慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是最常见的慢性疾病[1]。WHO数据显示COPD的病死率仅次于心脑血管疾病而高居第三，最新的流行病学调查数据发现COPD在中国的发病率达到12%[2]。COPD主要危险因素包括吸烟、生物燃料、空气污染、呼吸道感染及其他宿主因素。肺癌作为COPD常见的并存病，人群总体发病率及死亡率在所有肿瘤中位列榜首，严重危害人群健康[3]。因此，COPD与肺癌的关系无疑成为关注的热点。

一、肺癌和COPD的环境和流行病学共性

（一）香烟暴露

1964年美国卫生总署报告吸烟有害健康，从1999年到2004年期间，美国的吸烟人群下降，肺癌和COPD的死亡数均有所下降，肺癌的死亡率从156.1/10万降至149.9/10万，而COPD的死亡率则从123.9/10万降至112.8/10万。上述结果似乎令人鼓舞，但是其价值可能削弱，主要原因如下：

1.在大于25岁的成人中，仍有23%男性，18%女性为正在吸烟人群。

2.戒烟可能导致肺癌和COPD的发病率下降，但是与从未吸烟人群比较，戒烟人群即使戒烟，其患肺癌和COPD的风险仍高。有研究显示，正常支气管上皮的转录组和肺实质的转录组不同，小细胞肺癌的转录组和非小细胞肺癌的转录组不同，在每个个体累积的香烟暴露和基因表达之间存在相关性。所以，即使戒烟后，并非所有的基因都可逆，回到吸烟前的转录状态。有可逆趋势的基因编码解毒/氧化还原酶，而那些不可逆的趋势的通常是编码免疫修饰的肿瘤相关基因。每个个体的肺细胞的基因表达谱可能提示哪种疾病通路占主导，以及为什么戒烟后仍存在疾病风险。

3.从20世纪90年代以来，男性的肺癌发病率下降，但是女性肺癌发病率未下降，且在女性人群中COPD死亡有稳步上升的趋势。

4.心血管的成功预防和急性感染增加了肺癌和COPD的发病率。

5.与其他疾病，比如心血管疾病或感染比较，在COPD和肺癌的晚期阶段，可行的有益的治疗方法有限，在过去30年，肺癌的存活率改善较小。

2013年发表的一项大型的前瞻性研究中，分别分为四组，正常不吸烟、无COPD的健康对照组（n=24529）、不吸烟的COPD组（n=1476）、戒烟的COPD组（n=2696）、仍吸烟的COPD组（n=2451），上述4组人群随访了4年，发现与不吸烟的正常对照组比较，在不吸烟COPD组、戒烟COPD组和仍吸烟的COPD组中因肺癌住院风险HR分别为0、11和18。值得注意的是，在戒烟的COPD组和仍吸烟的COPD组，肺癌的风险持续上升的，但是在未吸烟的COPD组则没有一例肺癌的发生。综上所述，香烟暴露[4]在COPD和肺癌共同发病中的重要作用。

（二）空气污染

世界卫生组织报告显示，全球范围内，每年因室内空气污染[5]相关原因的死亡人数高达430万。室内空气污染带来的健康负担在中至低收入国家尤为沉重。随着PM2.5浓度升高，肺癌与COPD的死亡率均上升。相比于其他类型的空气污染，室内空气污染导致的PM2.5上升最显著。

（三）贫穷、缺少教育

美国1981～2000年居民预期寿命分析显示，COPD与肺癌均在接受教育程度较低的人群中死亡率较高[6]。

（四）低肺功能

低肺功能[7]是肺癌的危险因素，在吸烟者、有气道阻塞的人群发生肺癌的风险更高，中-重度COPD患者的肺癌风险增加4.5倍。早在1986年，梅奥诊所的学者就开展了一项前瞻性、配对、对照性研究，旨在评估COPD是否增加肺癌患病风险。共入组226例患者，至少随访10年，发现FEV1%≤70%组的患者发生肺癌的概率较高。另外一项研究提示，对瑞典176997（17余万）名建筑工人的流行病学分析显示，随着COPD严重程度的增加，肺癌患病风险也逐步增加。

此外，在肺癌和COPD的环境和流行病学共性研究中，还应关注性别、职业暴露等因素的作用。在临床实践中，发现在COPD患者中应用吸入皮质类固醇激素（inhaled corticosteroids，ICS）可降低肺癌发病风险[8]。

二、病理学

目前肺腺癌在男、女性中发病率超过了肺鳞癌，可能部分归因于香烟的吸入成分的变化（加入了烟草的根和茎）和吸入方式（过滤嘴型香烟）的变化。一项小型的病例对照研究显示，气道阻塞是肺鳞癌的危险因素（odds ratio 3.49），而有慢性支气管炎但没有COPD则是肺腺癌的危险因素（4倍）。进一步亚组分析提示同时存在慢性支气管炎症状和COPD，则使肺鳞癌风险增加3倍[9]。

另一项研究发现，与肺功能诊断的气道阻塞比较，CT诊断的肺气肿与肺癌相关，且这一发现在一项美国的队列研究中证实[10]。

此外，细胞异型与肺癌风险相关，尽管气道阻塞人群中痰的细胞异型的频率高，但是细胞异型的严重程度和气道阻塞程度之间没有相关性[11]。

三、COPD和肺癌关系

（一）COPD与肺癌发病中的风险

COPD患者具有较高的肺癌发生率[12]，一项研究中COPD患者被诊断出患肺癌者高达50%，COPD患者肺癌的患病风险是年龄、性别和吸烟（包年）相匹配的对照人群的11.6倍。肺癌也是COPD的常见死因。

肺癌患者也常合并COPD，不同研究都发现肺癌患者中合并COPD的比例高达40%～70%，新诊断的肺癌患者COPD的患病率是相匹配的吸烟者的6倍。

（二）COPD在肺癌预后中的作用

西班牙一项纳入2994例肺癌患者的回顾性研究显示，虽然所有患者的5年生存率在是否合并COPD的患者中无统计学差异。但在亚组分析中发现，在生存期较长（3年或5年时仍生存）的患者中，5年/8年生存率，不合并COPD的患者生存更好。在合并COPD的患者中，FEV1%低于60%的患者生存显著低于高于81%的患者[13]。

另外一项研究[14]显示，在接受完全切除术，术后病理分期ⅠA～ⅠB的患者中，不合并COPD的患者生存较好（P=0.04）。

生存分析显示，FEV1%≤70%组的患者，生存较差。亚组分析提示，患者FEV1%越低，生存越差。

四、发病机制

目前已有许多证据显示，COPD与肺癌具有家族聚集性[15-17]。研究显示，基因研究，尤其是全基因组/全外显子组测序，已经筛选出肺癌与COPD的候选基因。例如，定位于15号染色体的CHRNA3、CHRNA5（乙酰胆碱受体）基因与肺癌及COPD均相关[18]。但是，由于基因表达受环境及种族背景等多因素调节，因此即使在最理想的情况下，基因仅能解释5%～10%的肺癌与COPD的发生发展[19]。

表观遗传学，定义为研究除DNA序列改变以外的因素导致的基因表达的遗传性改变[20]。由于基因表达的可调控性，表观遗传学可应用于治疗干预。DNA碱基的甲基化可导致DNA结构及功能的改变。由于药物可使碱基去甲基化、回复DNA的结构及功能，因此DNA甲基化状态改变调控基因表达可能应用于肺癌及COPD的临床诊治[21]。

（一）炎症和氧化应激

COPD可认为是一种气道炎症反应作为核心进程的肺疾病。COPD患者通常可以表现为一系列系统性炎症反应的表现[22]。系统性炎症反应与COPD的关系尚未彻底探明。一项前瞻性研究显示[23]，COPD患者发生心律失常、卒中、高血压等伴随疾病的风险高于未患COPD的吸烟/不吸烟者。虽然亚组分析并未发现COPD严重程度与伴随疾病发病风险的相关性，但既往研究提示，患者因伴随疾病死亡的风险，在严重气道阻塞的患者中显著增加。在基线评估及1年随访中，约30%的COPD患者中存在白细胞、IL-6、IL-1持续性增高，但在无COPD的吸烟/不吸烟对照组中未发现此现象。与上述标志物未升高的患者相比，标志物升高的患者发生疾病加重或死亡的风险增加，预后较差，因此，支持部分COPD患者存在持续性炎症状态、预后较差的假说。与炎症及COPD的相关性相似，炎症与肺癌也有相关性[24]。回顾性研究显示，肺气肿或气道阻塞性疾病的患者，患肺癌的风险较高。既往研究发现，肿瘤细胞可分泌促中性粒细胞浸润的蛋白，因此具有促炎症介质的作用，也间接提示COPD与肺癌间的相关性[25]。过量活性氧生成与DNA突变相关，支持COPD氧化应激与肺癌有关的观点。核因子（红细胞衍生）样因子2（nuclear factor<erythroid-derived>-like 2，NFE2L2/Nrf2），是人类中由NFE2L2基因编码的转录因子，在抗氧化反应的调节中发挥核心作用。由于Nrf2可诱导抗氧化应激的重要基因，因此，可被机体自身保护反应激活，可保护机体避免发生肺癌等一系列氧化应激相关的疾病[26]。

（二）细胞损伤与修复

在COPD与肺癌中均发现，通过炎症反应、氧化应激或与其他因素的联合作用，可导致细胞损伤。为保持器官功能，损伤需要被修复。这一修复过程通过组织特异性的干细胞实现再生，进而使器官恢复正常功能。有效的再生可使损伤以正常的频率及功能完全恢复。细胞也可通过修复进行功能恢复，但这一过程将使细胞的频率及功能发生改变[27]。修复是细胞损伤最常见的修复方式，已在萘诱导的气道损伤大鼠模型中得到证实。此修复过程可使细胞构成发生改变。如果损伤修复以再生的过程进行，则干细胞可实现与原组织细胞相同的数量及功能的替代[14]。为实现干细胞的有效修复，其必须处于受保护的微环境下[28]。为使干细胞发挥合适的功能，干细胞需处于合适的微环境中，即“种子与土壤”理论。近来研究发现，肺损伤后残余的干细胞具有有效再生为肺单元的能力。因此，在合适的环境和刺激下，肺组织可能具有自我再生的能力[29]。

（三）细胞衰老与肺疾病

既往研究发现，记忆减退、骨质疏松、肺功能下降等，在50岁后，发病率以指数增加[30]。肿瘤的发病率也增加，但其他大多数疾病均表现为细胞数量及功能的减少，只有肿瘤表现为细胞数量与功能的增加[31]。这一悖论可能的解释：当组织诱导修复时，导致致癌突变的产生。在年轻时，由于抑癌基因的存在，人类患癌的风险相对较低。另一原因为，看门基因可通过凋亡减少细胞内的不良突变基因[32]。在COPD与肺癌中均发现，随着端粒的缩短，细胞复制的积累增加了致癌性细胞突变的机会[33]。另一方面，细胞衰老可导致细胞有丝分裂能力的下降。与通常的理解相反，衰老细胞的代谢依然活跃、并分泌重要的细胞因子[34]。细胞周期的重要调节分子之一，即发生肿瘤抑制功能的蛋白，是由TP53基因编码的p53蛋白。p53蛋白可调控细胞衰老及组织修复[35]。与衰老基因不同，其他一些基因突变可延长细胞的寿命，其中之一为mTOR基因。以西罗莫司抑制mTOR基因可延长小鼠30%～40%的寿命[36]。事实上，mTOR基因也是COPD中细胞损伤与修复的重要介质[37]。上述研究提示，在COPD与肺癌的发生发展中，衰老的累积可能发挥一定的作用。转基因小鼠模型中，研究者诱导IL-13的蛋白产物，引起大量的炎症反应、嗜酸粒细胞增多[38]。哮喘、COPD及其他炎症反应性疾病患者中，炎症反应的正向调控因子水平上调[39]，而肺癌的发生发展中，同样存在这一现象。

五、展望

COPD是肺癌的独立危险因素，50%的肺癌患者患有COPD，且肺癌在COPD患者中是主要死亡原因之一。吸烟是COPD和肺癌的共同危险因素，戒烟可行之有效地控制危险因素。一些研究发现支气管扩张剂（如β受体阻滞剂）、他汀类药物、ACEI/ARB药物的应用或许可以减少COPD合并症，如肺癌及心血管疾病等的产生。对于COPD与肺癌相关性的机制研究，有学者认为，气道上皮细胞在烟草烟雾中的暴露导致了DNA和组蛋白的甲基化和乙酰化，从而改变mRNA转录，进一步导致COPD和肺癌的发生。而COPD的慢性气道炎症中的不同炎症因子、细胞通路可能共同形成了复杂的微环境，导致上皮细胞向间充质细胞转化，从而促进了肺癌的发生。也有学者认为肺癌和COPD的发病都与N型胆碱能受体的多样性相关，有研究发现15q25位点的单核苷酸多样性与患者的吸烟习惯、尼古丁依赖性亦即肺癌和COPD患病率相关；也有研究发现在COPD与肺癌的联系中，Th17细胞发挥了重要的作用。但这些研究提出的机制都需进一步研究证明。

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李雯

主任医生、教授、博士生导师，浙江大学医学院附属第二医院呼吸内科副主任，浙江大学呼吸疾病研究所副所长。兼任中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组成员，浙江省医学会呼吸分会副主任委员，浙江省医师协会呼吸医师分会副会长，海医会呼吸病学专业委员会常委兼总干事，中国医药教育协会呼吸康复委员会副主任委员，中国医学装备协会呼吸病学分会常务委员，中国医师协会内镜医师分会第三届委员会委员，中国医师协会内镜医师分会第一届呼吸内镜专业委员会委员，《国际呼吸杂志》编辑委员会编委。
擅长治疗肺癌、肺结节，主导肺癌多学科MDT门诊、慢性咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺病等。目前主持国家自然科学基金重点项目及面上项目2项，主参973课题，863课题，国家自然基金重点及面上项目、浙江省科技厅重大科技专项近20项。荣获2010年浙江省科学技术奖一等奖1项、2012年教育部科技进步奖一等奖1项、2013年国家科学技术进步奖二等奖1项、2016年浙江省自然科学一等奖。

来源：人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者：李雯教授，浙江大学医学院附属第二医院呼吸内科副主任
编辑：环球医学资讯丁好奇