其机制有待更完善的研究来阐明。

（四）烟雾暴露导致哮喘患者对激素治疗不敏感

糖皮质激素（GC）敏感性指机体对激素治疗的反应程度，体现了GC的抗炎效力。临床上，哮喘或COPD患者的GC敏感性通常可以由GC治疗后的肺功能水平、症状评分等指标的变化来表示。

Thomson与其同事的系列研究显示，吸烟能显著削弱短期（3周）或长期（12周）吸入GC （ICS）治疗对轻度哮喘患者的有效性［17，18］，也能显著降低短期高剂量口服GC （OCS）对非急性发作期哮喘患者的有效性［19］。吸烟哮喘患者在长期低剂量ICS治疗后，其平均晨间PEF低于不吸烟哮喘患者，差异有统计学意义，不过长期高剂量ICS治疗能够缩小两者的这种差异［18］。

二、烟草烟雾影响哮喘的机制

（一）表观遗传与哮喘发病

表观遗传指在细胞周期中，在未改变DNA序列的前提下遗传信息的继承方式。目前DNA甲基化是研究最为深入的表观遗传现象之一。

动物研究发现，大鼠在胎儿期接受尼古丁暴露产生的表观变化，可以遗传到其子代，并且这种变化与子代出现的哮喘特征密切相关［20］。人类研究也证实，胎儿时期的烟草暴露、DNA甲基化和哮喘三者之间存在密切联系［21］。经检测，吸烟妊娠妇女的脐血中存在DNA甲基化改变［22］。尼古丁和其他烟草烟雾成分可能透过胎盘影响胎肺的发育，甚至通过潜在的表观遗传方式影响孙辈的健康。环境刺激物在生命早期发育程序化中的介入可以产生迟发和终生的效应，在胎儿期的烟雾暴露可能比在儿童期更容易影响哮喘发病。

（二）烟草烟雾改变哮喘的炎症表型

烟草烟雾是一种组分复杂的生物气溶胶（bioaerosol），除含有尼古丁等化学成分之外，还含有细菌脂多糖（LPS）等多种微生物活性成分。而实验发现，不同的LPS剂量、来源和烟雾暴露时间引导的辅助性T细胞（Th）亚型分化方向可以截然相反，导致哮喘气道向嗜酸性粒细胞（EOS）浸润优势性和中性粒细胞（NEU）优势性两种不同的炎症类型发展［23-25］。

虽然通常认为烟草烟雾是一种气道刺激物，但也无法排除还含有某些能够诱发特定人群过敏反应的过敏原。例如，环境甲醛不仅是一种致癌物质，也能引发变应性接触性皮炎，而烟草制品尤其是电子烟中同样含有甲醛［26］；又比如，多环芳香烃是烟草烟雾与PM2.5中的常见成分，也可以作为Th2免疫反应的佐剂，促进IgE的产生，加重过敏反应［27］。

因此，虽然大部分烟草暴露哮喘患者的气道炎症以NEU升高为主［28］，但其炎症表型具有多样性，不能与中性粒细胞性哮喘（neutrophilic asthma）完全等同。气道慢性炎症是哮喘的基本特征，其转变势必将对哮喘患者的病理变化和临床转归产生影响。

（三）烟草烟雾加重气道重塑，增高气道高反应性

烟草烟雾的急性刺激能引起气道反应性缩小，而慢性刺激逐渐加重气道重塑。值得注意的是，哮喘和吸烟都是发生持续气流受限的危险因素［14］。

支气管活检发现，吸烟哮喘患者的气道壁相比不吸烟者有更多的杯状细胞、更明显的黏液细胞化生、鳞状细胞化生和气道上皮增厚。同时也显示，吸烟哮喘气道壁内的肥大细胞更多，而嗜酸性粒细胞较少，反映了炎症表型的改变［29，30］。

CT扫描发现，吸烟哮喘患者与不吸烟哮喘患者相比，虽然气道壁增厚相似，但是第5级支气管管腔明显减小，并且这种结构变化与患者更差的症状控制和肺功能密切相关［31］。由于使用CT测量气道壁并不精确，该发现尚需要通过支气管活检来进一步证实。

吸烟是气道高反应性（BHR）的危险因素［32］，并且BHR严重度与吸烟指数呈正相关［33］。

（四）烟草烟雾削弱哮喘气道对GC的反应性

烟草烟雾通过多种途径影响气道对GC的敏感性。首先，烟草烟雾通常诱导NEU浸润为主的气道炎症，而GC对NEU的抗炎能力欠佳。其次，烟草烟雾影响了GC受体异构体之间的平衡，削弱了GC应答，同时抑制GC受体α与DNA的结合［34］。再者，氧化应激通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）途径促进组蛋白去乙酰化酶（HDAC）2的磷酸化，引起HDAC2失活，而HDAC2是GC抑制炎症基因转录的必要物质［35］。另外，烟雾加重哮喘气道重塑与气道狭窄，阻碍GC颗粒在气道内的分布。

三、针对机制的对策

在以往药物的临床试验中，有关COPD的研究通常选择正在吸烟的患者和吸烟指数≥10包年的既往吸烟患者；而有关哮喘的研究往往选择无正在吸烟的患者和吸烟指数＜10包年的既往吸烟患者，以至于最具代表性的烟雾暴露哮喘人群被排除在外。也因此，目前还没有专门适用于烟雾暴露哮喘的治疗策略在国内外指南中被提出［36，37］。基于以上吸烟对哮喘影响的机制，结合现有的临床试验资料，目前可以考虑采取以下对策处理烟雾暴露哮喘。

（一）戒烟与环境控制是烟雾暴露哮喘管理的关键

鉴于烟草烟雾成分的复杂性和未知性，使用药物来保护人体免受所有成分的伤害是不切实际的，应从根源上控制致病因素。

除了阻断哮喘患者继续受到烟雾的影响外，戒烟还有可能逆转吸烟哮喘患者的气道NEU水平、BHR，改善症状控制与肺功能。如一项研究中［38］，哮喘患者经过6周的戒烟后诱导痰NEU计数明显下降，FEV1明显上升。不过另一项研究显示［39］，哮喘患者经过12周的戒烟后，虽然症状评分与BHR显著改善、诱导痰NEU计数明显降低，但FEV1的改善无统计学意义。

戒烟还有望部分逆转吸烟哮喘对GC的敏感性，如在Thomson等［19］的研究中，既往吸烟的哮喘患者在3周OCS治疗后，虽然FEV1与哮喘控制评分没有明显改善，但是晨间与夜间PEF均有显著升高，而正在吸烟者均无明显改善。不过由于戒烟本身就有可能改善肺功能，因此此项研究中GC敏感性的逆转——即PEF的改善也可能是与戒烟叠加的效果。

以上研究结果并不完全一致，或受限于样本量大小、或由于不同研究受试者烟雾暴露程度、戒烟时间之间的差异，再次突显按吸烟情况细分哮喘受试者的重要性，也有待大样本研究进一步阐明控烟对哮喘患者的影响。

（二）GC仍是主要治疗药物

并不是所有吸烟哮喘患者的气道炎症都是NEU升高占优势［28］，也并不是所有吸烟哮喘都对GC治疗不敏感［40］。即使GC在控制症状与提升肺功能方面对部分患者效果欠佳，GC仍可能在其他指标上发挥其价值，如降低急性发作率等。并且这种GC不敏感并不是完全抵抗，可以通过加大剂量来部分逆转［18］。

加大ICS剂量也意味着加大了GC副作用的风险。哮喘阶梯治疗方案提示，除了选择加大ICS剂量之外，也可以考虑选择ICS与长效β2受体激动剂（LABA）联合的方案。2015年Israel等［41］的研究显示，哮喘患者联用ICS/LABA维持治疗与加大ICS剂量相比，1年哮喘控制率及急性发作率相近，并且该等效价值不受吸烟情况的影响。另一项研究中，联用氟替卡松和沙美特罗治疗后，与氟替卡松剂量加倍相比，吸烟哮喘患者在BHR和气流受限程度两方面的改善程度更大，差异有统计学意义［42］。

吸烟哮喘患者的气道重塑更加明显、小气道狭窄更加突出，而且肺功能受损更加严重。因此，ICS对吸烟哮喘患者的疗效不及非吸烟者，部分可能是因为患者对依靠呼吸驱动的吸入器使用困难，以及较大颗粒ICS制剂在肺内分布不佳而造成的。对普通哮喘人群的研究发现，超微颗粒（extrafine particle） ICS如超微二丙酸倍氯米松（BDP）可以在低剂量即可取得与常规剂型如丙酸氟替卡松（FP）相近甚至更好的临床疗效，急性发作风险更小，医疗成本也更低［43］，这可能与BDP较高的肺沉积率有关。而后在对COPD人群［44］和吸烟哮喘人群［36］的研究中，超微颗粒BDP也取得类似的效果。

目前，GC仍是烟雾暴露哮喘的主要治疗药物。多种药物在烟雾暴露哮喘中的作用也是通过逆转GC不敏感性来实现的。

（三）提升GC敏感性的药物

1.茶碱类药物

茶碱是PI3K抑制剂，可通过抑制PI3K-δ的激活，降低HDAC2的磷酸化，从而逆转GC不敏感性。初步研究显示，低剂量口服茶碱和BDP联用与单用BDP治疗相比，4周后吸烟哮喘患者的晨间PEF更高、哮喘控制问卷（ACQ）评分更低，组间有统计学差异，说明茶碱升高了患者对GC的敏感性［45］。但由于诱导痰巨噬细胞不足，研究者未能证实肺功能和症状控制的改善与茶碱升高HDAC2的活性有关。此外还需要注意的是，茶碱还是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，也是一种腺苷受体拮抗剂，因此茶碱逆转GC不敏感性的具体机制有待进一步研究。

2.维生素D

维生素D （Vit D）是一种免疫调节剂，其受体存在于几乎所有类型的免疫细胞表面。维生素D除了能升高肺内HDAC2的表达外［46］，还能协同GC发挥抗炎作用。如体外研究发现，无论是对来自GC敏感性哮喘还是GC抵抗性哮喘患者的外周血单核细胞，维生素D均能促进GC受体与丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶（MAP）-1基因上游的GC应答元件的结合、促进组蛋白乙酰化，从而促进Mkp-1转录。而MKP-1是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的抑制剂，能抑制后者介导的炎症反应［47］。不过，尚无临床研究证实维生素D提升GC敏感性的作用在烟雾暴露哮喘中同样有效。

3.大环内酯类抗生素

大环内酯类抗生素因其抗菌、抗炎作用在多种疾病中得到运用。其抗炎作用尤其适用于对GC不敏感的NEU，弥补了GC的抗炎缺陷；也能升高HDAC2的活性、抑制气道重塑等［48，49］。国内研究显示，哮喘未控制的吸烟患者在单用布地奈德-福莫特罗（160μg-4.5μg/次，每日2次） 12周后，哮喘控制测试（ACT）评分、FEV1与呼出气一氧化氮水平（FeNO）较治疗前均无明显改变；而在联合阿奇霉素（250mg/次，每日1次）与布地奈德-福莫特罗治疗12周后，各项指标均较治疗前明显好转，且ACT评分和FEV1的改善程度比单用布地奈德-福莫特罗组更大，有统计学差异［50］。

不过，对于吸烟的慢性哮喘，大环内酯类的治疗作用可能有限。Thomson等的研究显示，以4周ICS（剂量与400μg倍氯米松等效）治疗来导入，再加用阿奇霉素（250mg/次，每日1次）维持治疗12周后，吸烟慢性哮喘患者晨间PEF和FEV1的改善程度与安慰剂组比较，差异无统计学意义［51］。

长期大环内酯类抗生素治疗可能导致的菌群耐药和其他不良影响限制了其在烟雾暴露哮喘维持治疗中的应用，新型的大环内酯类药物的出现或可改善这一现状。

4.白三烯受体拮抗剂

除了GC以外，白三烯受体拮抗剂（LTRA）是另一类独特而重要的抗炎药物。有趣的是，在吸烟哮喘患者中，吸烟在有些方面似乎还“增加了白三烯的敏感性”。一项多中心随机对照研究［52］发现，每天1次口服孟鲁斯特（MS） 10mg、维持8周的治疗，可以显著升高吸烟哮喘患者的晨间PEF值并显著降低PEF日变异率，然而对不吸烟哮喘患者的这两项指标却没有产生显著作用。提示LTRA尤适用于吸烟哮喘患者，这或许与吸烟哮喘患者白三烯的高基线水平有关［53，54］。

单用LTRA在某些方面可以取得与单用ICS相近的疗效。在一项随机对照试验中，单用MS （10mg/次，每日1次）或单用FP （250μg/次，每日2次）维持治疗6个月后，与安慰剂相比两组的哮喘控制天数（无急救药物使用并且无哮喘症状的天数）占维持治疗总天数的百分比更大。并且MS组与FP相比，哮喘控制天数的提升程度之间无统计学差异（P=0.14），说明MS与FP疗效相当。进一步分析发现，吸烟指数≤11包年的患者从FP的获益多于MS；吸烟指数＞11包年的患者从MS的获益多于FP。不过，MS组晨间PEF的提升幅度从第4个月开始转而下滑，到第6个月时甚至小于安慰剂组，其原因有待进一步研究［55］。

联用ICS与LTRA治疗烟雾暴露哮喘的效益尚未在临床研究得到评估。

5.他汀类药物

他汀类药物除在降脂中得到应用外，还具有抗氧化、抗增殖、抗炎和免疫调节作用。在吸烟暴露哮喘的研究中，以阿伐他汀（40mg/次，每日1次）单用，或者联合阿伐他汀与BDP （200μg/次，每日2次）进行为期4周的治疗均可显著降低吸烟哮喘患者诱导痰中的IL-8、IL-10、MMP-8、IL-1β、MMP-9等炎症因子的水平，而其中的多种炎症因子无法被单用BDP所显著抑制。另外阿伐他汀与BDP的联合治疗与单用BDP相比，能显著改善ACQ评分和哮喘生活质量问卷（AQLQ）评分，评分的改善与以上炎症因子的降低显著相关［56］。

有趣的是在此前对不吸烟哮喘的一项交叉试验中，单用BDP与加用阿伐他汀（40mg/次，每日1次）相比，治疗8周后两组FEV1、晨间PEF和ACT评分的改善程度之间并没有统计学差异，IL-8、TNF-α的下降程度也无统计学差异，提示他汀类药物在不吸烟哮喘中的作用有限［57］。

由此可见，他汀类药物在烟雾暴露哮喘中有独特的应用前景。

四、小结

烟草烟雾是多种有毒有害物质的混合物，哮喘和烟雾的共同作用可导致哮喘患者更差的症状控制和预后。烟雾暴露通过多种机制对哮喘产生影响，包括改变气道炎症类型、加重气道重塑和BHR以及降低气道对GC治疗的敏感性等。仍然需要更多的大样本、细分烟雾暴露程度与吸烟状态、密切随访的前瞻性研究来证实烟草烟雾对哮喘的具体影响与机制。

烟雾暴露哮喘的治疗从控烟与药物干预两方面着手。目前GC仍是烟雾暴露哮喘的主要治疗药物，LTRA与他汀类药物可能尤其适用于烟雾暴露哮喘的治疗。但是，需进一步探索提升激素敏感性的药物，同时研制其他治疗烟雾暴露哮喘的有效药物。

鉴于我国的高吸烟率，以及有关吸烟哮喘治疗的临床研究并不充足，政策制定者、医疗工作者与医学研究者依然任重道远。

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戴元荣，主任医师、教授、硕士生导师，温州医科大学附属第二医院呼吸与危重症医学科主任。现任中华医学会呼吸分会哮喘组成员，中华哮喘杂志编委，中国哮喘联盟网站编委，浙江省防痨协会副理事长，温州市防痨协会理事长，温州市科协委员，浙江省医学会呼吸专业委员会常务委员，温州医学会呼吸内科专业委员会副主任委员，《国际呼吸杂志》编委。长期从事呼吸内科医疗、科研和教学工作，专业技术全面，尤其在支气管哮喘方面具有较深的造诣，为省内外著名哮喘病学专家。并擅长呼吸系统疑难杂症的诊治。发表论文110余篇，主编了《肺功能检查在气道疾病中的临床应用》一书。曾获得浙江省科技进步三等奖、卫生厅医药进步二等奖、温州市科技进步一等奖等，入选温州市“551人才工程”和浙江省“151人才工程”。

 

 

来源：人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者：戴元荣，温州医科大学附属第二医院呼吸与危重症医学科主任；周王锋；葛翔挺
编辑：环球医学资讯贾朝娟