2013年我们曾撰文阐述阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与慢性咳嗽的关系[1]，其后又有类似的文章探讨阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）与慢性咳嗽的关系[2]，但是这并没有引起大家的重视，特别是没有引起国内咳嗽诊治指南制定组专家的重视。正确的诊断和有效的防控慢性咳嗽对于促进呼吸道疾病的防治，提高国人健康水平，降低社会医疗负担和推动社会和谐发展具有重要意义。因而我们认为有必要对于阻塞性睡眠呼吸暂停与咳嗽的关系再次进行深入的探讨。

国内第1版（2005年）《咳嗽的诊断与治疗指南（草案）》[3]，以及2009年修订的第2版《咳嗽的诊断与治疗指南》[4]，在慢性咳嗽的病因中均未涉及OSA，及至2015年第3版《咳嗽的诊断与治疗指南》[5]才将OSA列为慢性咳嗽的少见原因之一，但仅只有OSA三个缩写词。这足以说明到目前为止我们国内的咳嗽指南对于OSA与慢性咳嗽的关系一直没有给予应有的重视，甚至缺乏最起码最基本的认识。而国外相关的慢性咳嗽诊治指南中也没有将OSA列为其重要的原因[6-12]，与此相对应的是从2005年到2016年年底，国内有关我国慢性咳嗽病因构成的研究文献多达13篇，其中竟然没有一篇文章谈到OSA这个问题[13-26]。之所以会出现如此怪异的原因是不难理解的，因为上述所有研究均是在国内相应的咳嗽指南指导下进行的。难道说我国慢性咳嗽的病因中真的确实没有OSA吗，这是一个非常值得探讨的问题。

下面我们将从以下两个方面进一步阐述我们的观点。

一、慢性咳嗽患者中OSAHS的患病率研究

一项社区调查纳入了75例慢性咳嗽患者，均除外吸烟、胸部影像学异常、肺功能异常、结构性肺病和GERD、UACS及CVA等可以引起咳嗽的常见原因，结果发现44%的慢性咳嗽患者存在OSA，这些患者中93%经过治疗OSA后咳嗽症状明显改善甚至消失[27]，另一项病例系列研究纳入28例慢性咳嗽患者，均除外引起慢性咳嗽的常见原因，19例患者经过PSG监测证实存在OSA，经过CPAP治疗后咳嗽症状明显改善[28]。

二、OSA患者中慢性咳嗽的发生率

早在2003年我们就曾经研究过OSAHS和慢性咽炎之间的关系[29]，发现166例OSAHS患者中96例中合并慢性咽炎，患病率为57.8%，显著高于普通人群中的慢性咽炎的患病率（2.2%～5.5%），而这96例慢性咽炎的患者均有咽痒、咽干、咽部异物感，其中16例长期干咳。Chain等[30]发现慢性咳嗽可能是OSAHS患者唯一的临床症状，作者调查了OSAHS患者中慢性咳嗽的患病率、咳嗽的严重程度和伴随症状，共有108例患者接受关于呼吸和睡眠健康的问卷调查，结果显示33%的OSAHS存在慢性咳嗽，同时存在OSAHS和慢性咳嗽的患者多为女性，并常有夜间烧心（28%）和鼻炎（44%），经过CPAP治疗后咳嗽症状迅速缓解[31，32]，这提示OSAHS与慢性咳嗽之间可能存在某种关系。

目前对于OSA与慢性咳嗽关联的研究发现两者之间具有某些共同因素：①OSA与慢性咳嗽存在共同的易感因素，OSA的患病率随着年龄、BMI的增加而增加。慢性咳嗽的平均发病年龄为46～60岁，这与OSA在此人群中患病率达到高峰这一现象重叠[33，34]。②OSA的发生与肥胖关系密切，多项研究表明慢性咳嗽患者的BMI多超过25kg/m²[27,28,30]，表明肥胖也是慢性咳嗽的一种易患因素。除了通过加重和引起GERD外，肥胖也可能通过OSA等机制引起慢性咳嗽。

国外学者推测OSAHS与慢性咳嗽关系密切可能的机制有以下几点：①OSAHS患者由于打鼾和频繁上气道阻塞引起气道上皮损伤和炎症渗出[35]，痰中中性粒细胞增多[36]，上气道炎性介质浓度升高。OSAHS患者上气道常存在鼻咽部慢性炎症，气道反应性升高，容易引起咳嗽[37]。反复打鼾，OSAHS会引起气道黏膜损伤，导致软腭、腭垂等上气道肌肉、黏膜结构损伤，神经反射异常。②导致OSAHS出现咳嗽的另一种重要机制是胃食管反流。国内外学者发现60%～70%的OSAHS存在胃食管反流。而目前大家公认胃食管反流是引起慢性咳嗽的常见病因之一。OSAHS患者呼吸暂停后在重复恢复呼吸时胸腔内压显著下降，甚至可达到-60～-80cmH₂O（1cmH₂O=0.098kPa）。大幅度的胸内压波动使跨膈压增加，一旦这种负压超过食管下端括约肌闭合的张力则可使胃内容物反流到食管内，甚至咽腔[38]。OSAHS患者夜间睡眠过程中反复发生呼吸暂停，胸内压反复发生大幅度波动，必然反复引起胃食管反流，而CPAP治疗可以缓解OSAHS患者的胃食管反流[39，40]以及由此引起的慢性咳嗽。③OSAHS患者夜间打鼾时张口呼吸，使得咽部丧失了防御功能，外界的空气没有经过鼻腔的过滤，因而细菌及病毒容易侵犯咽部，引起慢性咽炎。同时，由于失去了鼻腔的加温、加湿作用，水分丢失导致咽腔干燥、咽部血管周围白细胞及浆细胞浸润引起慢性炎症，也是发生慢性咳嗽的原因。此外，冷空气吸入，特别是当室温较低时也容易诱发气道高反应性。

最近，笔者大致查阅了一下国内内科学教科书[41-45]，在消化系统部分对于胃食管反流病因的介绍大同小异，不外乎是：①食管抗反流机制减弱，包括食管抗反流屏障、结构和功能异常，食管廓清功能异常和食管黏膜防御功能降低。②损伤因素增强，包括胃酸和胃蛋白酶、胃排空延迟、胆汁反流等。很遗憾没有一本内科学教科书在GERD的病因中谈到OSA，当然其治疗措施也就没有包括CPAP等治疗方法。这只能说明当代临床医学由于分科过细，消化科医生对于呼吸科许多基本概念、基本知识和学科缺乏应有的了解，这正是现代临床医学分科过细的弊端所在。

为了进一步深入理解OSAHS与慢性咳嗽的关系，下面我们将进一步阐述GERD与OSAHS的关系。前已述及GERD与OSAHS具有较高的共患率。OSAHS患者中70%存在有病理性的胃食管反流[46]。近来有学者指出夜间微觉醒是导致GERD的直接原因，即短暂下食管括约肌松弛（TLESR）的次数增多，从而引起更多的反流事件。食管内压力降低使得食管与胃之间出现压力差，从而使胃内容物更容易进入食管[47]。这提示OSAHS可能通过TLESR引发GERD[48]。曲玥等[49]报告43例受试者当中诊断为GERD的14例（32.6%），诊断为OSAHS26例（60.5%），同时患有OSAHS和GERD 10例，占OSAHS人数38.5%，占GERD患病人数的71.4%。孙璟等[50]收集了100例OSAHS患者，所有患者均完成反流性疾病诊断问卷调查，结果显示OSAHS患者中GERD发生率为58%，认为OSAHS与GERD关系密切，对于伴有病理性GERD的OSAHS患者，进行CPAP及抗反流药物治疗具有良好的治疗效果。国外也有一些研究证实[51-53]大约70%的OSAHS患者存在病理性GERD，其上气道的阻塞可以诱发和加重GERD。北京协和医院的调查结果表明，59%的OSAHS患者存在明显的GERD症状[54]。

睡眠状态下发生OSA时吸气时胸内负压和食管内的负压均明显增加，食管括约肌的跨壁压差增大，使得胃内容物反流到食管，引起GERD。另外呼吸暂停过程中由于上气道阻力增加患者吸气做功增加，从而引起频繁的觉醒反应及吞咽动作，继而诱发食管括约肌一过性松弛。胃和十二指肠的内容物不断反流会导致食管黏膜上皮防御机能下降，引起胃酸、蛋白酶、胆酸和胰酶对食管黏膜的损伤，最终发生GERD。反之，胃食管反流时反流物被吸入到呼吸道引起气道狭窄，同时引起咽喉部黏膜损伤。此外，吸入物刺激气道化学感受器，迷走神经反射增强也会引起支气管收缩，加重气道阻塞，导致夜间睡眠呼吸暂停。OSAHS患者多有肥胖，而肥胖者腹内压较高，颈部脂肪堆积，引起上气道受压和狭窄。睡眠时软腭松弛，舌根后缀，此时又有食管内压低于腹内压，则容易发生GERD和上气道阻塞。两者互为因果，甚至形成恶性循环。

总之，从上面一系列叙述中我们可以看出OSAHS与GERD之间的关系十分密切，两者互为因果，甚至会造成恶性循环。因此，我们完全有理由认为OSAHS绝对是慢性咳嗽的重要病因，只是目前许多人没有认识到这一点而已。从这个意义上讲我们不仅认为各家调查的慢性咳嗽中10%～25%的咳嗽病因不明的患者当中可能遗漏、潜藏有OSA，而且还应当看到即使是归因于GERD的病例中肯定有一定数量的OSA，即其GERD系由OSA引起。前述那么多关于慢性咳嗽的调查中，之所以没有发现OSA，则是因为在调查前研究者根本没有想到这个重要问题，当然调查中即使遇到了也会视而不见。目前，国内的流调结果显示，40岁以上成人中OSAHS患病率约为4%，按照上述文献的报告大约70%的OSAHS患者会发生GERD，所以慢性咳嗽的病因中OSAHS绝对不是罕见的，而是常见的。

因此，建议国内学者应当分别从以下两个方面进行研究，以期真正搞清OSAHS与慢性咳嗽之间的关系，进一步提高慢性咳嗽的病因、诊断和治疗水平。

1.调查OSAHS患者中慢性咳嗽的发生率，以往国内有关OSAHS的流调中重点放在OSAHS的患病率、高危因素上面，而对其临床上常见的症状、后果及合并症关注的较少。今后应当引起注意。

2.调查慢性咳嗽病因时，尤其是原因不明者的以及GERD中到底有多少人患有OSA，临床上凡是原因不明的慢性咳嗽都应当除外OSAHS，尤其是BMI≥25kg/m²，颈部粗短，下颌后缩或小颌畸形者，应深入了解患者是否存在夜间睡眠打鼾、呼吸暂停或憋醒、夜尿增多、晨起口干、头晕、白天嗜睡、记忆力下降等，如有上述特点应高度怀疑其慢性咳嗽与OSAHS相关。此时应认真检查其鼻咽部，看其有无咽腔狭窄，扁桃体、腺样体、腭垂肥大等，必要时进行ESS评分和PSG监测或便携式筛查实验。

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何权瀛

北京大学人民医院呼吸内科主任医师、教授、博士生导师，1970年毕业于北京医学院医疗系，1982年于北京医科大学第一医院研究生毕业并获得硕士学位。长期致力于慢性阻塞性肺病、支气管哮喘、睡眠呼吸暂停综合征的预防、长期管理治疗、病因、流行病学方面的研究。参编论著20余本，发表文章460余篇。在各种常见、疑难呼吸系统疾病的诊断及治疗方面也积累了丰富的经验。

现任中华医学会呼吸病分会常委、睡眠学组组长，中华医学会北京分会呼吸专业委员会副主任委员，中华医学会全科医学委员会委员，中华医学会北京分会呼吸专业委员会副主任委员，兼任多家知名杂志常务编委及编委。