全球哮喘防治倡议（GINA）[1]和中华医学会哮喘防治指南[2]，首选以吸入型糖皮质激素（ICS）为基石的阶梯式规范化治疗方案。研究[3,4]显示大约90%～95%的哮喘患者规范化治疗后可以很好地获益，但由于哮喘的异质性，仍有一些患者对激素治疗不敏感，即使联合多种治疗药物仍不能取得很好的疗效，并严重影响了生活质量，也带来了极大的家庭和社会负担[5]。

近年来随着对哮喘病理生理学、免疫学、遗传学及表观遗传学的不断深入研究，发现了许多更加复杂的基因调节及细胞因子信号传导通路，也对这些靶点进一步深入研究，期望从中寻找更加个体化的哮喘治疗方案。针对细胞因子、转录因子抗体等药物是近年来的研究热点，新型的ICS、LABA、LAMA、ICS/LABA等药物也逐渐研发上市。也有文献报道Toll样受体激动剂、酪氨酸蛋白激酶抑制剂等也有望成为哮喘未来治疗的一个方向。

一、新的ICS、LABA、LAMA

ICS由于局部血药浓度高、不良反应少等优点，是哮喘的一线治疗药物。传统的ICS有布地奈德、氟替卡松和丙酸倍氯米松。常用的剂型有气雾剂、干粉吸入剂、雾化液。近年来新一代的ICS如环索奈德、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松也逐渐上市。环索奈德本身无代谢活性，在靶器官肺部转化成有代谢活性的代谢产物去异丁酰基环索奈德，后者具有强大的抗炎活性，可抑制炎症介质的释放和炎性细胞的增生，而且它还具有肺部沉积率高、肺部滞留时间长、血浆蛋白结合率高、口腔沉积率低、血浆清除快等特点[6]，于2004年12月在澳大利亚首次批准上市，用于治疗成人及4岁以上儿童和青少年不同程度的哮喘，尤其对儿童的运动性哮喘疗效较好[7]。2005年3月，FDA批准糠酸莫米松干粉吸入剂上市，用于治疗12岁及以上的哮喘患者。2013年糠酸氟替卡松被美国FDA批准上市用于12岁以上的哮喘患者。体外实验显示糠酸氟替卡松能够快速结合肺组织的激素受体,且与其他激素类药物比较,这种结合更为持久[8，9]。β2受体激动剂包括短效β2受体激动剂(SABA)和长效β2受体激动剂（LABA）。目前临床上常用的SABA有沙丁胺醇、特布他林，常用的剂型有气雾剂、吸入剂、片剂。SABA起效快，维持时间短，一般仅用于哮喘急性发作的急救用药。目前临床上LABA以福莫特罗和沙美特罗为代表，与沙美特罗比较，福莫特罗起效更加迅速，因此还推荐为哮喘急性发作时的治疗药（需要与ICS联合）。维兰特罗[10]，奥达特罗[11]、茚达特罗[12]、阿福特罗[13]、卡莫特罗[14]等新型的LABA也在研发中。LABA联合ICS吸入用于GINA哮喘阶梯化治疗方案中的3级及3级以上治疗。其中沙美特罗/氟替卡松、福莫特罗/布地奈德、福莫特罗/丙酸倍氯米松是常用的ICS/LABA复合制剂。2013年5月美国FDA批准新型ICS/LABA复合制剂维兰特罗/糠酸氟替卡松上市，研究显示与沙美特罗/氟替卡松、福莫特罗/布地奈德等传统的复合制剂比较，糠酸氟替卡松/维兰特罗显示出更强的组织亲和力，更高的β2受体选择性，而且每日仅需使用1次，更有利于提高患者的依从性，在美国、欧洲等国家的临床试验中也都显示出良好的治疗效果和安全性[15]。糠酸莫米松/茚达特罗[16]、环索奈德/福莫特罗[17]等复合制剂目前尚处于临床试验阶段。较多临床研究显示，这些新药作用时间延长，治疗哮喘的疗效明确。

胆碱能受体阻滞剂包括短效胆碱能受体阻滞剂（SAMA）和长效胆碱能受体阻滞剂（LAMA）。人肺部有M1、M2、M3等3种胆碱能受体亚型。M1、M3受体可与乙酰胆碱结合促进支气管的收缩。M3受体还可以促进黏液的分泌。M2受体对乙酰胆碱的释放有负调节作用。异丙托溴铵可以选择性地阻断M1和M2受体，且起效迅速，临床上通常与特布他林、布地奈德混悬液联合使用用于哮喘急性发作的雾化治疗。噻托溴铵是目前最常用的LAMA，有随机对照研究显示，在ICS/LABA使用的基础上联合使用噻托溴铵可使哮喘的重度急性发作风险大大降低，改善患者的肺功能，且并未增加不良反应发生率[18]。因此GINA也推荐噻托溴铵用于重症哮喘的联合治疗。目前噻托溴铵常用的剂型有粉剂和气雾剂。2014年在我国批准上市的噻托溴铵气雾剂由于其喷射速度慢、持续时间长更有利于药物在肺部的沉积[19]，相信未来在临床上会有更加广阔的市场。芜地溴铵[20]，阿地溴铵[21]，格隆溴铵[22]目前也在临床研究中。

近年来一些新型的ICS/LABA/LAMA三药联合制剂也在研发，以葛兰素史克公司的糠酸氟替卡松/维兰特罗/芜地溴铵和诺华公司的莫米松/茚达特罗/格隆溴铵为代表。这两种药物主要适用于ICS/LABA仍不能控制的重症哮喘患者，相信在不久的将来能够给哮喘患者特别是重症哮喘患者带来更多的获益。

白三烯（LTs）是花生四烯酸（AA）经5-脂氧合酶（5-Lox）途径产生代谢产生的一组炎性介质。其中半胱氨酸酰白三烯（CysLTs）是哮喘发病机制中最重要的炎性介质之一，参与了哮喘发生发展的全过程。白三烯调节剂包括包括5-脂氧化酶抑制剂和白三烯受体拮抗剂（LTRA）。由于激素和LTRA作用机制的差异，因此有学者认为可选用LTRA治疗激素抵抗型哮喘，当然这还需要更多的基础及临床研究以进一步证实。也有研究显示LTRA也对哮喘气道重塑也有一定的疗效。目前临床上常用的LTRA有孟鲁司特、扎鲁司特等药物。孟鲁司特作为FDA唯一批准上市的LTRA药物，其安全等级为B级，对孕妇及儿童哮喘患者较为安全。

环磷酸腺苷（CAMP）和环磷酸鸟苷(cGMP)是细胞内最重要的第二信使，在免疫炎症、细胞凋亡等信号传导通路中起着重要作用。磷酸二酯酶4抑制剂（PDE4）家族是维持CAMP稳态的重要调节者，在体内具有广泛的药理作用[23]。第1代的PDE4抑制剂用于治疗哮喘的有茶碱。但由于茶碱的胃肠道反应重，且使用期间需监测血药浓度，临床使用受到了一定的限制。目前不推荐作为首选药，2017年GINA推荐缓释茶碱可与ICS、LABA等药物联合使用用于3级及3级以上的治疗。有研究表明罗氟司特不仅对轻中度哮喘患者有效，也可以改善重度哮喘患者的肺功能[24]。GSK256066是第一个临床治疗哮喘有效的吸入型PDE4抑制剂，目前尚在临床药物试验阶段。Ⅲ期临床试验显示，与安慰剂对照，GSK256066治疗后哮喘患者喘息症状明显减轻[25]。

二、靶向治疗药物

哮喘的发病机制复杂，遗传、表观遗传、环境因素易感性及个体变异等多种因素参与哮喘的发生发展，并相互作用。从而导致了不同患者的临床表现、疾病进展以及对治疗的反应有所差异。另外，国内外多项研究表明长期使用糖皮质激素部分患者可出现肺炎、骨质疏松、库欣综合征等不良反应，部分患者不能耐受糖皮质激素的长期治疗。因此则寻找更加个体化的药物势在必行。奥马珠单抗（omalizumab）是第一个批准用于治疗哮喘的靶向药物。细胞因子抗体[26]也有巨大的潜力，近年来成为研究的热点，部分细胞因子抗体已在国外上市。另外转录因子抗体、Toll样受体激动剂、酪氨酸蛋白激酶抑制剂、microRNA抑制剂和激活剂等药物也可能成为哮喘治疗未来研究的方向。

1.抗IgE：过敏性哮喘是IgE介导的变态反应性疾病。当机体受到抗原刺激时，抗原提呈细胞识别和摄取变应原，使T细胞活化，从而分泌IL-4、IL-5、IL-13等炎性细胞因子，进而刺激B细胞产生IgE。IgE与肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面的IgE高亲和力受体结合，使肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放更多的炎症介质，从而诱发哮喘。诺华公司的奥马珠单抗是抗IgE重组人单克隆抗体，一个随机双盲多中心的临床研究显示，奥马珠单抗可以减少使用大剂量ICS/LABA仍控制不佳的哮喘患者的急性发作次数、改善患者的肺功能，并且不增加不良反应发生的风险[27]。Siergiejko Z等人的研究表明奥马珠单抗联合常规治疗有效，可减少激素用量，降低激素使用的不良事件发生率[28]。2003年美国FDA批准奥马珠单抗上市，目前批准可皮下注射用于18岁及以上的严重哮喘患者以及中至重度持续性哮喘的儿童患者。2008年我国“支气管哮喘防治指南”[29]将抗IgE作为哮喘第5级治疗的推荐药物。Quilizumab是另一种人源化IgE单克隆抗体目前已完成Ⅱ期临床实验，有研究证实在重症哮喘中有效[30]。Ligelizumab[31]、lumiliximab[32]等IgE抗体还正在进行临床注册研究。

2.细胞因子抗体：（1）IL-5抗体：IL-5由Th2细胞分泌，是调节嗜酸性粒细胞功能最重要的细胞因子，在嗜酸性粒细胞的募集、趋化、增殖中发挥重要作用[33]。IL-5可与人类嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞表面的IL-5受体高亲和力结合，从而激活了嗜酸性粒细胞，促进大量炎症介质的释放，引起黏液分泌、组织水肿、组织损伤以及气道的高反应性。因此阻止IL-5的合成和IL-5抗体是靶向IL-5治疗哮喘的一个方向。目前上市的IL-5抗体有美泊利单抗（mepolizumab）和瑞利珠单抗（reslizumab）。美泊利单抗是一种人源化IL-5单克隆抗体，由葛兰素史克公司研制，可静脉或皮下注射，2015年6月FDA批准用于12岁及以上的哮喘患者。研究表明美泊利单抗在重症嗜酸性粒细胞性哮喘中有效[34，35]。瑞利珠单抗于2016年被FDA批准上市，主要用于伴有血嗜酸性粒细胞计数升高且吸入性糖皮质激素治疗后哮喘控制不佳的患者。随机对照研究表明，与安慰剂对比，瑞利珠单抗可以降低降低患者痰中的嗜酸性粒细胞的水平，改善患者肺功能[36]。Castro M等人的研究进一步肯定了瑞利珠单抗的疗效[37]。Benralizumab[38]目前已进入Ⅲ期临床试验阶段。

（2）IL-4抗体：肺部嗜酸性粒细胞增多是哮喘的重要特征。目前认为嗜酸性粒细胞增多分为IL-5依赖途径和非IL-5依赖途径，IL-4是非IL-5依赖途径的重要炎症因子之一。IL-4可以通过诱导血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）的表达，从而促进嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞等的迁移。同时IL-4还有的促进Th0向Th2细胞转化的独特作用，使Th2细胞进一步释放IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子，从而扩大了Th2的炎症反应。匹曲白滞素（pitrakinra）、dupilumab等共同作用于IL-4和IL-13的单克隆抗体均在临床试验阶段。目前已有临床试验证实匹曲白滞素在某些重症嗜酸性粒细胞性哮喘患者中有效[39]。Dupilumab[40]在嗜酸性粒细胞增多的中/重度哮喘患者有效。

（3）IL-13抗体：IL-13可以促进气道嗜酸性粒细胞的聚集，诱导杯状细胞的化生，促进黏液的分泌，在气道高反应性和气道重塑方面起到了重要作用。同时IL-13通过抑制树突状细胞（DC）、抑制T细胞分泌INF-γ，而INF-γ有助于T细胞向Th1细胞分化。因此IL-13可间接促进T细胞向Th2细胞分化。而Th1/Th2分化失衡是哮喘的重要发病机制，而且IL-13具有免疫调节作用，可以促进B细胞的增殖和抗体的分泌，在IgE介导的Ⅰ型变态反应中有重要地位。同时IL-13也是嗜酸性粒细胞增多的非IL-5依赖途径的重要炎症因子。因此IL-13在哮喘的发生发展过程中占有重要地位。Tralokinumab是一种人源型IL-13单抗，目前已进入Ⅲ期临床试验阶段，临床试验证实它可以改善中/重度哮喘患者的肺功能，尤其是高骨膜蛋白水平的哮喘患者[41]。Corren J等人的研究证实了lebrikizumab对中/重度哮喘患者有效，可以改善患者的肺功能[42]。而安卢珠单抗（anrukinzumab）和GSK679586，大量的临床研究已证实无效。

（4）IL-17抗体：除了Th1、Th2、Tfh、Treg等T细胞参与了哮喘的发病，众多的研究表明Th17细胞在哮喘特别是中性粒细胞性哮喘的发病中占有重要地位。IL-17由Th17分泌，可促进中性粒细胞的活化、趋化、促进杯状细胞的增生和黏液的表达，参与中性粒细胞性哮喘的发生发展[43]。同时IL-17还可通过促进胶原蛋白的合成从而促进气道的重塑。IL-17单抗brodalumab和secukinumab已完成Ⅱa期临床试验阶段，遗憾的是被证实对中重度哮喘无效[44]。

（5）IL-9抗体：IL-9由活化的CD4+Th2细胞分泌，对维持T细胞的存活，促进T细胞的增殖具有重要意义。同时IL-9可协同IL-4刺激肥大细胞骨髓增殖和分泌IL-6,刺激B细胞产生IgE和IgG1，能间接促进嗜酸性粒细胞在肺部的聚集，能刺激肺泡上皮细胞分泌多种细胞因子和趋化因子，参与了哮喘的发病[45]。MEDI-528是一种人源化IL-9单抗，目前已完成Ⅱb期临床试验阶段被证实对未控制的重度哮喘无效，对改善轻中度哮喘以及运动性哮喘有一定的疗效[46]。

（6）TNF-α抗体：TFN-α由巨噬细胞、上皮细胞等分泌，是哮喘发病中的重要促炎因子，参与启动了哮喘的炎症过程。同时TNF-α能诱导气道高反应性，刺激成纤维细胞的增殖，促进上皮细胞和内皮细胞黏附因子的表达、化学引物的增殖以及转化因子-β的合成释放以及炎症细胞的激活。低剂量的TNF-α具有抗感染、抗肿瘤、参与炎症应答和组织修复等功能，但高水平的TNF-α则会引起组织免疫病理损伤及炎症介质的瀑布样连锁反应，进而引起气道高反应性。TNF-α单抗依那西普（etanercept）目前已完成Ⅱa期临床试验，有研究证实它对激素抵抗型哮喘有效，但有肿瘤和感染的安全隐患[47]。但也有研究认为存在争议[48]。英利昔单抗（infliximab）可以改善中度哮喘患者的PEF变异率，降低急性发作的风险[49]。另一种TNF-α抗体golimumab则被证实无效[50]。

（7）上皮源性细胞因子抗体：胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、IL-25、IL-33等细胞因子在人类肺组织和免疫细胞中表达，又称为上皮源性细胞因子。可以通过促进Th2型细胞因子、黏附因子和趋化因子的释放，间接增强Th2型免疫应答[51]。目前相关细胞因子抗体仍在研发中。TSLP抗体MEDI9929已完成1个Ⅱa期临床试验，结果显示对轻度过敏性哮喘有效[52]。

（8）粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）抗体：GM-CSF在嗜酸性粒细胞的生长和分化中发挥重要作用。MT203是一种人源性GM-CSF单克隆抗体，有研究认为可以减少抑制嗜酸性粒细胞的活化，缩短嗜酸性粒细胞的生存期[53]。

3.靶向microRNA的哮喘治疗药物：MicroRNA是一类长度为21～25个核苷酸的单链非编码小分子RNA，具有高度的进化保守性、基因表达时序性和组织特异性。近年来随着哮喘表观遗传学的发展，大量的研究发现了miR-145、miR-155、miR-106a、miR-126、miR-221、mi-133a及Let-7等miRNA可以通过调节炎性细胞因子的合成和释放以及调节T细胞的分化、影响支气管平滑肌细胞的可塑性等多种途径，参与支气管哮喘的发生发展。目前已有众多的动物实验证实，靶向miRNA治疗可以有效减少哮喘的急性发作次数、逆转过敏状态及拮抗气道重塑[54]。但是miRNA靶向治疗限于动物模型，临床转化尚待时日。

4.转录因子抗体：转录因子可通过影响哮喘相关炎症因子、炎症反应酶类及黏附因子、趋化因子等基因的表达影响哮喘的发生发展。目前NF-κB及GATA-3是研究的热点。NF-κB参与调控炎症细胞因子、炎症相关反应酶类及黏附因子的基因表达。在炎症细胞因子刺激和淋巴细胞活化过程中，NF-κB通路是各信号通路的枢纽。GATA-3在CD4+T细胞分化成Th2细胞中发挥重要作用，也是IL-5、IL-4、IL-13表达所需要的重要转录因子。因此NF-κB及GATA-3抑制剂也具有广阔的应用前景[55]。

三、其他药物

Toll样受体是序列高度保守而古老的免疫受体家族，是将固有免疫和适应性免疫紧密联系的桥梁，可能是调节气道平滑肌细胞合成分泌功能和增殖凋亡的重要免疫受体，未来可能成为哮喘治疗的重要靶点。树突状细胞（DC）是最强大的抗原呈递细胞，未成熟的DC只有识别和摄取抗原的作用。只有成熟的DC才可以激活T淋巴细胞，使T淋巴细胞向Th2细胞分化，并分泌IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子。在DC成熟的过程中，酪氨酸蛋白激酶抑制剂是必不可少的。因此酪氨酸蛋白激酶抑制剂也是哮喘药物研究的一个方向[56,57]。此外，还有文献报道选择性糖皮质激素受体激动剂、大环内酯类药物、他汀类药物、激活T细胞核因子、转录激活因子-6（STAT-6）、过氧化物酶体激活物受体γ激动剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂等都有广阔的应用前景，当然，这还需要更多的研究[58-60]。趋化因子受体（CXCR2）拮抗剂、Th2表达趋化因子受体（CRTH2）拮抗剂对哮喘有一定的疗效[60,61]。也有研究发现哮喘患者具有易感基因和基因多态性，易感基因和基因多态性决定了哮喘的严重程度以及对相关药物的治疗反应，但目前尚没有针对易感基因及基因多态性的临床研究，基因治疗的路还很漫长。

四、总结与展望

哮喘的发病机制复杂，随着哮喘免疫学、遗传学和表观遗传学等的进展，研究发现了临床存在多种哮喘的表型和内型，需要个体化的治疗。哮喘的免疫靶向治疗成为近年来研究的热点，也取得了巨大进展。部分药物已上市，但由于哮喘是一种异质性疾病，特异性的治疗并不能覆盖所有非选择的哮喘人群，因此需要合理选择治疗人群。而且靶向治疗药物价格往往较高，且部分患者可出现头晕、头痛、恶心、呕吐和荨麻疹等不良反应，目前不推荐作为哮喘的首选药物，一般用于主要用于使用大剂量的ICS/LABA仍不能控制的重症哮喘以及不能耐受糖皮质激素的患者。但靶向药物的地位不容忽视，由于它更趋向于作用哮喘发病的起始阶段，它为激素抵抗型哮喘和激素不能耐受的哮喘患者提供了希望。目前哮喘的靶向治疗尚处于初期阶段，很多免疫靶向药物还处于动物实验或者临床试验早期阶段，能否真正应用于临床也需要更多的研究，但这些免疫靶向药物为哮喘治疗开拓了崭新的局面，也为哮喘的根治提供了可能。哮喘的基因治疗以及针对表观遗传的治疗，也是今后可能的哮喘药物研制方向，目前还需要从更多的基础研究着手。

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吉宁飞简介

江苏省人民医院主任医师，医学博士，硕士研究生导师，呼吸系病教研室副主任。兼任中国医师协会呼吸分会人文工作委员会委员、中国研究型医院学会呼吸病学专业委员会委员、中国中西医结合学会呼吸病专业委员会委员、中华医学会变态反应学分会呼吸学组委员、江苏省医学会呼吸病学分会工作秘书兼青年委员会副主任委员、重症学组成员，南京医学会呼吸病学分会副主任委员兼青年委员会副主任委员，“南山呼吸-呼吸群英会”编委会编委，中国哮喘联盟网站编辑委员会委员，江苏省“六大人才高峰”培养对象，担任Journal of Thoracic Disease等杂志的审稿专家及编委等。从事呼吸与危重症医学工作二十余年，擅长支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺部感染、肺部肿瘤等呼吸系统常见病与呼吸疑难、危重症等疾病的诊治。承担国家级及省厅级课题10余项，撰写论文、专著60余篇。曾获得2019年第五届全国“优秀中青年呼吸医师”，2016年无锡市科学技术进步奖三等奖，2013年第二届“江苏省中医药十佳青年之星提名奖”、2010年首届“江苏中医药科学技术奖三等奖”和2005年“中华人民共和国第十届全国运动会医疗卫生保障工作先进个人”。