乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，其病死率占到女性恶性肿瘤的第二位，已成为威胁中国女性健康的头号杀手。中国乳腺癌发病率逐年上升，并且呈现年轻化趋势，整体发病年龄比西方国家的患者提前10年左右，中位诊断年龄为45~55岁，40岁以下诊断的患者占到6%［1］。目前国际上对年轻乳腺癌的定义并不统一，有的研究定在35岁，大多数研究界定为40岁［2］。年轻乳腺癌患者的本身生物学特点可能是造成其与年老患者不同临床病理学特征的原因，年轻患者在手术、放疗和内分泌等治疗方面有着不同侧重点。

一、我国年轻乳腺癌的特点

年轻乳腺癌患者具有更高的侵袭性，其复发和死亡风险均较年老患者高［3］。国外的研究显示年轻患者一般诊断时分期较晚，有较高比例的三阴性和HER2阳性患者，这可能是年轻患者预后较差的原因之一［4，5］。而我国的有关研究也显示与年老患者相比，年轻乳腺癌患者中有具有更高的ER阴性患者，免疫组化分型的三阴和luminal B型患者比例更高，且年轻luminal B型患者的复发风险是年老患者的2.5倍（P<0.01），在校正其他危险因素后，luminal B型是年轻乳腺癌患者疾病复发的独立预测因素［6］。年轻乳腺癌患者不同于年老患者的的生物学行为提示我们在治疗上采取针对性策略。

二、年轻乳腺癌的筛查

早期发现早期诊断是肿瘤治疗的重要原则，在大多数国家，40岁及以上女性才接受常规钼靶筛查［7］，我国抗癌协会诊治指南推荐40岁以上女性接受每年一次钼靶筛查。因此对于年轻患者来说，由于缺少筛查机会，往往出现症状时才就诊。再者年轻女性的乳腺组织较为致密，常规钼靶敏感性较低，而且年轻女性如果没有遗传高危因素存在也不建议首先采用钼靶筛查，加上我国女性的乳房相对小，故钼靶筛查的优势比较在年轻患者中不具有优势。研究显示对于评估为致密性腺体的患者，加做超声筛查可以提高乳腺癌检出率［8］。对于高危人群比如携带有基因突变，明确遗传倾向或不典型增生病史的患者建议更早接受筛查，并且推荐行磁共振检查［9］。对于不能进行磁共振检查的高危女性，超声是一种选择，其他新影像技术（如乳腺特异γ成像、正电子发射乳腺摄影、分子乳腺成像），目前还没有肯定的证据用于乳腺癌筛查。

三、局部治疗

1. 手术治疗　对于年轻乳腺癌患者，由于自身形体的要求，可能有更多的保乳需求。多项研究显示，保乳术后的局部复发风险随着年龄增长而降低，年龄是局部复发风险的独立预后因素［10］，然而保乳手术并不会降低早期乳腺癌患者的总生存率［11］。换句话说，尽管年轻患者有较高的局部复发风险，其复发后的生存率是否有影响仍存在争议［12］，年轻并非保乳手术的禁忌证。在中国，随着人们对于乳腺癌认识的深入和保乳手术的接受，保乳手术治疗比率有所提高［1］，因此在临床实践过程中，对年轻乳腺癌患者来说，保乳手术是安全可行的选择。

2. 放射治疗　保乳手术后的放射治疗可以降低一半的局部复发率，降低1/6的乳腺癌死亡率［13］。在保乳放疗的研究中对于是否采取瘤床加量也存在较大争议，欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）研究发现对于T1-2N0-1M0（Ⅰ-Ⅱ期）的乳腺癌患者来说，在常规50Gy全乳放疗后，瘤床加量16Gy可以降低局部复发风险（HR 0.65，P<0.0001），其中对于年龄小于40岁的人群获益最明显。

对于全乳切除术后的1~3枚淋巴结阳性患者的放疗，2014年EBCTCG的荟萃分析显示，接受辅助放疗可以降低局部复发率（P<0.000 01）、总体复发率（P=0.0006）和乳腺癌死亡率（P=0.01）［14］，而对于1~3枚淋巴结阳性全乳切除的年轻乳腺癌患者来说，研究也显示了辅助放疗有助于降低局部复发率［15］。

3. 腋窝淋巴结处理　临床淋巴结阴性早期乳腺癌患者，前哨淋巴结活检可以安全替代腋窝淋巴结清扫。ACOSOG Z0010和NSABP B-32的试验结果证实了对于淋巴结阴性的患者，接受前哨淋巴结活检的局部复发率与腋窝淋巴结清扫是相同的［16］。ACOSOG Z0011试验结果显示，前哨1~2枚阳性，cT1-2N0M0的保乳患者，不进一步行淋巴结清扫，总生存率和无病生存率并不比接受腋窝淋巴结清扫者差，10年随访的结果进一步肯定了这一结论［17］。在ACOSOG Z0011试验的进一步分析中，调整其他因素后，年龄并不影响局部区域复发风险［18］。可以说Z0011结果改变了我们的临床实践，我国也开展了一项全国多中心的问卷研究，结果提示Z0011试验条件同样适用于中国人群［19］。

4. 预防性对侧乳腺切除　一侧乳腺得癌后对侧乳腺癌的发病风险增高，其发病率为每年0.1%~0.6%，而对于BRCA携带者，对侧乳腺癌的发病风险显著升高，为每年2%~3%。BRCA突变患者，特别是BRCA1突变，往往年龄更轻。研究显示携带有BRCA突变的患者可以从预防性乳腺切除中获益，但是仍然需要大规模研究来确认［20］。

对于大多数乳腺癌患者而言，预防性对侧乳房切除术并不带来生存获益，而相反的手术并发症的风险增加。一项纳入14 625例<45岁，Ⅰ-Ⅱ期乳腺癌患者的回顾性分析显示，预防性对侧乳腺切除并不带来总生存率的获益［21］。因此目前美国乳腺外科医师学会共识声明指出预防性对侧乳腺切除可考虑用于对侧乳腺癌风险明显者，如BRCA1/2携带者，有明显家族史等高危人群，对于非高危风险人群的预防性乳腺切除并不推荐［22］。由于家族遗传性乳腺癌的基因检测在国内尚未普及，其是否有不同的发病致病因素还有待进一步研究证实，因此我国的指南在预防性对侧乳腺切除方面尚未做出明确规定。

四、全身治疗

1. 新辅助化疗　年轻乳腺癌患者具有较高的侵袭性，由于诊断时分期相对较晚，新辅助化疗的应用的比例可能会更高。研究显示年轻患者病理完全缓解率较年老患者显著提高［23］。一项有关年轻女性乳腺癌（诊断时年龄≤40岁）新辅助化疗后的病理完全缓解与长期结局的相关性分析，结果显示新辅助化疗后的病理学完全缓解，与乳腺癌年轻女性的无病生存和总生存在显著相关性，对于未获得病理完全缓解患者的年轻乳腺癌患者，需要采取更有效的治疗手段以改善预后结局［24］。

2. 辅助内分泌治疗　他莫昔芬是绝经前女性辅助内分泌治疗的重要药物，目前的指南指出对于激素受体阳性乳腺癌患者完成5年他莫昔芬辅助治疗后，延长他莫昔芬或芳香化酶抑制剂治疗可以进一步带来生存获益。ATLAS研究结果显示在雌激素受体阳性的患者中，继续他莫昔芬治疗能降低乳腺癌复发风险，乳腺癌死亡率和总死亡率［25］。同样地，aTTOMs研究也证实了这一结论［26］。目前指南已推荐在接受5年他莫昔芬治疗后的中高危绝经前患者继续使用至10年［27］。

年轻女性的雌激素主要来源于卵巢，其分泌受到下丘脑-垂体-卵巢轴的调控，作为激素依赖性的年轻乳腺癌患者，降低雌二醇水平的手段最有效的手段即为卵巢去势。卵巢去势包括卵巢切除，放疗和应用促性腺释放激素（GnRH）类似物。卵巢功能抑制（OFS）在年轻乳腺癌患者上的应用一直存在较大争议，直到最近几年SOFT和TEXT试验的结果，肯定了卵巢抑制联合内分泌治疗的地位。

SOFT试验是将是3066例激素受体阳性早期绝经前乳腺癌女性按照1∶1∶1随机分配接受5年他莫昔芬、他莫昔芬+OFS、依西美坦+OFS。TEXT试验是将2672例激素受体阳性早期绝经前乳腺癌患者按照1∶1随机分为他莫昔芬+OFS、依西美坦+OFS。在中位随访8年后，TEXT/SOFT联合分析显示，依西美坦+OFS较他莫昔芬+OFS显著改善无病生存（86.8% vs 82.8%，HR=0.77，95%CI 0.67~0.90，P<0.001）、无乳腺癌生存间期（HR=0.74；95%CI 0.63~0.87）及无远处转移间期（HR=0.80，95%CI 0.65~0.96）。SOFT研究显示，在整体人群中他莫昔芬+OFS较他莫昔芬单药显著提高了无病生存（83.2% vs 78.9%，HR=0.76，95%CI 0.62~0.93，P=0.009）及总生存期（93.3% vs 91.5%，HR=0.67，95% CI 0.48~0.92，P=0.01）；依西美坦+OFS较他莫昔芬单药显著提高了无瘤生存率（85.9% vs 78.9%，HR=0.65，95%CI 0.53~0.81）［28］。这个研究结果进一步肯定了OFS在绝经前早期乳腺癌中的辅助内分泌治疗中的地位。2015年St.Gallen共识指出，考虑使用OFS的因素包括：年龄≤35岁、接受辅助化疗后仍为绝经前雌激素水平、4个以上淋巴结转移、组织学分级为3级或多基因检测显示不良预后因素的患者。我国抗癌协会制定的卵巢抑制临床共识也推荐绝经前激素受体阳性早期乳腺癌年轻及高危患者，建议OFS联合AI治疗。

SOFT/TEXT研究共纳入5707例患者，其中年龄<35岁的患者共582例。在<35岁的亚组分析中，SOFT研究他莫昔芬+OFS和依西美坦+OFS的五年无乳腺癌生存（BCFI）显著优于他莫昔芬单药（分别为78.9% vs 67.7%，83.4% vs 67.7%）。对于年轻乳腺癌患者，卵巢功能抑制后雌孕激素水平的迅速降低，可能导致更多的内分泌治疗相关不良反应。TEXT/SOFT对年龄<35岁年轻女性的治疗不良反应和生活质量进行评估，结果显示年龄<35岁接受卵巢功能抑制影响生活质量最突出的症状为血管舒缩症状（盗汗、潮热），其中以治疗后的前6个月最严重，随着时间的推移，症状逐渐好转，因此年龄<35岁患者总的不良反应并不比≥35岁的患者严重［29］。卵巢功能抑制在年轻乳腺癌患者中的获益比年龄大的患者大，对于年轻的中高危早期乳腺癌患者应推荐含卵巢功能抑制的辅助内分泌治疗，同时应与患者充分沟通可能的不良反应，加强内分泌治疗全程管理的理念，提高患者治疗的依从性，从而提高乳腺癌治疗的疗效。

3. 卵巢功能保护　随着乳腺癌生存期的延长和生育年龄的延迟，未生育乳腺癌患者的比例逐渐增加，年轻患者化疗期间生育能力的保护和生活质量的提高受到越来越多关注。中国乳腺癌患者中年轻、处于生育年龄的比例相对较高，对于这部分患者来说，卵巢功能保护显得尤为重要。多项研究及荟萃分析显示，化疗期间应用GnRH类似物可以降低卵巢功能的早衰发生率，对于年龄小于40岁的患者更为明显［30，31］。POEMS研究结果也显示了在化疗过程中加入促黄体生成素释放激素类似物（LHRHa）能使化疗后卵巢功能恢复，且受孕率提高一倍。因此对于年轻、有生育需求的女性乳腺癌患者，在综合治疗开始时应进行生育咨询。生殖医学的快速发展为女性乳腺癌患者化疗前卵巢功能的保存提供了可能性，如卵母细胞冻存、卵巢组织冻存等；相比之下，LHRHa更经济、方便，但是其对激素受体阳性患者的长期预后影响还不明确。

对于年轻乳腺癌患者而言，在乳腺癌治疗完成后正常怀孕、哺乳并不会增加乳腺癌复发风险，也不会降低生存率。但是确诊乳腺癌之后的妊娠的最佳时间仍不清楚，目前主要根据患者的预后、年龄及社会环境等采取个体化治疗意见。一般是建议在治疗结束2~3年后怀孕，对于激素受体阳性患者，要接受他莫昔芬和/或GnRHa的治疗，而这个治疗如果没有生育要求者可能要至少长达5年，暂时中断辅助内分泌治疗以备生育对预后的影响目前还尚未有定论，而在药物治疗期间，妊娠是禁忌。

五、总结

年轻乳腺癌是一组特殊的人群，在临床处理中往往需要多学科综合讨论。对于年轻乳腺癌患者来说，保乳加全乳放疗、前哨淋巴结活检是安全可行的。对侧乳腺预防性切除的价值还存在较大争议。对于激素受体阳性乳腺癌患者，他莫昔芬10年治疗优于5年治疗。对于年轻高危患者，卵巢功能抑制+依西美坦优于卵巢功能抑制+他莫昔芬，而后者又优于单药他莫昔芬，前者应作为临床常规推荐。年轻患者的生育问题上，目前尚有大量问题亟待解决，LHRHa的应用和辅助生殖技术为年轻患者保留生育功能提供了可能。可以说，年轻乳腺癌的治疗是一项综合了社会学、心理学的工程，需要医生和患者更好的沟通及更个体化的治疗。


作者：陆劲松教授，上海交通大学医学院附属仁济医院乳腺外科主任；林燕苹

陆劲松

教授、主任医师、博士生导师，现任上海交通大学医学院附属仁济医院乳腺外科主任，乳腺疾病多学科综合治疗团队（MDT）召集人，中国临床肿瘤学（CSCO）会理事，中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会副主任委员，中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌标志物协作组副组长，中国抗癌协会家族性肿瘤专业委员会常委，中国医师协会外科分会MDT委员会委员，中国医师协会外科分会乳腺专业委员会委员，上海抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员，上海基因健康专委会常委，曾荣获上海市十佳医生称号（2012年）。
重视乳腺癌手术的肿瘤外科规范化操作，手术风格鲜明，并专长于乳腺癌的手术及多学科综合治疗，在乳腺癌早期诊断、新辅助化疗、辅助治疗等领域有丰富的临床和研究经验。

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