肺癌是世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，转移是导致患者死亡的主要原因，骨是其最常见的转移部位之一。活检[1]和尸检资料均表明[2]：50%以上的肺癌患者发生了骨转移，而且随着敏感的检查方法，如正电子发射断层显像/X线计算机体层成像（positron emission tomography/X-ray layer computer imaging，PET/CT）及手术、化疗、放疗、分子靶向治疗等个体化治疗手段的广泛应用，肺癌患者在生存获益的同时，其发生骨转移的概率亦随之增高[3-5]。骨转移导致46%～72.8%的患者发生骨相关事件（skeletal related events，SREs），主要包括病理性骨折、疼痛、骨转移引起的需要手术或放射治疗、脊髓压迫、恶性高钙血症等[1,4,6,7]。SREs导致更差的健康相关的生活质量（quality of life，QOL）和体力状态评分（performance status，PS），影响患者的进一步治疗。SREs发生的危险性与肿瘤类型有关，以溶骨型改变为主的骨转移患者发生SREs的危险性高。骨转移患者的中位生存时间（median overall survival，mOS）仅6～10个月；从发生SREs到死亡的mOS为5个月[8]。因此，肺癌骨转移导致的SREs，其恶性进程难以逆转，是肺癌患者灾难性的并发症；早期诊断骨转移并及时、有效地干预对预防SREs、避免不适当的治疗、改善患者QOL、延长生存时间，无疑具有重要的临床意义[9]。

一、肺癌骨转移的病因及发病机制

肺癌骨转移主要是破骨细胞导致的骨吸收，大多表现为溶骨型病变。肿瘤细胞最常入侵具有丰富血管的中轴骨骼，如脊柱、骨盆和躯干骨近端。发生于脊柱者占50%，股骨占25%，肋骨和胸骨占12%[5]。肺癌骨转移按病变特征，可分为以下3种类型：溶骨型、成骨型和混合型。溶骨型骨转移最为常见，其形成机制主要是肺癌细胞可分泌多种旁分泌因子刺激破骨细胞形成，甲状旁腺激素相关肽（parathyroid hormone-related peptide，PTHrP）是破骨细胞形成中最重要的肿瘤源性刺激因子，其可通过破骨细胞诱导核因子-κB受体活化因子配体（receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL）的产生和骨保护素（osteoprotegerin，OPG）的降解。RANKL是一个关键的破骨细胞活性调节因子，能与破骨细胞前体细胞表面的NF-κB受体活化因子（receptor activator for nuclear factor-κB，RANK）受体结合并激活NF-κB和Jun信号通路，导致破骨细胞的激活；另外，OPG可结合RANKL，阻断RANKL-RANK相互作用，限制破骨细胞诱导的骨破坏，故其降解又进一步促进破骨细胞的激活，激活的破骨细胞释放的细胞因子可促进肿瘤细胞分泌骨溶解的介质，从而形成了恶性循环。RANKL/OPG比值是决定骨质量和骨完整性的重要因素，亦保证能持续重建骨基质，RANK/RANKL/OPG通路失衡将导致癌症相关的骨重建和骨转移的形成，故该通路有望成为肿瘤骨转移治疗的靶点[10]。成骨型骨转移形成的机制也是由于肿瘤细胞分泌细胞因子，包括PTHrP、内皮素、IL-1、IL-6、前列腺素E2、TNF-ɑ和M-CSF等，这些因子可激活成骨细胞和破骨细胞，从而在肿瘤细胞附近过度形成异常的新骨，导致骨骼承重力降低。破骨细胞释放的细胞因子同样刺激肿瘤生长。与溶骨性或混合性病灶相比，骨再吸收在成骨型病灶中增加更为显著。值得一提的是，在所有类型的骨转移中都有骨质溶解。

近年来，人们发现在骨微环境、免疫系统和癌细胞之间存在密切的交叉对话（crosstalk）；骨细胞，包括成骨细胞和破骨细胞参与了对免疫系统的调节；这种交叉对话和免疫调节在肿瘤生长和骨转移过程中发挥了重要作用，这就是骨免疫学（osteoimmunology）[10]。RANK/RANKL/OPG通路除了在破骨细胞形成中发挥重要作用外，其还在免疫系统的发育和调节方面有重要作用，如在淋巴结形成、T细胞和B细胞发育、T细胞自我耐受等情况下均发挥基础性作用[11,12]；主要表达于激活的CD4+和CD8+T细胞的RANKL可以直接激活淋巴细胞，刺激DC增殖和活化[13]；自分泌的RANKL/RANK信号在未成熟的DC存活、单核细胞/巨噬细胞存活及抗原呈递中，发挥重要作用。在临床前研究中，激活的T细胞（特别是Th17细胞）能直接通过RANKL表达，诱导破骨细胞形成[14]。T细胞能调节骨骼中肿瘤细胞的生长：激活T细胞能抑制骨转移，而耗竭T细胞则能促进癌细胞的增殖。

二、肺癌骨转移的检查

原发性肺癌患者出现以下任何情况均可视为需排查骨转移的高危人群：①骨痛/骨折；②脊髓或神经受压症状；③碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）升高；④高钙血症[15]。对这些人群需进行以下相关检查：

1.影像学检查：骨肿瘤影像学检查的目的是：判断有无转移性病灶；判断病变是否为骨转移瘤；如果是骨转移瘤，确定肿瘤的部位、数目和周围结构的关系；寻找原发病变；影像学引导下的介入性诊断和治疗；评价治疗效果。

（1）发射型计算机断层成像术（emission computed tomography，ECT）：也称为放射性核素骨扫描，属于功能和代谢成像影像学检查，可在解剖和形态改变之前早期探查骨转移灶，是骨转移首选的筛查方法，但其敏感性高（尤其对成骨细胞活跃的病变）、特异性差（仅70%）[5,16]。当然，有学者认为，对于ECT的敏感性可能存在高估，应进一步进行随机对照研究。ECT诊断阳性后需进一步X线、CT、MRI或骨活检检查，以明确诊断。

（2）ECT阳性部位X线检查：是ECT阳性患者的确诊性检查方法之一，是诊断骨转移的主要方法[16]。其特异性高、操作简单，能基本显示骨质密度变化且费用低廉，但敏感性低（仅44%～50%），常比ECT显示骨转移灶晚3～6个月。当骨破坏未累及皮质时，易被高密度皮质掩盖而漏诊，故而单一使用时可能漏诊，此时应进一步选用CT或MRI检查以提高诊断的敏感性。

（3）ECT阳性部位CT及/或MRI检查：敏感性均较X线高，是ECT阳性患者的确诊性检查。较X线检查可早3～6个月发现病灶，其中CT是骨转移的主要诊断手段，可获得更多骨小梁、骨皮质细微变化和周围软组织信息。与CT相比，MRI可清晰显示骨髓和软组织结构，伴脊柱神经压迫症状时首选。

（4）PET/CT检查：为分子影像学检查，其特点是观察全面、敏感性高，特异性同CT。PET/CT不仅可以提供全身骨骼受累情况，还可以断层显像显示骨破坏的情况，但价格昂贵，对成骨性病灶更具优势，临床上不常规推荐用于诊断骨转移，需同时评价全身其他部位转移情况时可选用。Rao等[17]比较了18F-氟化钠PET-CT和单光子发射计算机断层成像术(single-photon emission computed tomography，SPECT）在诊断恶性肿瘤骨转移中的价值，结果显示：18F-氟化钠PET-CT诊断骨转移的敏感性、特异性和准确性均显著优于SPECT；18F-氟化钠PET-CT在骨病灶的良恶性判断中价值更大。

2.骨活组织检查：组织病理学检查是诊断肺癌骨转移的金标准，但属有创性操作，应掌握适应证。由于骨关节肿瘤的临床、病理及影像学表现复杂且多变，除部分病例有较典型的影像学表现而易于诊断外，大部分病例缺乏特征性，故CT引导下的骨活检倍受推崇。其主要优点包括：可选择最佳的活检路径及靶点，特别适宜于解剖结构复杂部位的活检，操作简便，阳性率高（接近于手术切开活检）。其适应证为有肿瘤病史的患者出现孤立性的成骨性或破骨性病变。同时，建议下列情况者可行骨活检：疑诊为骨转移但原发病灶不明，或需要免疫组化检查协助寻找原发灶者；部分肿瘤患者ECT筛查怀疑骨转移，但MRI或CT检查等提示骨转移证据不足；需要获取标本以了解骨转移病灶的基因表达状况或免疫组化检查。肺癌诊断明确，且全身多发骨破坏（椎体、骨盆、长骨），活检为非必须操作；肺癌诊断明确，但仅出现孤立的骨破坏灶，应积极穿刺活检，明确诊断。当肺癌诊断不明确时，也可通过骨组织活检明确诊断，并进一步确定病理学类型和分子分型。

3.骨转移的生化标志物：理论上，骨代谢相关的生化指标可以反映骨转移过程中骨吸收和形成的速度，提示骨破坏和修复程度。然而，迄今尚无理想的诊断骨转移的标志物。除碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）外，其他生化指标在诊断肺癌骨转移时暂不建议临床常规使用。骨生化标志物较多，如代表骨重吸收的血清标志物有：Ⅰ型胶原氨基末端肽（N-telopeptides of type Ⅰ collagen，NTX）、I型胶原交联羧基端肽（cross-linked telopeptides of type Ⅰ collagen，ICTP）、I型胶原羧基末端肽（C-telopeptides of type Ⅰ collagen，CTX）、骨唾液蛋白（bone sialoprotein，BSP）；代表骨形成的血清标志物有：骨特异性碱性磷酸酶（bone soecific alkaline phosphatase，BALP，推荐级别：B，证据级别：Ⅱ级）、骨钙素、Ⅰ型前胶原羧基端前肽（C-terminal propeptide of type Ⅰprocollagen，PICP）、Ⅰ型前胶原氨基端前肽（N-terminal propeptide of type Ⅰprocollagen，PINP）等；来自尿液的骨标志物有：钙（uCa）、羟脯氨酸、氨基末端肽（uNTX）等[5]。多个研究提示，骨转移标志物NTX、BALP、LDH和骨调蛋白（Osteopontin，OPN）等[18, 19]有望用于骨转移的诊断及SRE风险预测，但CTONG 0801研究显示NTX水平与首次发生SREs有正相关趋势，但无统计学意义[20]。近年来，临床研究证明在患神经内分泌肿瘤而未发生骨转移的患者中，血清RANKL/OPG比值显著升高，而OPG水平则显著降低，提示RANK/RANKL/OPG系统的特异性变化可能成为骨转移早期诊断标志物[21]。Sun等[2]发现，检测血清中胰岛素样结合蛋白3（insulin-like growth factor binding protein-3，IGFBP-3）对判断肺癌是否发生骨转移及其转移程度有重要价值。

三、肺癌骨转移的诊断

肺癌骨转移的诊断标准，应满足以下两个条件之一：①临床或病理学诊断肺癌，骨病变活检符合肺癌转移；②肺癌病理学诊断明确，具有典型的骨转移影像学表现。但应注意，癌症病史及单一骨扫描检查结果不能确诊骨转移癌。

四、肺癌骨转移的治疗

一旦确诊肺癌骨转移，应立即启动治疗。骨转移的治疗属于姑息性治疗，目标是提高QOL，控制肿瘤进展，延长OS，缓解症状，减轻心理痛苦，预防、延缓或处理病理性骨折及神经压迫等SREs。

发生了骨转移的肺癌是一种全身性疾病，且80%以上的骨转移为多发骨转移[3]，治疗上采用全身治疗为主的综合治疗模式，辅以局部治疗及对症治疗，具体包括肺癌（原发病）的系统性治疗（化疗及分子靶向治疗）、局部治疗（包括放疗、手术、局部非血管性介入治疗、止痛、双膦酸盐等）以及心理支持治疗。根据患者的ECOG评分、肿瘤病理学类型、病变累及范围（临床分期），采取多学科综合治疗模式，制定合理、科学的个体化综合治疗方案。

1.化疗：其优势在于一旦需要，可以立即开始，迅速改善症状；可以重复使用或更换药物；与放疗同步进行，相互提高疗效；与手术配合，提高手术成功率；可以单独使用，或与分子靶向药物序贯应用[5]。

适应证：PS评分≤2分（ZPS评分，5分法），重要器官功能可耐受化疗。对于SCLC的化疗，PS评分可放宽至3分。含铂双药联合化疗是晚期肺癌患者的标准一线方案，在缓解率和生存期方面均显著优于单药方案。研究表明，对肺癌原发灶有效的化疗药物，如长春瑞滨联合铂类（NP方案）、吉西他滨联合铂类（GP方案）、紫杉醇联合铂类（TP方案）、多西他赛联合铂类（DP方案），对骨转移灶并非一定有效，故骨转移灶的局部治疗仍是不可或缺的治疗方式；三药方案能够提高化疗的有效率，但会增加化疗药物毒性，且不能改善患者总生存；非含铂方案可作为不能耐受铂类毒性患者的一线方案。全身化疗可改善患者一般情况，提高生活质量。对于骨转移，一般需同时联合应用双膦酸盐类药物。但不规范的化疗会显著缩短患者的OS，具体包括：①没有化疗适应证；②预期患者不能从化疗中获益；③随意增加化疗周期数或更改化疗药物；④不按规定选择化疗方案及药物剂量；⑤未用过预期疗效不低于化疗，且副作用比化疗更小的治疗；⑥因化疗后影响其他有效治疗等。

2.分子靶向治疗：适用于NSCLC合并多发骨转移患者，对患者一般状况要求较化疗低（PS=0～4）。现在常用靶向药物包括：

（1）EGFR-TKIs类药物：患者为EGFR突变型，可接受此类药物治疗，如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼及阿法替尼等。对携带EGFR基因敏感突变的NSCLC骨转移患者，EGFR-TKIs可作为一线治疗方案。晚近，日本学者报道，在服用吉非替尼治疗具有EGFR突变的晚期肺癌（伴有骨转移）时，可能会出现溶骨性骨转移变为成骨性骨转移，同时伴有ALP爆发性（flare）升高和骨肥大，提示吉非替尼有效。此现象见于日本人群，其他人种罕见[22]。

（2）ALK抑制剂：以ALK融合基因为靶点，适用于NSCLC人群，主要包括克唑替尼、色瑞替尼等。对有ALK融合基因的晚期NSCLC患者，DCR可达60%～70%，已经成为继TKI后又一种具有明确分子靶点和疗效预测标志物的分子靶向治疗药物。

（3）贝伐单抗：对于非鳞型NSCLC患者，贝伐单抗与化疗联合应用能够提高疗效并延长患者生存。贝伐单抗联合含铂双药化疗药物是目前晚期非鳞型NSCLC的标准一线治疗方案之一。

（4）RANK/RANKL/OPG通路阻断剂：RANKL具有刺激破骨细胞分化增殖的作用，在溶骨性转移中起到了重要的作用[23]。有研究[24]提示，RANKL抑制剂在转基因小鼠中可延缓肿瘤形成，而在野生型小鼠中可完全阻断肿瘤形成。同时，RANKL抑制剂可以预防肿瘤所致的溶骨性损害，进而减少SREs，延缓骨转移的发生。因此，抑制RANK/RANKL通路不仅可以有效地减少溶骨性损害，而且在肿瘤形成以及起源中可能发挥重要作用。地诺单抗（denosumab）是一种RANKL的拮抗剂，为完全人源性单克隆抗体。临床研究表明[24-26]地诺单抗治疗骨转移的效果不次于唑来膦酸，尤其是该药在预防骨转移中的作用优于唑来膦酸，并能延长肺癌骨转移患者的mOS[16,27-29]；地诺单抗对免疫系统的影响甚小[10]，详见本文“6.骨调节剂”。

由于OPG能够抑制骨溶解、降低荷瘤小鼠的肿瘤负荷，一种基因重组的具有OPG-Fc结构的药物AMGN-0007已经研发成功。临床研究显示，在包括多发性骨髓瘤、乳腺癌等多种恶性肿瘤中，该药已显示出潜在的治疗作用[30]。

3.放射治疗：放射治疗是局部骨痛的姑息性治疗的选择（ESMO2014版《肿瘤患者骨健康临床实践指南》推荐为Ⅱ类证据，B级推荐），包括外照射和放射性核素治疗两类。主要目的是减轻或消除疼痛、改善生活质量，延长生存期，还能预防病理性骨折和脊髓压迫的发生及缓解脊髓压迫症状。肺癌骨转移患者行放疗前，应根据病情及疼痛等级，对患者的症状、心理状态及生存的改善情况进行评估；还应考虑放射治疗带来的机体损伤，如骨髓抑制、皮肤等软组织损伤、黏膜损伤、周围器官损伤、脱发、机体乏力等。

（1）体外放射治疗：是肺癌骨转移姑息性放疗的首选方法。

放疗前应评估患者全身状况，并评价其他部位肿瘤情况。

1）患者全身状况及其他部位肿瘤情况评价：①PS评分＜2，全身病变稳定：可行较高剂量、较长时间放疗；②PS评分为2～3，其他部位肿瘤进展：可行较低剂量、较短时间放疗。

2）骨转移部位：①承重骨，即使无症状亦可进行预防性照射；②非承重骨，其他治疗手段镇痛效果欠佳且影响功能者需进行放疗。

适应证：①对经化疗和双膦酸盐治疗后仍无法缓解的顽固性疼痛、椎体不稳、可能发生病理性骨折和脊髓压迫的患者（对已有明显脊髓压迫者，可先请神经外科会诊，确定有无手术指征），局部放疗可迅速、有效地缓解骨质破坏和软组织病变导致的疼痛；②有疼痛症状的骨转移灶，选择性的用于负重部位骨转移的姑息性放疗（如脊柱或股骨转移）[31,32]：承重骨骨转移伴疼痛（VAS评分≥4分），或无疼痛但有明显骨质破坏；③有骨折风险的患者；④非承重骨骨转移伴疼痛（VAS评分≥4分），经中度止痛药物治疗无效；⑤对长骨病理性骨折患者，放疗可有效控制疼痛，并可能促进骨折愈合。

单次放射及多次放射的适应证：①单次放射适用于：非中线骨转移；行动不便急需解决骨痛的患者。②多次放射适用于：骨痛经其他治疗方法无效需要放疗的骨转移患者。

双膦酸盐能阻止肿瘤细胞进行G2/M期和G1/S期转换，使细胞停滞于放疗敏感的细胞周期时段延长，故可常规联用双膦酸盐以增强骨转移灶对放疗的敏感性[33]。常用剂量及分割方法（选择下列方法之一）：①300 cGy/次，共10次；②400 cGy/次，共6次；③400 cGy/次，共5次；④800 cGy/次，单次照射（顽固性疼痛、已发生或可能发生病理性骨折的患者，推荐剂量为8 Gy/次～10 Gy/次）。

对大多数无椎体或重要结构骨转移的初治患者，可推荐单次大剂量放疗[34]，但再放疗和病理性骨折的发生率高于分次放疗。推荐单次放疗用于活动及搬运困难的晚期肺癌骨转移患者[27,34]。ESMO2014版《肿瘤患者骨健康临床实践指南》提出，单次与多次分割放疗对缓解骨痛同等有效（Ⅰ类证据，A级推荐）。

疗效评价：①疼痛改善程度：完全缓解，指疼痛明显减轻或基本消失，恢复正常活动，基本可以不用止痛药；部分缓解，指疼痛减轻，止痛药使用明显减少，因骨转移所导致的功能障碍部分缓解；无效，疼痛略减轻或无明显缓解，止痛药物剂量不能减少；②影像学检查：表现为可使部分骨转移灶缩小或消失。

（2）放射性核素治疗：是肺癌骨转移的一种有效的治疗手段，但部分患者放射性核素治疗后，会出现明显的骨髓抑制且恢复较慢（约12周）、影响化疗等后续的全身治疗，故不建议优先选择。该法通过破坏肿瘤组织缓解骨痛、治疗肿瘤，对多发性骨转移的疗效更为明显，可使部分骨转移灶缩小甚至消失；其镇痛作用起效时间不定，多在用药后1～2周开始起效。

常用药物包括：89Sr、153Sm和99Tc。89Sr是骨转移放射治疗中最常用的核素药物，半衰期为50.6天，组织中最大射程为6.67mm，发射纯β射线，化学性质类似于钙，聚集在成骨活跃的部位；153Sm半衰期为46.3小时，组织中射程为3.4mm，发射β及γ射线，2～3个月后可重复应用，给药方法为一次静脉注射；99Tc能清除人体内的自由基，对肿瘤原发病灶有抑制作用，既能改变细胞生存的微环境，又不影响骨组织的正常代谢过程，不影响人体的血液系统。

适应证：①骨转移肿瘤患者伴有明显骨痛；②经临床、CT或MRI、全身骨显像和病理学确诊多发骨转移肿瘤，尤其是前列腺癌、乳腺癌和肺癌骨转移患者且全身骨ECT显像病灶处有放射性浓聚；③原发性骨肿瘤未能手术切除或残留者，或伴转移者；④WBC＞3.5×109/L，PLT＞80×109/L。

禁忌证：①骨显像示转移灶仅为溶骨型冷区；②严重骨髓、肝、肾功能障碍的患者；③近期（6周内）进行过细胞毒药物治疗的患者。

注意事项：①与最后一次化疗或放疗间隔1个月为宜；②因骨髓抑制风险较高、恢复较慢，治疗前行血常规及肝、肾功能等常规检查；③治疗前需取得CT或MRI、局部活检组织学证实骨转移。

常用剂量及方法：89Sr的常用剂量为1.48 MBq（40μCi）/kg体重，或111～148MBq（3mCi～4mCi）/次，3～6个月后可重复应用；153Sm的常用剂量为18.5～22MBq/kg体重（总量不超过40 mCi），2～3个月后可重复应用。给药方法：一次性静脉注射。

疗效评价：对肺癌骨转移，尤其是多发性转移灶有明显疗效。①症状评价：通过破坏肿瘤组织缓解骨痛，但镇痛效果起始时间不定，多在用药后1～2周开始起效；②影像学检查：影像学显示可使部分骨转移灶缩小或消失。

（3）放射性粒子植入：125I放射粒子持续放射出能量为27.4～35.5keV的低能γ射线，连续低剂量照射肿瘤，作用时长达3.5个半衰期，有利于杀灭肿瘤细胞[31]。125I放射粒子可用于不能化疗及手术治疗的脊柱溶骨性转移瘤，如高龄、多发、侵犯附件、伴有周围软组织肿块、椎体后缘不完整等情况[35,36]。在CT引导下精确设定穿刺点及穿刺路径，可使治疗区域与肿瘤形状“适形”、靶区剂量高、肿瘤和周围危险器官有很好的实际受量比。因此，CT引导下植入125I放射粒子植入治疗骨转移瘤，疗效可靠、安全性高。

4.手术治疗：肺癌骨转移手术治疗是在全身治疗基础上进行的局部治疗，尤其对于单一部位骨转移患者及承重部位骨转移患者。

外科治疗的主要目标：①缓解疼痛、防止或固定骨折；②恢复或维持肢体运动，减少或避免运动系统功能受损所引发的并发症，间接延长生存期；③便于综合治疗及护理，提高生存质量；④获得骨转移病灶的组织病理学诊断，便于肿瘤的进一步内科治疗。

适应证：①预计患者可存活3个月以上；②预计外科治疗后生活质量较术前有明显提高，能够立即活动，有助于进一步治疗和护理；③全身状况好，能够耐受手术创伤及麻醉；④经全身治疗后，溶骨性病灶趋于局限、骨密度增高或骨破坏、骨痛仍持续加重，或运动系统功能仍未恢复；⑤孤立性骨转移病灶；⑥负重骨X线平片可见的骨破坏、出现病理性骨折或其风险高者；⑦出现神经压迫症状，脊柱溶骨性破坏，截瘫的危险性较高；⑧预计原发肿瘤治疗后有较长的无瘤生存期。

外科干预治疗时机：①有恶性肿瘤病史，影像学及组织病理学检查为孤立性骨转移者；②负重骨出现平片可见的骨破坏；③保守治疗后，疼痛仍继续加重的患者；④保守治疗后，骨破坏仍继续加重的患者；⑤保守治疗后，运动系统功能仍不能恢复者；⑥已经出现病理性骨折的患者；⑦有神经压迫症状者；⑧脊柱溶骨性破坏，出现截瘫危险性较大的患者；⑨对放、化疗治疗不敏感的骨转移灶；

禁忌证：①高度恶性原发性肿瘤；②预计原发性肿瘤治疗后，无瘤生存期短于3个月或预计OS短于6个月或肢体完全瘫痪超过48小时[28]；③经全身治疗后，骨转移灶的溶骨性破坏未见明显好转；④全身多发骨破坏；⑤涉及多器官转移；⑥全身一般条件差，有手术禁忌证者。

5.局部非血管性介入治疗：局部非血管性介入治疗包括无水酒精注射、神经根阻断、激光治疗、射频消融治疗、骨水泥注射椎体成形术等。目前，临床上最常见的治疗骨转移的介入方法为骨水泥椎体成形术。骨水泥是一种能够自凝的生物材料，可起到微观固定以及容积填充的作用，其主要是能够起支持作用，并能缓解疼痛、抑制肿瘤进展，特别是对椎体，可防止肿瘤发生骨破坏后对脊髓及神经根的压迫。在转移的骨肿瘤中注入骨水泥，其有效率可达70%以上。

6.骨调节剂（亦称骨靶向治疗，bone-targeted therapy）：双膦酸盐是一种骨调节剂，是治疗肺癌骨转移的基础用药（EMSO 2014版《肿瘤患者骨健康临床实践指南》推荐为Ⅰ类证据，A级推荐），可以和常规抗肿瘤治疗（化疗、靶向治疗、放疗、放射性核素治疗和手术治疗）联合使用。

作用机制：双膦酸盐是焦磷酸盐分子的稳定类似物，以P-C-P基团取代焦磷酸盐结构中的P-O-P基团，并对该C原子的侧链进行化学修饰，从而改变焦磷酸盐的理化性质，增加其对水解酶的稳定性，改变其生物学性质及毒理作用。构效关系表明，双膦酸盐的一条侧链使钙离子晶体与骨矿化基质（羟磷灰石）高度亲和，另一条侧链的差别使不同的双膦酸盐抗骨吸收的能力不同，其抑制骨重吸收能力：唑来膦酸＞利塞膦酸＞伊班膦酸＞因卡膦酸＞阿伦膦酸＞帕米膦酸[37]。研究表明，双膦酸盐治疗骨转移的机制包括：①可以被破骨细胞选择性吸收，并选择性抑制破骨细胞活性，诱导破骨细胞凋亡，从而抑制骨吸收；②使成骨细胞释放出一种可溶性因子，这种低分子量（＜10kDa＝的可溶性因子可作用于破骨细胞前体，阻止破骨细胞形成和成熟；③抑制成熟破骨细胞的功能；④抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集；⑤抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨质。双膦酸盐通过抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏而阻止肿瘤转移引起的溶骨型病变、减少骨吸收、减轻骨痛及由骨转移所致的高钙血症及其他SREs[38,39]。另外，已有多项研究显示，部分双膦酸盐有直接抗肿瘤作用[40]，抑制肿瘤细胞浸润和骨基质的黏附性，阻断肿瘤细胞释放破坏骨质释放的细胞因子和生长因子，并可诱导肿瘤细胞凋亡[33,37,41,42]。研究提示，中国NSCLC骨转移患者使用双膦酸盐治疗期间，持续升高的NTX是不良预后因素，而治疗后NTX降至正常是预后良好的因素[17,18]。研究显示，骨转移患者双膦酸盐应用时间越长，SREs的发生率越低；双膦酸盐因其有效率高、安全性好及价格便宜，仍将在肺癌骨转移治疗中占据重要位置。

（1）唑来膦酸：属于第三代含氮双磷酸盐化合物，是目前预防和治疗骨转移最有效的双膦酸盐类药物（详见ESMO 2014版《肿瘤患者骨健康临床实践指南》）。其作用机制为抑制甲羟戊酸代谢途径中法尼基焦磷酸合酶的功能，从而抑制破骨细胞对骨的溶解，并诱导破骨细胞凋亡。在实体瘤包括肺癌的治疗过程中，与安慰剂对比，早期、长期、规律使用唑来膦酸，已被明确能够降低31%SREs的发生风险（RR=0.93，P=0.003）[9]，并能够延迟20%～30%的患者发生SREs，改善患者生活质量；尤其对于SCLC患者，唑来膦酸能够明显延长患者的生存期。骨转移患者长期（＞2年）应用唑来膦酸，骨标记物水平持续降低。Ottewell等[43]研究证实，唑来膦酸对多种肿瘤细胞均有治疗作用。唑来膦酸与化疗、放疗及内分泌治疗也有明显的协同作用[20,44]，其作用机制与细胞周期调控、影响肿瘤分子信号通路、调节免疫微环境及抗血管生成等有关。

唑来膦酸能否和EGFR-TKIs联合应用并产生协同作用？基础研究发现，吉非替尼可以抑制ERK1/2和AKT蛋白磷酸化，从而阻滞细胞周期停留于G1期，并诱导细胞凋亡；而唑来膦酸对ERK1/2和AKT蛋白磷酸化无抑制作用，但其可能通过其他机制如下调STAT3蛋白表达和非RAS依赖性通路等，也可阻滞肿瘤细胞停留于亚G1期并诱导凋亡。当两者联用后，其细胞周期阻滞和诱导凋亡的作用更加强大。临床实践表明，在EGFR敏感突变型NSCLC患者中，唑来膦酸可以增加吉非替尼的抗肿瘤作用[45]。一项回顾性研究纳入了一线接受EGFR-TKIs治疗的Ⅳ期NSCLC患者，其中存在骨转移的患者接受EGFR-TKIs或EGFR-TKIs联合唑来膦酸治疗，无骨转移的患者仅接受EGFR-TKIs治疗。结果显示，在仅接受EGFR-TKIs治疗的NSCLC患者中，无骨转移患者的PFS及OS显著高于有骨转移的患者。提示骨转移仍是预后不良的因素；在有骨转移的患者中，联合治疗组的PFS和OS显著长于单用EGFR-TKIs组。对于发生EGFR突变并伴有骨转移的NSCLC患者，治疗上是否需要EGFR-TKIs联合唑来膦酸，仍是该领域的研究热点，需要在临床实践中进一步探索。

唑来膦酸和抗血管生成药物联合疗效如何？既往研究[46]证实，唑来膦酸可以抑制肿瘤细胞VEGF的表达并抑制肿瘤血管生成，而索拉非尼和舒尼替尼等均可以抑制VEGF/VEGFR信号通路。故可以推测，唑来膦酸与索拉非尼、舒尼替尼联合应用，可以产生协同作用。

尽管唑来膦酸与EGFR-TKIs和抗血管生成药物联合应用时，有可能疗效更好，但迄今这种联合用药缺乏大型前瞻性相关研究，联合时的用药顺序等尚不清楚。另外，基础研究中唑来膦酸的剂量较临床常规使用的剂量大且用药时间长，这是否影响临床疗效、在以后的临床应用中能否提高应用剂量等，这些都是必须回答的问题。

（2）地诺单抗：作用靶点为NANKL，可消除RANKL-RANK的相互作用而抑制破骨细胞及其前体细胞的活性和分化，故可减少骨吸收，增加骨密度。3项大型Ⅲ期双盲临床试验分别比较地诺单抗与唑来膦酸对于伴骨转移的乳腺癌[47]、伴骨转移的前列腺癌[48]和伴骨转移的其他实体瘤瘤或多发性骨髓瘤患者[48]的疗效。在前两项研究中，与唑来膦酸相比，地诺单抗可显著降低SREs风险；但在第3项研究中，地诺单抗未显示出疗效优于唑来膦酸。对这3项研究进行综合分析后结果显示，与唑来膦酸相比，地诺单抗将患者入组后首发SREs的时间延长了17%，地诺单抗还将研究中SREs首发至再发的时间间隔延长了18%。此外，对于入组时轻度疼痛或无痛的患者，与唑来膦酸相比，地诺单抗也可将其至疼痛加重时间显著延长[49]。ESMO2014版《肿瘤患者骨健康临床实践指南》提出，地诺单抗预防实体瘤的骨转移病灶较唑来膦酸更为有效（Ⅰ类证据，B级推荐）。地诺单抗将在中国肺癌骨转移患者中，发挥重要的治疗作用。

适应证：肺癌患者明确诊断骨转移后，如无双膦酸盐应用禁忌证，均推荐应用双膦酸盐治疗，包括以下几种：①骨转移引起的高钙血症；②骨转移引起的骨痛；③ECT异常，X线或CT、MRI证实骨转移；④ECT异常，X线正常，但CT或MRI显示骨破坏；⑤无骨痛症状，但影像学诊断为骨破坏。

禁忌证：①ECT异常，X线正常，CT或MRI也未显示骨破坏；②存在骨转移风险（LDH或ALP增高）的患者；③双膦酸盐药物过敏患者。

用药时间及停药指征：一旦确诊肺癌骨转移，应即刻应用双膦酸盐。研究证明，双膦酸盐用于骨转移的中位时间为9～18个月。因此，除非不能耐受该类药物的不良反应或出现禁忌证，推荐至少应持续用药9个月以上，并根据患者获益情况考虑是否长期用药。治疗1年后，可改为每3个月用药一次，疗效与每月用药相当。停药指征：①治疗过程中检测到与双膦酸盐治疗相关的严重不良反应；②治疗过程中出现肿瘤恶化，或出现其他脏器转移并危及患者生命；③继续用药不能获益。

另外，研究表明患者治疗期间出现骨痛加重或SREs时，继续接受唑来磷酸治疗，可以减少再次发生SREs的风险。因此，在应用某种双膦酸盐治疗过程中，即使发生SREs仍建议继续用药，换药能否使患者获益还有待更多的临床研究结果证实。

不良反应：双膦酸盐有较好的耐受性，主要不良反应包括：流感样症状（骨痛、发热、疲乏、寒战及关节痛和肌痛）、不需治疗的无症状血浆磷酸盐水平降低、低钙血症、肾功能损害、颌骨坏死（osteonecrosis of the jaw，ONJ）等。ONJ多发生在下颌暴露骨的区域，持续8周以上，没有上颌骨或下颌骨放疗史。ONJ降低了生活质量，并且是不可治愈的，ONJ发生率在使用双膦酸盐治疗具有骨转移的实体瘤的患者中最高达6.5%。但是，很少有因不良反应而中断治疗者，也未见长期不良反应[37]。

注意事项：①用药前，监测患者血清电解质水平，重点关注血肌酐、血清钙和血清镁及磷酸盐等指标；②选择药物应考虑患者的一般状况、疾病的总体情况及同时服用的其他药物；③膦酸盐可与化疗、靶向治疗、放疗等常规抗癌治疗及镇痛药联用；④用药期间应定期（3～6个月）监测血钙，长期使用双膦酸盐应注意每日补充500mg钙和适量维生素D；⑤用药期间应定期（3～6个月）监测肾功能，肌酐清除率＞30ml/min的患者，除口服氯膦酸盐和伊班膦酸无须调整剂量外，其他双膦酸盐应根据产品说明书进行减量或延长输注时间[50-52]；⑥对少数患者，长期使用双膦酸盐后有发生颌骨坏死的风险（发生率由高到低为唑来膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、利塞膦酸、伊班膦酸[53]），应在用药前进行口腔检查，并进行适当的预防性治疗。用药期间应注意口腔卫生，尽量避免包括拔牙在内的口腔手术；如出现牙龈肿痛时应停用，必要时下颌骨摄片评估风险；如治疗期间无诱因出现相关症状或体征，应尽早联系专科医师及时处理；增加下颌骨坏死风险的其他因素包括化疗、使用糖皮质激素以及口腔卫生差合并牙周疾病（如牙周脓肿等）；⑦静脉应用时需注意急性期反应，发生率由高到低为唑来膦酸、帕米膦酸、伊班膦酸，可预防性或治疗性使用镇痛药物缓解，无须停药[54,55]。

7.心理支持治疗：根据骨转移姑息治疗的基本原则，应针对骨转移及其相关并发症提供最佳支持治疗和对症治疗，需要肿瘤临床医师与心理精神科医师建立一个多学科合作团队。近年来，癌症的治疗已经逐渐走向整合性治疗模式，也就是除了传统治疗以外，还搭配辅助与替代疗法（complementary and alternative medicine，CAM），强调身-心并重的整体治疗。癌症的治疗不仅要有好的治疗结果，还需要有好的治疗过程。

与肺癌及骨转移相关的心理精神症状的处理：肺癌患者的心理痛苦患病率居各种恶性肿瘤之首，达43.4%[56,57]。焦虑和抑郁是癌症患者的两个主要症状，有调查表明肺癌患者亚临床抑郁有35.3%，临床抑郁有17.9%；亚临床焦虑有48.3%，临床焦虑有25.7%[58]。未达到临床诊断的心理痛苦，可由临床医护人员给予相应的心理支持和教育，以降低患者对疾病进展的恐惧和紧张程度，适应疾病状态。但是，出现临床诊断意义的焦虑和抑郁一般需要心理及精神科医师的会诊和合作指导。

心理治疗的主要内容及方法：心理社会干预可以有效缓解癌症患者的心理痛苦，并改善其总体生活质量。认知-行为治疗、支持性心理治疗以及家庭-夫妻治疗是最核心的3种心理治疗方式。

精神药物干预：研究表明，抗抑郁药物与抗焦虑药物可用于癌症患者的抑郁与焦虑症状。

五、总结

肺癌骨转移发生率在50%以上，发生骨转移后患者的mOS仅6～10个月。经过治疗后，1年生存率也仅为40%～50%，其中46%～73%的肺癌骨转移患者并发SREs。SREs主要包括骨痛、病理性骨折、脊柱不稳、脊髓神经根压迫症及高钙血症等。认真采集病史、全面查体及合理应用各种检查手段，是诊断肺癌骨转移的基本策略。由于缺乏有效的早期诊断方法，肺癌骨转移的诊断往往较晚。因此，如何早期诊断骨转移并进行特异性治疗，已成为目前亟待解决的关键问题。姑息性治疗是目前骨转移患者的基本治疗原则，其目标是在提高生活质量、缓解症状及心理痛苦、预防或处理SREs的基础上，尽可能控制肿瘤进展、延长生存时间。肺癌骨转移的治疗模式主要是全身治疗联合局部治疗，全身治疗主要包括化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、骨调节剂、心理支持等；局部治疗主要包括以预防和处理SREs为中心的手术、放疗、局部非血管性介入治疗、止痛等治疗。对于每一例患者，临床医师要根据其一般状况、原发肿瘤的生物学行为及骨转移的部位、严重程度等综合分析，确定先局部治疗还是先全身治疗，抑或全身和局部同步治疗。只有这样，才可能预防或及时处理SREs，使患者维持舒适而有意义的生活。在未来，镭-223、地诺单抗及靶向RANK/RANKL/OPG通路的药物等可能成为中国肿瘤骨转移患者治疗的有力武器；深入研究免疫系统、骨骼微环境与癌细胞之间复杂的分子交叉对话，可能是治疗肺癌骨转移的方向之一。

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杨拴盈简介

中华医学会呼吸分会中青年委员，呼吸分会肺癌及内窥镜学组成员，中国呼吸内镜专业委员会委员及内镜专业技术全国考评委员会委员，国家自然科学基金及教育部科技奖评审专家。《国际呼吸杂志》及《中华肺部疾病杂志》编委，《中华结核和呼吸杂志》通讯编委及审稿专家，《中华医学杂志》、Chinese Medical Journal、《西安交通大学学报（医学版）》《中国科学》及《中国肺癌杂志》审稿专家。

长期从事呼吸系统疾病的临床诊治工作。在慢阻肺、肺纤维化、哮喘、肺结核及感染性疾病的诊治方面，尤其在肺癌的早期诊断及多学科治疗方面积累了丰富的经验；支气管镜及各种镜下诊疗技术、经皮肺活检、胸膜活检技术娴熟;在呼吸系统疾病影像学、抗生素应用等方面有扎实的功底。