久咳不愈怎么办？慢性咳嗽是呼吸门诊中最常见的主诉，其病因复杂，尤其是难治性慢性咳嗽更是临床棘手难题。那么，对于难治性慢性咳嗽，如何诊断和治疗呢？

一、诊断和评估

难治性慢性咳嗽的诊断和评估可以根据不同的临床条件采用不同的策略，按照病因不明、病因清楚和病因变化等具体情况分别处理。

对病因不明的难治性慢性咳嗽，首先要尽可能查明病因，只有在明确诊断的前提下才可能出现有效治疗咳嗽症状的机会。在分析辅助检查结果时，要注意假阳性或假阴性结果的甄别，并尽可能采用灵敏度高的检查手段，提高慢性咳嗽病因诊断的成功率。除要熟悉慢性咳嗽常见病因和针对这些病因的规范诊治流程外，对慢性咳嗽的少见或罕见病因也要了解。慢性咳嗽少见病因虽占比例不高，但涉及全身各个系统和器官，又少为人们所知，诊断往往很困难。目前至少有百余种慢性咳嗽的少见病因见之于文献报道，包括颈椎病、外耳道耵聍、扁桃体肥大、心律失常和真菌相关咳嗽等。只有知晓引起咳嗽尽可能多的病因，才能拓宽诊断思路，提高病因识别能力，起到事半功倍的效果。此外，临床医生在临床实践中还很有可能碰到从未认识或报道的慢性咳嗽病因，没有任何前人的经验可供参考。此时，在详细询问病史和体格检查的基础上，需要以正确的临床思维追根寻源，不放过任何蛛丝马迹线索，建立慢性咳嗽与临床发现异常征象之间的因果关系，并给予严谨证实，才能最终解决问题。

对病因已明确但治疗效果不满意的慢性咳嗽患者，则需要针对不同情况进行评估。首先要查明是否存在影响药物治疗效果的因素，如患者的依从性是否好，能否按时或按医嘱服药，病因治疗的药物剂量是否足够，疗程是否完成等，以排除病因治疗措施不够充分造成的假性难治性咳嗽。其次，要判断目前诊断的疾病是否为慢性咳嗽的真正病因。已经有研究证实慢性咳嗽合并气道高反应性并不一定说明患者为咳嗽变异性哮喘，胃食管反流性咳嗽也可出现类似表现；诱导痰中嗜酸性粒细胞增高除提示嗜酸粒性细胞性支气管炎和咳嗽变异性哮喘外，还可见于单纯的上气道咳嗽综合征，此条件下的嗜酸性粒细胞气道炎症可能为伴随现象，与慢性咳嗽并无关联。对某些能诊断但缺乏有效治疗手段的疾病如支气管扩张症等，应该仔细分析和评估疾病与咳嗽症状的相互关系，尽可能寻找潜在的其他可治疗疾病，采取积极的措施控制咳嗽症状，而不是消极等待，无所作为。

临床上还会遇到一种咳嗽病因演变的现象。慢性咳嗽患者开始可被诊断为某种疾病，经治疗后咳嗽症状会消失，但停止治疗一段时间后咳嗽复发，此时再按原咳嗽病因治疗就很可能无效。此时最大的可能性是引起咳嗽的病因已经发生了变化，如从原来的咳嗽变异性哮喘变成胃食管反流性咳嗽，导致按原有病因治疗的失败。因此，我们在临床上要仔细分析每次咳嗽发作的具体情况，认真判别其差异，注意克服惯性思维。当按原有病因治疗无效时，要考虑到咳嗽病因演变的可能，及时查明真正的病因，选择相应的合适治疗方案。

总之，只有穷尽了可获得的诊断和治疗手段，咳嗽病因仍不明或治疗反应仍不佳者，才能下难治性咳嗽的诊断（图1）。

图1 难治性慢性咳嗽的诊断流程

二、治疗

如何有效治疗难治性咳嗽是临床医生面临的挑战。由于病因不明，或有效治疗手段缺乏，难治性咳嗽的治疗往往难于取得效果，或者容易反复使得疗效不持久。不过，通过药物或非药物手段缓解咳嗽症状，以减轻患者痛苦和改善患者生活质量，是难治性咳嗽的主要治疗目标。对部分难治性咳嗽患者，镇咳治疗有阻断中枢或外周咳嗽通路相互兴奋的恶性循环作用，有可能达到长期的咳嗽控制效果。

（一）病因明确的难治性咳嗽

对这类难治性慢性咳嗽患者，应该采用所有能获得的针对性有效治疗措施，通过治疗病因来缓解咳嗽症状，改善患者的生活质量。疗效不佳时，要注意查明存在的影响治疗效果的各种潜在因素，并在此基础上给予足够的药物治疗剂量和疗程，并确保患者对治疗的良好依从性。经上述强化治疗，相当部分患者的咳嗽症状很可能得到控制或改善。但当病因治疗措施失败或无法治疗病因时，其治疗方法就和病因不明的难治性慢性咳嗽相同。

（二）病因不明的难治性咳嗽

1.吗啡类药物

为中枢性镇咳药，通过兴奋延髓孤束核延髓咳嗽中枢的阿片受体以抑制咳嗽反射，镇咳作用强而迅速，对各种原因所致的剧烈干咳和刺激性咳嗽有明显疗效。纳入27名难治性慢性咳嗽患者的随机双盲临床试验表明：给予硫酸吗啡缓释片5mg，每天2次×4周，患者咳嗽症状明显减轻，生活质量改善，但对柠檬酸吸入咳嗽敏感性无影响。增加剂量至每天10mg，镇咳效果有一定程度的提高。不过，由于其具有成瘾性，仅能在其他治疗无效时短暂使用以缓解症状。

2.神经因子调节剂

（1）巴氯芬（baclofen）：
为γ-氨基丁酸B受体激动剂，原用于神经痉挛类疾病如多发性硬化的治疗，但因其抑制咳嗽中枢、具有非特异性镇咳作用，目前也用于缓解难治性慢性咳嗽。研究表明：巴氯芬能降低正常人和咳嗽患者的辣椒素咳嗽敏感性，有效缓解难治性慢性咳嗽患者的咳嗽症状，有效率为57%。副作用主要有嗜睡和眩晕等，多在3周内逐渐减轻或消失。剂量为10～20mg，每天3次。从小剂量（如每次5mg）逐渐增加至治疗剂量，有助于提高患者耐受性。

（2）加巴喷丁（gabapentin）：
通过与脑内电压门控钙通道的α2δ亚单位特异性结合，抑制突触神经递质释放。主要用于癫痫和神经病理性疼痛的治疗。因慢性咳嗽患者有与神经病理性疼痛相似的中枢高敏感性，现也用加巴喷丁治疗难治性慢性咳嗽。Ryan等在一项纳入62例难治性慢性咳嗽患者的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中证实：加巴喷丁从300mg/d逐渐增至1800mg/d的治疗剂量，治疗8周较安慰剂显著改善了难治性慢性咳嗽患者的症状和生活质量。加巴喷丁治疗难治性慢性咳嗽的有效率可达57%。副作用也主要影响中枢神经系统，但似乎较巴氯芬轻微。

神经因子调节剂对难治性慢性咳嗽有一定的疗效，但停药后症状容易复发，还需要积累更多的临床应用经验。

3.新受体拮抗剂

（1）P2X3受体拮抗剂：
P2X3受体为ATP门控的离子通道，选择性分布于气道的包括咳嗽感受器在内初级传入感觉神经纤维。刺激P2X3受体将明显兴奋咳嗽反射。因此，阻断P2X3受体有可能缓解难治性慢性咳嗽患者的症状。Abdulqawi等在一项纳入24例难治性慢性咳嗽患者的随机、双盲、安慰剂交叉对照的Ⅱ期临床试验中证实：口服P2X3受体拮抗剂AF-219 600mg，每天2次×2周，和安慰剂相比明显减轻了患者的咳嗽频率和咳嗽严重程度，生活质量得到改善。因此，P2X3受体拮抗剂有可能是有前景的难治性慢性咳嗽治疗药物。

（2）TRPV1受体拮抗剂：
TRPV1是一种非选择性阳离子通道蛋白，对辣椒素敏感，激活时引起Ca2+内流产生动作电位和冲动。TRPV1兴奋致敏C传入迷走神经纤维释放神经肽，进而刺激Aδ咳嗽受体是咳嗽发生的典型途径之一。慢性咳嗽患者支气管壁感觉神经上的TRPV1表达增加。因此，普遍认为TRPV1在咳嗽高敏感性综合征的发生中起重要作用，这也是TRPV1受体拮抗剂被认为是最有前景的咳嗽受体分子靶向药物的原因。Khalid等在一项纳入21例难治性慢性咳嗽患者的随机双盲、安慰剂对照交叉临床试验中发现：口服TRPV1拮抗剂SB-705498单剂600mg后2小时及24小时，尽管辣椒素咳嗽敏感性较安慰剂有明显下降，但咳嗽频率和咳嗽严重度无明显减轻，生活质量也没有得到改善。因此，TRPV1受体拮抗剂能否应用于临床尚有待于进一步观察，对咳嗽高敏感性综合征的概念也带来了挑战。

4.麻醉药利多卡因

利多卡因为Na+通道阻断剂，局部雾化吸入能阻断咳嗽感受器动作电位的产生而抑制咳嗽。Lim等的回顾性研究表明：利多卡因120～200mg，每天2次或3次雾化吸入，能有效控制49%难治性慢性咳嗽患者的症状，副作用发生率虽高达43%，患者均可耐受。不过，这种治疗虽安全，但效果短暂，可能难于解决慢支性慢性咳嗽的长期问题。

5.非药物治疗手段

又称为语言病理治疗（speech pathology management）或止咳理疗（cough suppression physiotherapy），一般包括患者教育、呼吸锻炼、止咳技巧学习以及心理咨询四阶段治疗，目的在于放松喉、颈及肩部肌肉，减少喉部刺激，降低喉部和咳嗽敏感性。荟萃分析证明：非药物治疗手段能明显降低难治性慢性咳嗽患者的咳嗽敏感性，减少咳嗽频率或严重度，改善患者的生活质量。但由于研究的不规范，没有使用可靠的咳嗽测量方法和指标，其有效性还有待进一步研究证实。

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来源：《呼吸学科前沿与热点》

邱忠民教授

邱忠民，同济大学附属同济医院呼吸与危重症医学科主任医师，博士生导师、教授。

学术职务 ——
美国胸科医师协会资深会员（FCCP）,中华医学会呼吸病学分会哮喘学组委员，海峡两岸医药卫生交流协会呼吸病学专业委员会委员，中国医疗保健国际交流促进会胃食管反流多学科分会常委，上海市医学会呼吸病学分会委员兼哮喘学组副组长，上海市医师协会呼吸医师分会委员，中国咳嗽联盟副主席。

获得奖项 ——
上海市科技进步奖三等奖（2015）
上海市优秀呼吸医师（2016）

主要事迹 ——
除热心为患者服务，以精湛的医术解除患者痛苦的同时，致力于慢性咳嗽和哮喘的临床研究。提出“优化流程，规范诊断”的诊断思路，率先建立慢性咳嗽病因逐步诊治流程，明确本地区慢性咳嗽的病因分布和演变规律，探明老年人慢性咳嗽病因的分布特点；提出“病因导向，分步治疗”的干预策略，设计了简单方便、费用低廉和易于使用的慢性咳嗽经验性三步疗法方案，临床研究证实其疗效和实用性；构建了胃食管反流性咳嗽规范化诊疗体系，证实多通道食管阻抗-pH监测在诊断胃食管反流性咳嗽的价值，探讨症状相关概率和症状指数在胃食管反流性咳嗽诊断中的最佳标准，分析了酸和非酸胃食管反流性咳嗽临床特点的差异；提出胃食管反流性咳嗽的简易诊断手段，证实胃食管反流问卷（GerdQ）在胃食管反流性咳嗽诊断中的价值；提出了难治性胃食管反流性咳嗽的明确定义，并建立诊断标准，证实一过性食管下括约肌松弛抑制剂巴氯芬对难治性胃食管反流性咳嗽的疗效和治疗价值。作为主要专家组成员参与中华医学会呼吸分会《咳嗽的诊断和治疗指南》（2009版）和（2015版）的修订，是国内著名的慢性咳嗽诊治专家。
 

来源：人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者：邱忠民教授，同济大学附属同济医院呼吸与危重症医学科
编辑：环球医学资讯常路