哮喘是一种可以急性加重的慢性气道炎性疾病，对于部分哮喘患者而言甚至可以致命。目前仍有少数患者在应用高剂量吸入激素及支气管扩张剂的情况下，症状难以控制、反复发作，表现为重症哮喘，而近年来对于这些患者的药物治疗主要基于嗜酸性粒细胞在哮喘炎症反应过程中的重要作用及其相关细胞因子。目前已有大量体外、动物及临床研究证实抑制IL-5可以有效治疗哮喘，尤其是重症哮喘。因此，本文就当前IL-5单克隆抗体治疗重症哮喘的现状作一综述。

一、哮喘炎症表型分类

哮喘是一种慢性呼吸道疾病，临床上表现为喘息、咳嗽、气急、胸闷，主要因支气管炎症和结构的变化导致气道高反应和急性支气管收缩。目前认为哮喘是一种高异质性疾病，具有多种临床及病理表型特征，同时对药物的治疗反应也不同。大多数哮喘患者的病情通过标准化治疗都可以得到有效控制。然而，仍然有少数重症患者通过常规手段无法有效缓解而反复急性加重。此外，这些难治性哮喘患者往往合并有鼻炎、鼻窦炎、胃食管反流、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停及慢性阻塞性肺疾病，从而造成哮喘严重程度的进一步加重。因此，对于哮喘的表型特点进行准确区分，确定参与疾病的细胞及分子靶向并制订出个体化策略，从而达到控制症状、降低急性加重风险、延缓肺功能恶化，而生物疗法可能成为重症哮喘患者个体化治疗策略的重要手段[1]。

目前存在多种哮喘的炎症表型分类，包括嗜酸性粒细胞型、中性粒细胞型或两者混合型。嗜酸性粒细胞是参与哮喘发生的常见炎症细胞，也是参与过敏性和非过敏性哮喘发生的重要细胞。嗜酸性粒细胞增高型哮喘的发生主要通过Th2淋巴细胞释放白介素（interleukin，IL-5、IL-4、IL-13）激活促炎通路。除了适应性免疫反应，固有免疫也参与到气道嗜酸性粒细胞的激活。由于IL-5在嗜酸性粒细胞的成熟、活化、增殖和存活中起着关键作用，因此，IL-5可能成为治疗嗜酸性粒细胞增高型哮喘的一个重要靶向。值得注意的是，糖皮质激素抑制IL-5合成是其发挥生物学效应的重要机制之一，尽管糖皮质激素确实可以有效诱导嗜酸性粒细胞凋亡，然而仍有部分哮喘患者在常规持续吸入或全身应用激素后仍然存在持续支气管和/或血液中嗜酸性粒细胞的增高，伴随着哮喘症状无法有效控制，此类患者可能受益于IL-5靶向生物治疗。

二、IL-5在嗜酸性粒细胞增高型哮喘中的作用

IL-5在嗜酸性粒细胞增高型哮喘的病理生理过程中起关键作用。哮喘患者气道内IL-5主要来源于Th2淋巴细胞、CD4+NK T细胞、2型固有淋巴样细胞、肥大细胞以及嗜酸性粒细胞。在过敏性哮喘患者中，骨髓通过产生更多嗜酸性粒细胞以应答过敏原的刺激，升高体内IL-5 mRNA浓度，IL-5可趋化嗜酸性粒细胞自骨髓至气道，并与嗜酸性粒细胞趋化因子1、2、3协同造成气道嗜酸性粒细胞增多并诱发气道高反应[2]。与健康人及轻度哮喘患者相比，哮喘急性加重患者痰液中IL-5及嗜酸性粒细胞趋化因子的浓度均显著增高[3]。IL-5与嗜酸性粒细胞趋化因子对气道内嗜酸性粒细胞的募集效应，主要通过IL-5介导的嗜酸性粒细胞凋亡的抑制来完成[4, 5]。不论是稳定期还是哮喘发作患者，其痰液中IL-5浓度与嗜酸性粒细胞凋亡呈负相关，在非过敏性、迟发型嗜酸性粒细胞增多型哮喘的病理生理过程中，IL-5同样起到关键作用[6]。

IL-5对嗜酸性粒细胞细胞的作用主要通过其与膜受体结合（包括IL-5Rα及非特异性信号子βc）而介导。IL-5与高亲和力IL-5Rα结合后活化成IL-5/IL-5Rα复合物，再与非特异性信号子βc结合，进一步与细胞浆内的结构域形成二聚体而产生刺激信号。IL-5所激活的信号传导通路涉及多个转换酶，主要包括JAK、丝裂原激活蛋白激酶、Raf-1激酶、磷脂酰肌醇3激酶、NF-κB，这些信号通路通过调控转录基因表达进而影响嗜酸性粒细胞的分化、脱颗粒、存活、增生、趋化以及黏附。

鉴于IL-5在嗜酸性粒细胞功能以及哮喘病理生理过程中的重要作用，其与其受体可成为嗜酸性粒细胞增多型哮喘生物治疗的关键靶点。

三、抗IL-5单克隆抗体治疗重症哮喘

目前已应用于哮喘临床治疗的单克隆抗体包括直接作用于IL-5的美泊利单抗（mepolizumab）、Reslizumab以及作用于IL-5Rα的Benralizumab。

美泊利单抗是一种人工合成的IL-5单克隆抗体IgG1。早期的两项临床研究中显示美泊利单抗可以减少痰液及血液中嗜酸性粒细胞数量，但对于过敏原免疫应答没有作用[7, 8]。此外，在一项成人中度重症哮喘的临床研究中，美泊利单抗对症状控制以及急性加重均没有保护作用[7]。对于急性加重病史且痰液或血液嗜酸性粒细胞增高的重症哮喘患者，通过美泊利单抗联合吸入糖皮质激素及长效支气管扩张剂进行治疗，研究结果提示联合应用美泊利单抗可以降低哮喘急性加重频率、减少口服糖皮质激素的应用、改善患者症状及肺功能[9, 10]；而针对反复发作并伴有嗜酸性粒细胞增多的重症哮喘的患者的研究表明，美泊利单抗可以减少发作频率，但不能改善肺功能以及生活质量[11]；而另一项针对反复加重哮喘患者的临床研究中，对于吸入高剂量糖皮质激素且嗜酸性粒细胞计数仍然增高的患者，应用美泊利单抗可以降低急性加重频率同时控制哮喘，与安慰剂组相比，美泊利单抗应用32周后可改善患者的肺功能[12]；此外，美泊利单抗还可减少严重嗜酸性粒细胞增高型哮喘患者糖皮质激素的应用，同时改善生活质量。

Reslizumab也是一种人工合成的IL-5单克隆抗体IgG4κ。对于已经应用吸入糖皮质激素及长效支气管扩张剂而痰液中嗜酸性粒细胞仍大于3%的重症哮喘患者，Reslizumab可改善这些患者的肺功能、控制哮喘症状并有降低急性加重频率的趋势[13]。在一项III期临床研究中，在应用吸入激素仍无法有效控制症状并伴血嗜酸性粒细胞增多的情况下，通过使用Reslizumab可显著降低这些患者的急性加重频率、改善肺功能及生活质量[14]。

不同于上述两个单克隆抗体，Benralizumab是重组IL-5Rα单克隆抗体IgG1，对于使用中等到大剂量吸入糖皮质激素而仍未控制的哮喘患者，通过注射Benralizumab可以有效减少急性加重频率、改善肺功能及生活质量[15]。最近一项针对未控制的严重哮喘伴嗜酸性粒细胞增多患者的Ⅲ期临床研究中，Benralizumab显著降低了每年急性加重频率，同时也显著改善肺功能及哮喘症状评分[16]。

对上述三种IL-5单克隆抗体的10项临床随机对照研究进行荟萃分析后发现，这些药物可以显著改善急性发作频率、改善症状及肺功能。对嗜酸性粒细胞增多的患者进一步行亚组分析显示，对于伴有嗜酸性粒细胞增多重症哮喘患者，其治疗改善更为显著[17]。

综上，目前抗IL-5单克隆抗体治疗可使频繁加重且伴有嗜酸性粒细胞增多炎症反应的重症哮喘患者获益，而这些治疗的远期效果，以及治疗的最佳疗程、停药后复发的风险都有待更多研究去观察明确。

参考文献

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来源：《重症医学—2017》

瞿洪平教授
瞿洪平，主任医师，博士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院重症医学科主任。中国医师协会重症医学医师分会委员，上海市医师协会重症医学医师分会副会长，上海市医学会危重病专科分会副主任委员，上海市卫生健康委抗菌药物临床应用与管理专家委员会委员，上海市医学会感染与化疗专科分会委员。

来源：人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者：瞿洪平教授，上海交通大学医学院附属瑞金医院重症医学科主任；谭若铭
编辑：环球医学资讯常路