支气管哮喘（bronchial asthma，简称哮喘）是由多种细胞，包括气道的炎性细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞）、结构细胞（如平滑肌细胞、气道上皮细胞等）及细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病，这种慢性炎症导致气道高反应性增加，常伴有广泛多变的可逆性气流受限，引起反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和/或凌晨发作、加剧，多数患者可自行或经治疗后缓解。此外，在临床上还存在无典型症状的一类特殊哮喘患者——“不典型哮喘”，分为以下几种：咳嗽变异性哮喘、胸闷变异性哮喘及隐匿性哮喘。

一、咳嗽变异性哮喘

咳嗽作为唯一或主要症状，无喘息、气急等典型哮喘症状，同时具备可变气流受限客观检查中的任一条，除外其他疾病引起的咳嗽。咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）的概念是由美国罗德岛医院的Corrao和Irwin等人在1979年首次提出的，并且发现这种咳嗽在给予支气管舒张剂治疗后消失，但停药后又复发[1]。在我国2016年的咳嗽的诊断与治疗指南及支气管哮喘防治指南中，均明确提出了咳嗽变异性哮喘的概念[2，3]。根据相关调查显示，2006年、2009年、2011年、2013年中国成人慢性咳嗽患者中，咳嗽变异性哮喘所占比例分别为13.6%、20.08%、28%、32.6%，呈明显上升趋势[4-7]，咳嗽变异性哮喘逐渐成为我国慢性咳嗽患者的主要病因。其中30%～40%的CVA患者最终进展为典型哮喘。因此早期明确诊断并尽早治疗CVA，对预防这部分患者最终发展为典型哮喘具有重要临床意义[8]。但是，在对广州呼吸疾病研究所门诊就诊的558例成人慢性咳嗽患者（以咳嗽为唯一或主要症状，病程超过8周，胸部X线检查无明显异常）的调查研究发现，其中约80%的患者被认为是慢性支气管炎或支气管炎、慢性咽喉炎引起，可见临床医生对慢性咳嗽的病因分布认识不足，慢性咳嗽存在严重的误诊误治现象，慢性咳嗽的病因诊断有待进一步加强[9]。

对于咳嗽变异性哮喘的诊断，目前尚未有统一的标准。2016咳嗽的诊断与治疗指南指出：慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽；支气管激发试验阳性，或呼气峰流速日间变异率≥20%，或支气管舒张试验阳性；支气管舒张剂治疗有效可诊断为CVA[3]。欧洲（ESR）指南认为，以咳嗽为唯一表现，气道反应增高不一定就是CVA，只有经过抗哮喘治疗后咳嗽缓解才能诊断CVA[10]。2006年美国（ACCP）指南同意欧洲（ESR指南的上述观点，同时还指出支气管激发试验阴性可基本上排除CVA，对可疑有CVA，但根据临床表现和普通肺功能检查尚不能确诊的患者应，当进行支气管激发试验，且必须在使用支气管舒张剂后咳嗽缓解的前提下才能确立诊断[11]。在中国，对于慢性咳嗽患者，我们要如何诊断呢？首先，根据患者病史选择相关检查，检查由简单到复杂，先常见病，后少见病，降低患者的诊断成本。由于CVA是慢性咳嗽首要病因，支气管高反应性是诊断CVA重要标准，也是与嗜酸性粒细胞性支气管炎鉴别的主要标准，故将肺通气功能和激发试验列为首要检查项目[3，4]。另外，有研究显示CVA患者的FeNO水平显著高于嗜酸性粒细胞性支气管炎和其他患者，可作为慢性咳嗽的诊断性标志物，尤其用于CVA与嗜酸性粒细胞性支气管炎等的鉴别诊断[12]。根据我国目前医疗状况，部分基层医院条件有限，可能无法进行食管24小时pH监测、诱导痰细胞学检查，甚至有些无法进行肺通气功能和支气管激发试验，临床医生需要一种简易可行的诊断方法来协助诊断。ACCP慢性咳嗽指南2006指出，若患者经济条件或医院设备条件有限，可根据临床特征进行诊断性治疗，优先使用β2受体激动剂作为慢性咳嗽诊断性治疗的第一步，根据治疗反应确认病因诊断[4，7，13]。一项日本研究，通过184名慢性咳嗽患者对诊断性治疗的反应，进行病因学初步分类。109人为BRC（β2激动剂反应性咳嗽），86人接受支气管激发试验，53人被诊断为CVA（48.6%），其中47人经过第一阶段治疗后慢性咳嗽明显改善。因此，以β2受体激动剂的治疗反应来作为慢性咳嗽病因诊断的第一步，是一种费用低廉而有效的方法[14]。

目前，由于我国很多患者不能进行激发试验或者很多医院未开展激发试验；CVA患者的FEV1或者呼气流量峰值（PEF）较正常人群略有降低，绝大多数仍接近正常范围，支气管舒张试验对CVA的诊断作用不大。因此，在我国对咳嗽变异性哮喘的确诊略有困难。对于高度怀疑CVA患者可采取经验性治疗，其原则与典型哮喘相同。ICS联合支气管舒张剂治疗比单用ICS或支气管舒张剂治疗能更快速和有效地缓解咳嗽症状，推荐使用吸入糖皮质激素和支气管舒张剂的复方制剂，如布地奈德/福莫特罗，建议治疗时间至少8周以上，部分患者需要长期治疗，必要时可短期口服小剂量糖皮质激素治疗。白三烯受体拮抗剂治疗CVA有效，能改善咳嗽症状，降低痰嗜酸性粒细胞计数和咳嗽敏感度，对少数对ICS治疗无效的患者可能有效。但对于肺功能、气道高反应性和痰炎性介质水平没有改善作用[3，15]。在针对CVA治疗中ICS具有重要作用。不仅控制CVA的咳嗽症状，而且与预后相关，可预防疾病进展为喘息、气道重构和慢性气流阻塞。正如典型哮喘，嗜酸性粒细胞性炎症和气道重构在CVA中同样存在，因此ICS是CVA的一线治疗，尤其对于那些存在持续咳嗽的患者。若ICS单药不足以控制，可添加其他药物如LABA[16]。一项应用布地奈德治疗CVA的研究显示，CVA患者在接受布地奈德治疗后3个月气道高反应性即显著降低，但对于大多数患者而言，为了完全消除气道炎症，仍需长期ICS治疗；并且CVA患者气道炎症的改善比典型哮喘患者更显著[17]。

在对中国成人慢性咳嗽患者治疗现状调查中发现，90%以上的慢性咳嗽患者被反复使用抗生素或进行镇咳治疗，由此反映了误治的情况。在治疗效果上，大多数患者疗效不满意，说明治疗不得当[9]。目前中国慢性咳嗽的病因诊断有待进一步加强。CVA是慢性咳嗽的主要病因之一，在查找慢性咳嗽病因时要想到CVA，根据慢性咳嗽病因诊断程序，肺通气功能和支气管激发试验为CVA的主要检查项目，但只有经相应治疗后症状缓解，病因诊断方能成立。若条件有限，可优先使用β2受体激动剂作为诊断性治疗。在确诊为CVA后，ICS+LABA是其一线治疗药物，不仅控制CVA的咳嗽症状，而且与预后相关。

二、胸闷变异性哮喘

胸闷变异性哮喘是由沈华浩教授等人提出的一种新型哮喘临床表型，以胸闷作为唯一或主要症状，无喘息、气急等典型哮喘症状，同时具备可变气流受限客观检查中的任一条，除外其他疾病引起的胸闷。由此提醒临床医生胸闷可能与哮喘相关而非心血管疾病，这非常有价值。在对24例以反复胸闷为唯一症状，无喘息或反复咳嗽症状，听诊未闻及哮鸣音患者的研究发现，所有患者均存在气道高反应性、气流受限的变异性和可逆性，这些均为哮喘的特征性异常表现。气道活检标本证实与哮喘一致的病理学改变。与经典哮喘患者相比，这些患者痰嗜酸性粒细胞计数较低，焦虑和抑郁发生率更高。更重要的是，大多数患者都对ICS或ICS/LABA治疗显示出良好疗效。对于那些以反复发作的胸部紧缩感为唯一症状的患者，当排除其他疾病时，应考虑哮喘诊断[18]。CTVA的诊断要点是：胸闷作为唯一或主要症状，无喘息、气急等典型哮喘的症状；同时具备可变气流受限客观检查中的任一条；除外其他疾病所引起的胸闷。治疗与哮喘相似，使用ICS或ICS+LABA治疗反应良好[3]。

CTVA的提出提醒我们，首先，一些真正的哮喘患者可不表现出典型症状，临床医生需要知晓，那些存在异常呼吸道或胸部症状的患者，实为哮喘的可能。进行支气管高反应性的生理学检查，对于评估哮喘可能性非常重要；对哮喘治疗反应良好是确诊哮喘所必需的，可证实支气管高反应性的检测结果是正确的而非假阳性结果[19-21]。

三、隐匿性哮喘

隐匿性哮喘的概念是在1992首次提出，指反复发作性喘息、气急、胸闷或咳嗽的表现，但长期存在气道反应性增高者。在16年后仍然被国际主流医学杂志《柳叶刀》引用，指出“强有力的证据表明，14%～58%无症状气道高反应性者可发展为有症状的典型哮喘”。隐匿性哮喘是指无反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽的表现，但长期存在气道反应性增高。为正常和症状性哮喘的中间状态；随访发现有14%～58%可发展为有症状的哮喘。所有发展为有症状哮喘的隐匿性哮喘患者，均具有过敏性体质、既往有呼吸道病毒感染史、一级亲属有哮喘史的特点。同时相较于未发展为有症状哮喘的患者，他们有更高的气道高反应基线。隐匿性哮喘患者发展为有症状哮喘的机制目前仍不清楚，有待进一步证明[19，22]。其中气道高反应性越严重，越可能发展为哮喘。约45%最初诊断为轻度或以上BHR者（PD20 FEV1≤3.2μmol）在2年随访中发展为哮喘，其中80%都有幼年呼吸道疾病史，提示其为亚临床或隐匿性哮喘[23]。

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赵丽敏教授简介

教授，医学博士，主任医师，美国科罗拉多州大学博士后，硕士生导师，现任河南省人民医院大内科教研室副主任，气道病区主任。河南省中青年科技创新杰出人才，河南省知名专家。美国胸科协会（ATS）会员，美国生理协会（APS）会员，中华医学会呼吸病学分会青年委员，中华医学会呼吸病学分会哮喘学组委员，中国中西医结合学会变态反应分会委员，河南省呼吸专业委员会副主任委员，河南省医学会医学科普分会副主任委员等。从事呼吸内科临床工作20余年，擅长于慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、肺部感染性疾病、发热性疾病、肺部肿瘤及间质性肺病等疾病的诊断与治疗。主持及参与国家自然科学基金5项，卫计委、省厅级科研课题8项。获河南省成果奖6项。发表论文50余篇，SCI 10篇，参编医学著作3部。国家专利1项。

来源：人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者：赵丽敏教授，河南省人民医院大内科教研室副主任
编辑：环球医学资讯贾朝娟