呼吸疾病一直是威胁人类健康的重要疾病。哮喘作为常见的慢性气道炎症性疾病，其个体化药物治疗一直是业界关注的要点。

一、哮喘的个体化治疗

哮喘的药物选择基于两点：①临床研究得出的最优方案；②个体化治疗。2014版GINA报告根据最新的临床研究证据，更新了5级哮喘药物阶梯，要点包括：①控制药物明确分为首选和备选；②强调ICS和ICS+长效β受体激动剂（LABA）在哮喘治疗中的地位；③推荐ICS+福莫特罗作为缓解药物。ICS是经典的哮喘控制药物，低剂量的ICS能够减轻症状，改善肺功能，提高生活质量，降低急性加重、住院及死亡风险。白三烯受体拮抗剂（LTRA）和缓释茶碱被列为备选控制药物。一般认为LTRA和缓释茶碱不如ICS有效，且茶碱不良反应常见。LABA和ICS具有协同作用，在ICS的基础上联合LABA可以进一步减轻症状、改善肺功能。临床可选择传统ICS+LABA或ICS+福莫特罗，如果选择了ICS+福莫特罗，那么它既可以作为控制药物也可作为缓解药物。吸入SABA能够迅速有效地缓解哮喘症状，没有福莫特罗制剂的患者应备有SABA。若过敏性哮喘使用高剂量ICS+LABA疗效仍不满意，可以考虑联合抗IgE单克隆抗体。经充分治疗仍反复加重的哮喘患者，应依据其诱导痰中的嗜酸性粒细胞百分比调整治疗方案。成人哮喘药物阶梯治疗方式见表1。但对于个体患者，首选不一定是最佳治疗，应寻找适合自己的个体化治疗。对于个体化患者的治疗方案选择，与患者、父母、看护者讨论以下问题，以共同决策：①首选治疗对于症状的控制和风险的降低。②患者特征及表型，是否有任何与其他患者不同的可预测其未来风险或治疗反应差异的特征；是否有任何可能影响预后的可改变的危险因素或合并症。③患者的喜好：患者的目的、信念和对哮喘和药物关注的是什么。④实际问题：吸入器技术，是否在训练后患者可正确使用吸入器；依从性，患者喜欢服用药物的频次；治疗成本，患者是否负担得起的药物。

表1 成人哮喘药物阶梯治疗方式

三种升级治疗方案：哮喘是一种可变的疾病，需要临床医生和（或）患者定期调整治疗。①持续升级治疗（至少在2～3个月）：对起始治疗无应答，且证明症状与哮喘相关、吸入技术和依从性良好，且已关注到可改善危险因素的患者；任何升级治疗均应被视为一个治疗试验，并在2～3个月后评估治疗应答；如果没有应答，治疗应降至之前的水平，并考虑替代治疗或转诊。②短期升级治疗（1～2周）：偶然的短期内增加维持治疗的ICS剂量1～2周可能是必要的，例如，在病毒感染或季节性过敏原暴露时；这可以由患者或医疗人员根据患者的书面哮喘行动计划制定。③每日调整：对于处方布地奈德/福莫特罗或倍氯米松/福莫特罗作为维持和缓解治疗的患者；在继续维持剂量的治疗下，患者根据其症状，每日调整ICS/福莫特罗按需治疗剂量的次数。

哮喘的降阶梯治疗：哮喘减量治疗的一般原则：①当哮喘症状得到很好控制或肺功能稳定期≥3个月时（证据D），可以考虑减量治疗。但是，如果存在使患者病情恶化的危险因素或者有固定的气流限制，在没有严密监护的情况下，切忌安排减量治疗。②选择合适的时间（患者无呼吸道感染，没有旅行，没有怀孕）。③每一步都尝试性的试验治疗，鼓励患者参与其中。记录患者的哮喘状态（症状的控制，肺功能情况和危险因素）；提供明确的要求和书面的哮喘治疗计划；并且确保患者有足够的药物，如果有必要的话，也可恢复至之前的治疗剂量；监测患者症状和（或）峰值呼气流速（PEF）；制定跟踪探访时间表（证据D）。④每3个月减少25%～50%的吸入性皮质激素剂量，对绝大多数患者来说是安全可行的（证据B）。

当哮喘很好控制时，减量治疗可采取的方案见表2。

表2 当哮喘很好控制时，减量治疗可采取的方案

续表

注：BDP：beclometasonedipropionate，丙酸倍氯米松；ICS：inhaled corticosteroids，吸入糖皮质激素；LABA：long-acting beta 2-agonist，长效β2-受体激动剂；LTRA：leukotriene receptor antagonist，白三烯受体拮抗剂；OCS：oral corticosteroids，口服皮质类固醇
*ICS/福莫特罗维持和缓解治疗可遵医嘱使用低剂量布地奈德/福莫特罗或BDP/福莫特罗

抗炎标志物指导哮喘个体化治疗：大多数患者使用中等剂量ICS或ICS+LABA治疗后，可获得良好控制。在调整治疗方案过程中，可通过监测生物标志物如痰细胞计数，FeNO等指导治疗。抗炎标志物监测可能适用于：①高剂量ICS治疗下仍未控制患者；②或需口服糖皮质激素患者；③或反复发生急性发作患者；④或气流阻塞快速进展患者。

二、重症哮喘的个体化治疗

关于重度哮喘的处理，ERS/ATS专家组分别对传统治疗药物和一些最新疗法提出了应用建议和评价，同时还对将来以表型特征为基础的治疗进行了展望。传统的控制药物，如LABA、白三烯调节剂和茶碱，在重度哮喘的疗效尚缺乏充分的研究证据；其实，重度哮喘的定义中就说明需要这些药物联合使用以维持控制或达到控制，提示上述药物对这类患者的疗效低下。近年来，有关新的分子靶向治疗的临床试验陆续在成人重度哮喘开展，部分药物有明确的临床疗效。

（一）已确立的哮喘治疗方法

1.激素低敏感性（corticosteroid insensitivity）

重度哮喘的定义中包括激素低敏感性，即在激素治疗下仍未控制，或在激素减量或停药后病情恶化。重度哮喘亦常被称为激素依赖性哮喘、顽固性哮喘或激素不敏感性哮喘。约30%的成人重度哮喘，除了ICS外还需要口服激素以维持一定程度的病情控制。肌内注射曲安奈德可实现大剂量全身激素治疗，能够进一步改善哮喘控制，减少痰嗜酸性粒细胞、提高FEV1水平，说明对激素治疗的不敏感是相对的，而不是完全的激素抵抗。20世纪90年代，有研究观察了几种具有免疫抑制作用的制剂，如甲氨蝶呤（MTX）、环孢素A、金盐和静脉IgG，在减少激素用量方面的疗效。尽管这些制剂可能会改善激素不敏感性，但疗效并不确定，且会带来明显的不良反应。

2.吸入和口服激素疗法

ICS的剂量—疗效反应存在个体差异，有一定证据表明进一步加大ICS剂量（超过2000g/d倍氯米松等效剂量）对重度哮喘可能更有效，包括减少全身激素用量。临床上常试用这种超大剂量ICS或超细颗粒ICS治疗重度哮喘，但支持这种疗法的证据并不多。

3.短效和长效β-肾上腺素能支气管舒张剂

许多重度哮喘患者尽管接受ICS联合短效和（或）长效支气管舒张剂治疗，仍存在持续的慢性气流阻塞。在联合LABA的基础上逐步增加ICS剂量，与单独使用ICS相比，能进一步改善病情控制，包括重度哮喘患者。

4.缓释茶碱

在中度哮喘患者，ICS基础上加用茶碱可改善哮喘控制。在一项关于吸烟的激素低敏感性哮喘患者的探索性研究中，茶碱联合低剂量ICS能够改善峰流速和哮喘控制，提示茶碱可能会改善激素低敏感性。但在重度哮喘尚未开展这样的研究。

5.白三烯调节剂

在ICS基础上加用孟鲁司特，在预防需全身激素治疗的急性发作或改善中度哮喘的症状方面，其疗效不如LABA。三项关于成人中度至重度哮喘（未使用LABA）的研究证实，ICS联合白三烯调节剂对肺功能具有一定疗效。其中两项研究纳入的病例是阿司匹林过敏性哮喘，其中35%的患者使用了全身激素。相反，在一项针对接受IABA和ICS治疗（有的同时口服激素）的成人重度哮喘的研究中，加用孟鲁司特在14天内未改善临床结局。阿司匹林过敏个体与非阿司匹林过敏者相比，是否对白三烯调节剂的反应性更好，目前尚无研究结论。

6.长效抗胆碱药

在中等至大剂量ICS联合（或不联合）LABA没能控制的中重度哮喘患者，噻托溴铵能够改善肺功能和症状。在使用大剂量ICS和LABA的患者，加用噻托溴铵还可减少SABA使用，降低严重发作风险。

（二）新近引入临床的治疗方法

1.抗IgE治疗

一项奥马珠单抗治疗成人和儿童患者的实验表明，严重过敏的哮喘患者推荐使用奥马珠单抗可以临床获益，然而对于那些需要更多资源治疗的患者其价值较低。

2.大环内酯类抗生素

不推荐临床医生使用大环内酯类抗生素治疗严重哮喘患者，主要是基于防止出现大环内酯类抗生素耐药，并且临床获益不确定，推荐的价值相对较低。

3.抗真菌药物

推荐反复急性发作并且发展到严重哮喘的ABPA（变态反应性肺曲霉病）患者使用抗真菌药物治疗，但对于不伴有ABPA的严重哮喘患者则不应该使用抗真菌药物，不考虑相关的药物敏感性（例如：皮肤点刺试验阳性或者检测血清中真菌特异性IgE抗体）。

4.支气管热成形术

使用支气管热成形术治疗成人严重哮喘患者，只能够在独立的系统性注册机构经机构审查委员会批准后进行，或者用于临床研究。这一建议主要是基于避免相应的副作用和防止医疗资源过度使用，由于目前哪些患者可以从中获益，对于改善患者的症状和生活质量方面的作用也不明确，在这一点上其价值较低。

（三）以分子为靶点的实验性重度哮喘治疗

慢性重度哮喘具有不同的内在机制，临床表现多样，这提示进行表型分型和个体化治疗可能会改善疾病结局并避免药物不良反应。抗IgE治疗开启了重度哮喘的特异性治疗时代，尽管预测哪些个体会对治疗有反应仍存在问题。新的治疗方法也许可以使严重哮喘患者获益，包括：抗Th2的靶向治疗：抗IL-5抗体，例如美泊利单抗；抗IL-5Rα抗体，例如benrazilumab；抗IL-13抗体，如lebrikuzimab；抗IL-4Rα抗体，如dupilumab。这些治疗可能是针对嗜酸性粒细胞计数升高的患者，以及某些Th2标记物（痰骨膜蛋白）高表达的患者。对于没有Th2高表达的患者而言其作用尚不明确。非常需要找到针对非嗜酸性粒细胞性哮喘患者有效的标记物，并且确定其治疗的靶点。其他正在进行临床试验的分子靶向疗法还有很多（表3），将来有望为改善基于表型的重度哮喘治疗提供更多选择。

表3 重症哮喘潜在的表型靶向治疗

注：FeNO：呼出气一氧化氮；IL：白介素；LTB4：白三烯B4；
ICS：吸入性糖皮质激素；OCS：口服糖皮质激素；
MAPK：丝裂原激活蛋白激酶；
#：这些可能的治疗应用于成人；*：中性粒细胞性哮喘在儿童少见

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来源：《呼吸学科前言与热点》

陈萍教授
陈萍，女，中国人民解放军北部战区总医院（原沈阳军区总医院）呼吸内科主任医师，硕导，第四军医大学兼职教授，毕业于湖南医科大学医疗系。文职将军，现兼任中华医学会变态反应分会委员、中华医学会呼吸分会哮喘学组成员、全军呼吸专业委员会副主任委员，辽宁省呼吸专业委员会副主任委员，全军呼吸内科专业委员会副主任委员，沈阳军区呼吸专业委员会主任委员。擅长对哮喘及慢性阻塞性肺疾病、呼吸道感染、肺癌、肺间质性疾病等肺部四大疾病和变态反应疾病的诊断及危重症救治，均有高超的技术和丰富的临床经验。先后荣立三等功6次，获得雷锋银质奖章1枚，03年被评为“三八红旗手”，曾获军内外科技奖15项，发表学术论文128篇，参编专著10部。

来源：人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者：陈萍教授，中国人民解放军北部战区总医院（原沈阳军区总医院）呼吸内科
编辑：环球医学资讯常路