2012年，免疫检查抑制剂纳武利尤单抗首次被报道在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）二线治疗中有效，NSCLC免疫治疗迎来了春天。2018年6月，纳武利尤单抗二线治疗晚期NSCLC的适应症在国内获批，这是国内首个获批的PD-1抑制剂，中国从此迎来了免疫治疗元年。目前免疫检查点抑制剂在NSCLC免疫治疗中的应用越来越广，已经改变了免疫治疗的总体格局，其应用包括：（1）多个PD-1/PD-L1抑制剂获批治疗晚期NSCLC，包括PD-1和PD-L1抑制剂[1-8]；（2）大多数PD-1/PD-L1抑制剂单药批准用于二线治疗晚期NSCLC，但帕博利珠单也能用于一线治疗晚期NSCLC；（3）PD-1抑制剂适用于优势人群（PD-L1≥50%），也适用于一般人群（PD-L1≥1%）[5]；（3）帕博利珠单联合培美曲塞+卡铂用于一线治疗晚期NSCLC，可以不用考虑PD-L1表达状态[9]；（4）免疫治疗不受肿瘤组织类型限制，腺癌和鳞癌患者均可能获益；（5）FACIFIC试验结果显示，Durvalumab用于III期NSCLC接受同步放化疗后的巩固治疗，延长了无进展（PFS）和总生存（OS）[10]；（6）抗血管生成联合化疗和PD-L1抑制剂可增加晚期NSCLC病人获益度；（7）驱动基因突变的病人，在第一代EGFR-TKI进展后联合PD-L1抑制剂、抗血管生成治疗和化疗也可获益；（8）帕博利珠单也可用于存在高度微卫星不稳定（MSI-H）和错配修复基因缺失（dMMR）的实体瘤，包括NSCLC，即使NSCLC出现MSI-H或dMMR的几率不高[11]；（9）在早期NSCLC患者中，单用或联合免疫治疗可获得深度病理缓解（MPR）或完全病理缓解（pCR）。最近，ASCO、CSCO、WCLC和ESMO年会相继结束，大量NSCLC免疫治疗的数据公布于众；相对于化疗和靶向治疗，免疫地位在逐渐提高；NSCLC免疫治疗模式在不断优化，包括免疫联合治疗、肿瘤标志物指导的精准免疫治疗快速发展。本文就晚期NSCLC免疫治疗的新进展进行述评。

1．免疫治疗已成为晚期NSCLC患者治愈性的手段

尽管传统治疗手段不断进步，晚期 NSCLC患者5年生存率仅为5.5%，但免疫治疗的拖尾效应可使患者获得长期生存获益。早期CA209-003试验的长期随访结果显示，接受纳武利尤单抗单药治疗的晚期NSCLC患者5年OS为16%；而接受化疗的晚期NSCLC患者5年OS只有4.8%。2019年ASCO年会报道，KEYNOTE-001试验中最早接受帕博利珠单治疗的肺癌患者其5年OS达15.5%，其中接受一线免疫治疗的患者甚至达到22.3%，如果患者的PD-L1表达≥50%，5年OS高达29.6%。2019年WCLC年会报道了最新的CheckMate 017和CheckMate 057联合分析的数据：接受纳武利尤单抗治疗的患者5年OS达到13.4%，是接受化疗患者的5倍（2.6%），而且随访时间的延长并未增加新的毒性或严重毒性的发生率[12]。这是第一个来自III期临床研究的5年总生存数据报道。

2．晚期NSCLC免疫联合治疗和单药治疗相互补充

在一线治疗领域，早期的KEYNOTE-021G试验结果显示，帕博利珠单联合培美曲塞加卡铂与培美曲塞加卡铂化疗比较，客观缓解率（ORR）从29%提高到55%，PFS延长了4.1个月。2017年5月，FDA批准了第一个免疫联合化疗的适应症，即帕博利珠单联合培美曲塞加卡铂一线治疗晚期NSCLC，且不需要考虑PD-L1表达状态[9]。来自KEYNOTE-189和KEYNOTE-407的研究数据显示，帕博利珠单联合化疗可显著提高ORR、PFS和OS；免疫联合化疗成为NSCLC标准的一线治疗方案。同时，在2019年ESMO大会上也更新了一线“去化疗”的免疫治疗新选择—CheckMate227研究最新数据[13]。结果显示，与化疗相比，纳武利尤单抗联合低剂量Ipilimumab在PD-L1≥1%的患者中总生存获益显著，mOS分别为17.1个月vs. 14.9个月（HR 0.79；97.72% CI0.65~0.96）；治疗中位持续缓解时间（DOR）在双免疫联合组达到23.2个月，而化疗组仅有6.9个月。即使对于PD-L1＜1%的人群，双免疫治疗同样改善患者的总生存（HR 0.62；95% CI0.48~0.78）。这是首个、也是唯一显示与化疗相比，双免疫联合治疗用于NSCLC一线治疗能够为患者带来深度且持久生存获益的临床研究。

此外，免疫单药仍然有一定的地位，KEYNOTE-024研究奠定了单药帕博利珠单在优势人群中的疗效（PD-L1≥50%），中位OS时间达到了26.3个月，显著优于化疗组的14.2个月（2019年WCLC）。但在更广泛的人群中（PD-L1≥1%），来自KEYNOTE-042研究证实单药治疗仍然是有效的。因此，临床上可以根据治疗的实际需要，综合PD-L1表达状态选择免疫联合化疗或单药免疫治疗。

在二线治疗领域，单药免疫治疗是晚期NSCLC的标准治疗方案。来自CheckMate 017、CheckMate 057、OAK及KEYNOTE-010试验均支持PD-1/PD-L1单抗单药治疗的疗效优于多西他赛，且毒性反应轻微。2019年WCLC也报道了一项帕博利珠单抗联合多西他赛作为二线治疗的研究数据。结果显示，联合组与单药多西他赛组的ORR分别为42.5%和15.8%（P=0.01），PFS分别为9.5个月和3.9个月（P＜0.01）。即使在突变人群中，联合治疗的优势仍然明显（58.3% vs. 23.1%）。不过，联合治疗组的免疫相关性肺炎（22.5% vs. 5.3%；P=0.029）、甲状腺功能减退发生率要显著高于单药化疗组（27.5% vs. 2.63%；P=0.002），提示后线联合免疫治疗需要更关注毒性。

3．PD-L1预测NSCLC免疫治疗疗效逐渐成熟

目前不是所有获批的免疫检查点抑制剂都要求检测PD-L1表达，但PD-L1是目前最成熟的、使用最广泛的疗效预测标志物，它已获批作为帕博利珠单抗的伴随诊断标志物。从2019年ASCO会议报道的一项真实世界研究结果来看，PD-L1检测率从2015年的7%上升到了2017年的73%；在接受PD-L1检测的人群中有1/4进行了一线免疫治疗；如果患者检测的PD-L1≥50%，有83%的患者选择了免疫治疗，但如果PD-L1表达未检测或表达阴性，仅31%的患者最终选择了免疫治疗。当然PD-L1检测仍然存在一些问题，包括：（1）PD-L1的表达存在异质性，原发部位和转移部位表达不同，同一病灶内部表达也不同，治疗前后的组织表达谱也有不同，新鲜组织和是石蜡包埋的组织表达也有不同，手术标本、活检的组织以及细针穿刺的细胞块包埋也存在不同。（2）PD-L1存在组成性表达和诱导性表达，例如EGFR、RAS通路的激活会导致PD-L1表达升高，但这种升高与免疫治疗的疗效并不相关，只有通过干扰素诱导的PD-L1表达才能预测免疫治疗的疗效。（3）免疫组织化学检测所用的抗体会影响结果的真实性，例如DAKO公司的28-8抗体、22C3抗体和Ventana公司的SP263抗体的一致性较好，因为它们检测的均是肿瘤细胞表达的PD-L1，而SP142抗体不仅要评价肿瘤细胞，也要评价免疫细胞PD-L1表达。相比较而言，DAKO公司的73-10抗体敏感性较高。（4）免疫检测平台的一致性也会影响检测的效果；虽然在国外的研究中，22C3浓缩抗体在ASL48平台和BenchMark Ultra平台均具有较高阳性一致率（PPA）、阴性一致率（NPA）和组内相关性（ICC），国内医院可相继开展了PD-L1表的检测的项目，但要做到在国内不同医院、跨平台检测，甚至使用国产的抗体来检测PD-L1表达，达到一致性还需要时间和经验的积累。

4.TMB预测NSCLC免疫治疗疗效一波三折

理论上，TMB越高肿瘤产生能被T细胞识别的新抗原就越多。即使多项研究证实高TMB的患者接受免疫治疗的疗效更佳，NSCLC指南也推荐免疫治疗前进行TMB检测，因为它可能有助于选择使用免疫治疗优势人群。然而，TMB还未正式获批作为预测免疫疗效的伴随诊断。最近，2019年WCLC报道了KEYNOTE-189试验的回顾性分析结果，293名患者的TMB高低水平与OS、ORR、PFS均没有显著关联。在另一项III期的KEYNOTE-021研究中也得到类似的结果，145例患者随机分配接受帕博利珠单抗联合化疗或单用化疗。来自70名患者的TMB数据显示：TMB与免疫治疗的OS、ORR、PFS没有显著关联，与PD-L1的表达也无关。无论患者TMB高还是低，帕博利珠单抗联合化疗均取得较高的ORR，分别为71%和61%。然而，2019年ESMO的一项研究又带来了逆转。这项研究的数据来自KEYNOTE-010和KEYNOTE-024研究。在KEYNOTE-010研究中，在tTMB≥175mut/exome的患者中，帕博利珠单抗组的中位OS为14.1个月，化疗组的中位OS为7.6个月（HR0.56；95%CI 0.38～0.83）。KEYNOTE-042研究中，在tTMB≥175mut/exome的患者中，帕博利珠单抗组和化疗组的中位OS分别为21.9个月和11.6个月（HR0.62；95%CI 0.48～0.80）；中位PFS分别为6.3个月和6.5个月（HR0.75；95%CI 0.59～0.95）；两组的ORR分别为34.4%和30.9%。在tTMB＜175mut/exome的患者中，帕博利珠单抗组和化疗组的中位OS分别为12.0个月和12.3个月（HR1.09；95%CI 0.88～1.36）；中位PFS分别为4.1个月和6.3个月（HR1.27；95%CI 1.04～1.55）；两组的ORR分别为18.8%和22.4%。因此，TMB预测免疫治疗的疗效在单药或联合治疗中的效应可能是不一样的。当然，这些数据均来自临床研究的亚组分析，大样本、前瞻性的临床研究结果值得期待。

5．中国NSCLC获益的证据越来越多

在早期国际多中心的临床试验中，纳入的中国患者极少，甚至一些临床研究并未纳入中国患者。2019年WCLC年会报告了KEYNOTE-042研究的中国数据。这项研究共纳入262例中国患者，其中92例参与了全球队列研究，170例参与了中国队列研究。结果显示，在TPS≥50%的患者中，免疫治疗的OS显著长于化疗，中位OS分别为20个月和14个月；在TPS≥20%的患者中，免疫治疗组和化疗组中位OS分别为20个月和13.7个月；在TPS≥1%的患者中，免疫治疗的OS显著长于化疗，中位OS分别为20个月和13.7个月。在TPS为1%～49%时，免疫治疗的OS也有延长的趋势，中位OS分别为19.9个月和10.7个月。这些结果与全球的KEYNOTE-042研究数据相似，提示中国人群的获益与全球数据具有一致性。此外，今年的WCLC会议上也报道了多项来自中国原研PD-1抑制剂在中国人群中的研究数据。例如，一项卡瑞利珠单抗在经治的、不同PD-L1表达水平的晚期NSCLC患者中II期伞式临床研究结果显示，纳入的146名患者总体ORR为18.5%，中位PFS为3.2个月；PD-L1的表达与亚组人群（＜1%；≥1%-＜25%；≥25-＜50%；≥50%）ORR、PFS存在正相关。同时，周彩存教授报道的一项卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗EGFR/ALK野生型晚期非鳞NSCLC的随机III期研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗与单独化疗比较，明显延长了PFS（11.3 vs. 8.3个月），中位OS也显著不同（HR 0.72；95%CI 0.52～1.01；P=0.027）。至此，中国原创的肺癌免疫治疗药物也登上国际舞台。

6．免疫治疗在早期NSCLC中的证据正在加强

今年，免疫治疗在早期NSCLC患者中获得了可喜的数据，这些治疗措施包括单药治疗、联合化疗和双免疫联合治疗。在CheckMate 159研究中，新诊断的I-IIIA期患者接受1～2周期纳武利尤单抗单药新辅助治疗，MPR为45％（95％CI24％～63％）；MPR患者的疾病复发率低于no-MPR患者；外周ctDNA清除和肿瘤特异性T细胞扩增可以作为标志物预示疗效。在LCMC3研究中，90例可切除的NSCLC患者（IB-IIIB期）围手术期接受Atezolizumab治疗，术前2周期，术后维持治疗12个月，MPR为19%，pCR为5%，病理学缓解与影像缓解相关，但MPR获益与PD-L1表达水平无关，与TMB和特定基因表达也无相关性。而在NADIM研究中，IIIA期的NSCLC接受纳武利尤单抗联合化疗（紫杉醇+卡铂）作为新辅助方案，术后再使用纳武利尤单抗辅助治疗一年。结果显示，纳武利尤单抗联合化疗组86.4%的患者达到MPR，71.4%达到pCR，ORR为78.5%。这是首个探索免疫联合化疗的临床研究，期待III期CheckMate 816试验大样本的验证。在NEOSTAR研究中，I-IIIA期NSCLC患者随机分为免疫联合治疗组和单药治疗组，共接受3个周期治疗；在可手术的患者中，纳武利尤单抗+Ipilimumab组MPR达44%，优于纳武利尤单抗组的19%，MPR与影像缓解有很强的相关性；纳武利尤单抗+Ipilimumab新辅助治疗可诱导更多CD3+浸润性T细胞，T细胞多样性和记忆性T细胞也显著增加。因此，免疫治疗在NSCLC治疗中的地位逐渐前移，将从晚期NSCLC的二线和一线治疗、局部晚期的巩固治疗发展到早期的辅助治疗和新辅助治疗。

7．晚期NSCLC患者接受免疫治疗的毒性需要引起重视

NSCLC患者在接受免疫治疗时仍然会产生毒性，这些毒性事件发生率和严重程度总体低于常规化疗，但有时毒性比较危重，少见毒性因此会被忽视，毒性的发生目前仍然面临一些新的问题，包括：（1）毒性有时候防不胜防，包括严重的神经毒性、肺毒性、心脏毒性和肝脏毒性；（2）因为联合免疫治疗的普及，毒性发生的事件会提前，严重程度会有一定升高；（3）真实世界中毒性在中国人群中的发生率要高于临床试验报道，例如肺毒性；（4）后线治疗方案的多样性增加了毒性的复杂性，例如PD-1单抗和PD-L1单抗间的序贯/联合使用可能增加毒性发生风险；（5）毒性需要全程管理，因为有些毒性反应会出现延迟，甚至发生在停药以后；（6）国际和国内多个学术组织（ESMO、SITC、ASCO、NCCN和CSCO）相继发布了毒性管理的指南/共识，这些指南/共识会指导解决一些基础性问题，但对于严重毒性、毒性管理的细节仍未涉及，毒性管理还需要不断渐进和提高。

免疫治疗在晚期NSCLC治疗中的地位逐渐加强，体现在疗效的提高和生存期的延长，同时随着大家对免疫相关的毒性的认识度提高，管理水平也正在加强，免疫治疗实现了低毒、高效。此外，免疫治疗转化研究如火如荼，我们对肿瘤病人的免疫背景及接受免疫治疗后免疫微环境变化有了新的认识。但是，NSCLC免疫治疗仍然存在一些亟待解决的问题，包括：（1）中国NSCLC患者驱动基因突变率较高，探索这部分人群获益的空间和时机十分关键；（2）筛选免疫相关的高毒性风险人群具有重大意义，以做到预防和早期干预，特别是对肺毒性、神经毒性和心脏毒性的风险预测；（3）探索更合适的预测免疫治疗的生物标志物，例如联合的标志物、来自宿主的标志物；（4）探索免疫联合治疗的新阵地，例如联合CDK4/6、PARP抑制剂或KRAS抑制剂等；（5）从调整免疫微环境入手，探索免疫联合治疗的新模式，例如小剂量的抗血管生成药物联合免疫治疗。总之，肺癌虽然不是免疫治疗开创性的肿瘤类型，但绝对是壮大免疫治疗的新阵地；免疫治疗的发展最终将延长肺癌病人的生存期，提高他们的生活质量，使他们能回归到家庭和社会。

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王俊副主任简介

王俊副主任 山东第一医科大学第一附属医院

肿瘤科副主任，主任医师，博士，硕士研究生导师

中国临床肿瘤学会理事

中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会秘书长

中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员

美国德克萨斯大学MD Anderson癌症中心访问教授

国家自然科学基金通讯评审专家

《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》执笔人

王宝成教授简介

解放军第960医院主任医师、教授、博士研究生导师

原济南军区总医院副院长、肿瘤学研究所所长

博士 、留美博士后

军队技术3级专家

国务院政府特殊津贴获得者

第三届“国之名医-卓越建树”称号获得者

CSCO常务理事

CSCO免疫治疗专委会主任委员

全军肿瘤专业委员会副主委

中央军委保健会诊专家

山东医师协会副会长

国家药物临床验证机构主任

《中华消化病与影像杂志》主编等