慢性心血管疾病和慢性肺部疾病等非传染性疾病，目前是影响人类健康的最主要因素。按单病种计算，慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）的死亡率已上升到占所有疾病的第三位，而心血管疾病的死亡率更是一直位于所有疾病的第一位[1,2]。

由于具备吸烟和老龄化两个共同的致病因素，慢阻肺和心血管疾病是最常见的共存疾病（comorbidities）。根据一项美国研究，在肺功能确诊慢阻肺的20296例患者的调查中，慢阻肺合并高血压达40%，其他心血管疾病为15%[3]。慢阻肺合并心血管疾病可导致死亡风险增加，尤其是合并心功能不全者住院率和病死率明显增加[4]。一项前瞻性研究显示，2249例慢阻肺患者平均随访1年，1129（50%）例死亡，其中68%死于呼吸道疾病，20%死于心血管疾病，6%死于癌症[5]。有研究显示，COPD急性加重期住院患者合并心血管疾病的超过55%，高血压、慢性心力衰竭、缺血性心脏病、心律失常及糖尿病的患病率分别为27%、27%、17%及16%[6]。

一、慢阻肺高发合并心血管疾病的机制

1.氧化应激：吸烟和空气污染是慢阻肺和心血管疾病的共同危险因素。吸烟和空气污染不仅可引起肺组织和全身的氧化应激，机体的氧化物主要有活性氧（reactive oxygen species，ROS），它对细胞产生毒性作用，通过氧化细胞成分（包括膜磷脂、蛋白、核酸）直接损伤细胞，也可通过诱导炎症基因的表达而间接损伤细胞，参与细胞的炎症反应、组织损伤、细胞凋亡和坏死。氧化应激可直接损伤气道上皮，加重气道的炎症反应、促炎症基因的表达，并导致蛋白酶／抗蛋白酶失衡，最终导致气流受限，发生慢阻肺。ROS还可通过信号传导通路介导心肌细胞肥大和凋亡、促进脂质过氧化、促炎症因子的表达和参与一氧化氮（nitricoxide，NO）反应，并生成过氧亚硝酸阴离子，使NO减少而引起内皮功能紊乱，从而在动脉粥样硬化、心肌缺血性损伤、高血压、心力衰竭的形成中起重要作用[7,8]。

2.全身炎症反应：COPD的病理机制和临床表现并不局限于肺部炎症和气道重塑，而是全身慢性炎症反应性疾病，可造成多器官损伤，引起多种并发症。一些炎症细胞通过释放炎症介质如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、IL-8等，引起全身炎症反应，这些物质在COPD患者持续存在，急性加重期增高更明显。CRP的升高可加速COPD患者的肺功能下降，使急性加重期患者心血管事件的发生率和病死率上升。各种炎症因子可通过降低NO的合成与释放及影响NO的生物活性，进而影响内皮细胞功能导致心血管事件的发生，也可影响血管弹性，增加心血管事件发生的危险性[9,10]。

3.低氧血症：缺氧从多个方面影响动脉粥样硬化的发展，包括增强炎症,，氧化应激，上调细胞表面黏附分子和血流动力学应力改变等，缺氧能促进全身炎症反应，同时增加凝血激活[11]。低氧血症的患者通常有肺动脉高压、右心室肥大，而低氧可以促使促红细胞生成素（EPO）生成增加及脂质代谢紊乱，使COPD患者血液呈现高凝状态。此外，COPD患者伴有纤维蛋白原显著增高，使患者的血液呈现血栓前状态，如心血管疾病、心肌梗死、肺栓塞等。尤其在COPD急性加重期，血浆纤维蛋白原水平进一步升高。血浆纤维蛋白原水平的急性升高与血小板活化可能正是COPD患者感染后心肌梗死发生率上升的原因[12]。

二、慢阻肺合并心血管疾病的诊断与治疗

慢阻肺合并心血管疾病虽然常见，但由于两种病的临床表现相似，互相重叠干扰，临床上经常导致漏诊或误诊。

1.慢阻肺与充血性心力衰竭：慢阻肺是充血性心力衰竭（HF）的一个重要危险因素，慢阻肺并发HF的发病率在北美为11%～52%，在欧洲为9%～41%[13]，但在慢阻肺急性加重期（AECOPD），并发HF的发生率可高达20%～70%[14,15]。由于慢阻肺和HF都表现为劳力性呼吸困难，急性加重时都有呼吸困难和咳嗽咳痰加重，临床上极易导致漏诊或误诊。HF也可导致肺通气功能PEF、FEV1和FEV1/FVC下降，但HF多表现为限制性肺功能障碍，表现为弥散功能下降，RV/TLC未见增大，必要时可通过测定RV/TLC鉴别单纯的HF和慢阻肺，但呼吸困难严重时肺功能难以进行，故对可疑患者稳定期宜加做弥散功能和RV/TLC的肺功能检查有助于慢阻肺和HF的鉴别诊断。慢阻肺合并HF难以通过症状鉴别，由于肺气肿的影响，X线检查难以观察到心脏增大，心脏彩色超声心动图有助于发现心脏各腔室增大和评测心脏射血分数（EF）以评估心功能，但受到肺气肿肺含气过多常常影响判断。

慢阻肺与充血性心力衰竭的治疗：慢阻肺合并HF，慢阻肺的治疗药物无需改变，HF的治疗目前包括2016年欧洲心脏病协会在内的各个HF指南均推荐β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体抑制剂（ARB）和盐皮质激素/醛固酮受体阻滞剂[16]。已有多个RCT已经证实β受体阻滞剂可以减低HF的死亡率，但临床上，在慢阻肺合并HF患者普遍存在β受体阻滞剂应用不足的问题[14,17]，临床医生普遍担心在慢阻肺合并HF患者使用β受体阻滞剂会影响肺功能加重慢阻肺病情而不敢使用。2010年发布的一项荷兰的回顾性研究，2230例慢阻肺患者，665例应用β受体阻滞剂，平均随访7.2年，结果死亡风险较对照组更低[18]。另一项大规模回顾性队列研究纳入5977例COPD患者，平均随访4.35年，观察结果显示：在支气管扩张剂的基础上加用β受体阻滞剂，能降低22%全因病死率和慢阻肺急性加重次数和急性加重期使用口服激素的概率；对心血管事件风险标化后上述益处仍存在，对FEV1无显著影响[19]。一项有关AECOPD患者的研究，观察研究825例AECOPD患者，应用了β受体阻滞剂的142例患者，死亡风险较对照组下降61%[20]。2011年和2017年GOLD指南和欧洲心脏病协会2016年充血性心衰指南均推荐选择性β1受体阻滞剂应用于慢阻肺合并HF的治疗。但至今β受体阻滞剂应用于慢阻肺合并HF的研究大多为回顾性研究，尚缺乏大型多中心前瞻性随机双盲平行对照研究。一项小样本的随机双盲前后交叉研究发现，在中度肺功能障碍（GOLDⅡ级）的慢阻肺患者中，当吸入乙酰胆碱导致FEV1下降，应用低剂量美托洛尔（90mg/d）对气道反应性无影响，但大剂量美托洛尔（180mg/d）和普萘洛尔可明显抑制吸入β2受体激动剂对FEV1的改善效果[21]。

由于选择性β受体阻滞剂的副作用异质性较大，使用选择性β受体阻滞剂在初始阶段要从小剂量开始，逐步增加，确认其安全性后才使用一个最佳剂量进行维持治疗。在此期间，要监测患者的心率和血压，必要时对肺功能进行复查。

非选择性β受体阻滞剂如普萘洛尔不仅可降低慢阻肺患者对β2受体激动剂的敏感性，减弱其扩张支气管效果，降低运动时的动脉血氧饱和度，降低活动耐力，甚至直接引起支气管平滑肌痉挛，诱发急性加重。因此，国内外慢阻肺诊治指南提出非选择性β受体阻滞剂应避免用于慢阻肺患者[22,23]。

2.慢阻肺与缺血性心脏病：慢阻肺是缺血性心脏病的独立危险因素，慢阻肺并发缺血性心脏病的发生率约4%～18%。合并缺血性心脏病的慢阻肺患者，高达三分之二的死亡原因归于缺血性心脏病。FEV1每下降10%,因心脏事件死亡风险增加28%[24,25]。慢阻肺并发缺血性心脏病由于临床症状不典型常导致误诊或漏诊，在冠心病患者漏诊慢阻肺比率可高达87%[26]，而慢阻肺合并急性冠脉综合征（ACS）胸痛常表现为呼吸困难，而心电图表现由于存在束支传导阻滞（左或右）、心率过快和QT延长而难以判断[27,28]。

慢阻肺与缺血性心脏病的治疗：慢阻肺与缺血性心脏病的治疗GOLD指南推荐的方案是按各自的指南同时进行治疗，无需改变治疗策略。但慢阻肺发生ACS作PCI术较没有慢阻肺的ACS死亡风险和再次PCI率增加[29]，慢阻肺患者脑出血和上消化道出血的出血风险增加[30,31]，糖皮质激素的使用和二氧化碳潴留进一步增加出血风险。PCI术和抗血小板治疗可加重出血风险，质子泵抑制剂可有效减低上消化道出血风险。选择性β受体阻滞剂可有效减低慢阻肺合并缺血性心脏病的死亡风险，2015年发表的一项来自瑞典的研究，总共4858例慢阻肺发生过心肌梗死的患者，其中4086例应用选择性β1受体阻滞剂，772例没有应用，随访时间最长8年；结果应用选择性β1受体阻滞剂组全因死亡率显著低于对照组（HR 0.87,95%可信限0.78～0.98），发生HF的风险也低于对照组（HR 0.77，95%可信限0.63～0.95）[32]。他汀类药物具有抗炎作用，理论上具有减低慢阻肺气道炎症的作用，回顾性研究提示他汀类药物可有效减低慢阻肺急性加重的风险[33]，但2014年在《新英格兰医学杂志》发表的一项随机多中心平行双盲对照研究未能证实辛伐他汀40mg/d能有效减低慢阻肺急性加重的风险[34]。但他汀类药物可有效减低缺血性心脏病的死亡风险，故慢阻肺合并缺血性心脏病不影响他汀类药物的使用。

3.慢阻肺与心律失常：心律失常是慢阻肺常见的并发症，慢阻肺是心房纤颤的独立危险因素[35,36]。慢阻肺发生心房纤颤的相关因素有低氧、高碳酸血症、肺动脉高压、心室结构改变、炎症和氧化应激以及呼吸药物等[37]。β激动剂、抗胆碱能药物、茶碱和全身糖皮质激素的使用均可诱发心房纤颤等心律失常。但当慢阻肺合并心房纤颤时，GOLD指南并不要求改变慢阻肺的治疗方案，因为大多数大型随机多中心对照研究均未发现长期吸入长效β2激动剂和长效胆碱能受体抑制剂会增加心房纤颤等心律失常的危险[38-40]。但要慎重使用短效β2激动剂和茶碱类药物，不宜长时间使用全身皮质激素。

4.慢阻肺与高血压：慢阻肺合并高血压是慢阻肺最常见的并发症，合并高血压是慢阻肺的独立危险因素。慢阻肺并发高血压患者收缩压波动较大，这可能是慢阻肺高发心血管疾病的原因之一[41]。GOLD指南认为治疗根据各自的指南进行即可，无需改变治疗方案，但更需平稳控制血压，避免诱发心血管事件。

5.慢阻肺与外周动脉病变：外周动脉病变（peripheral artery disease，PAD）指的是外周动脉粥样硬化狭窄和闭塞，常发生于下肢动脉，其典型症状间歇性跛行：行走时下肢疼痛，休息时缓解。PAD是其他心血管疾病的高危因素，由于PAD大多数平时无症状，又被称为“沉默杀手”。PAD是糖尿病、高血压和高脂血症的常见并发症，但其与慢阻肺的关系报告不多。最近发表于《美国呼吸与危重症杂志》（Am J RespirCrit Care Med）2017年1月刊的一项来自德国的大样本流行病学研究[42]，通过测定踝肱动脉血压指数（ankle–brachial pressure index，ABI）——踝动脉压与肱动脉压的比值，以ABI≤0.9诊断外周动脉病变，在2088例慢阻肺患者中有184例（8.8%）合并PAD，而0级慢阻肺患者为5.9%，健康对照组PAD的发生率为1.8%～4.2%。发生PAD的慢阻肺患者较没有PAD的患者年龄更高，并发糖尿病、高脂血症和高血压的概率更高。慢阻肺合并有糖尿病、高脂血症或高血压时，建议检测踝肱动脉血压指数以排除PAD。慢阻肺并发PAD的治疗，包括戒烟、控制血压、抗血小板治疗、他汀类药物，严重者行血管再成形术。

三、小结

心血管疾病是慢阻肺常见的共患疾病，心血管疾病是导致慢阻肺死亡率升高的独立危险因素。慢阻肺合并心血管疾病容易导致误诊或漏诊，慢阻肺合并外周动脉病变更是罕有呼吸科临床医生认识。慢阻肺合并心血管疾病治疗无需改变各自的治疗方案，尽管选择性β受体阻滞剂在充血性心脏衰竭和冠心病患者中已被证实可有效降低死亡风险，但在慢阻肺合并充血性心脏衰竭和冠心病患者中普遍应用不足。

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赵子文简介

广州市第一人民医院呼吸内科主任兼大内科副主任，二级主任医师/教授，广州医科大学硕士研究生导师、暨南大学博士研究生导师。目前为广东省医学会结核病学分会副主任委员，广东省医学会第五六届呼吸病学分会副主任委员，广东省医学会呼吸病学分会慢阻肺学组组长，广东慢阻肺联盟主席，中华医学会呼吸病学分会COPD学组成员，中华结核呼吸杂志通讯编委，中国医师协会呼吸病学分会分会委员，广东省健康管理学会呼吸病学分会副主任委员，广州医师协会呼吸医师分会主任委员。