尼洛替尼（Nilotinib）是美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗慢性髓性白血病的药物，在一项2期随机、双盲、安慰剂对照试验中，它改善了路易体痴呆（dementia with Lewy body，DLB）患者的生物标志物和认知结局。

这一发现与既往报道的一项早期研究一致，该研究表明尼洛替尼可能对轻度认知障碍或阿尔茨海默病患者的症状有改善作用。

华盛顿特区乔治敦大学医学院的研究调查员Raymond Scott Turner博士说：“我们正在考虑重新定位或重新利用酪氨酸激酶抑制剂治疗神经退行性疾病。”

这些数据在第17届阿尔茨海默病临床试验（Clinical Trials on Alzheimer’s Disease，CTAD）会议上公布。

令人振奋的改善

尼洛替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，优先靶向盘状结构域受体。临床前研究表明，该药物具有穿透血脑屏障的能力，从而减少β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结。

在这项2期研究中，43名患有DLB的成年人被随机分配，分别接受每日200mg口服尼洛替尼治疗或相匹配的安慰剂治疗，疗程持续6个月。

两组筛查时的平均蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）得分均为19分，表明轻度至中度痴呆，国际帕金森病和运动障碍学会（Movement Disorder Society，MDS）统一帕金森病评定量表（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS）第三部分得分为19分，表明两组均为轻度帕金森病。

与安慰剂相比，尼洛替尼导致脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）淀粉样蛋白β42增加，总α-突触核蛋白减少，尽管这些差异没有达到统计学意义。

Turner说，与安慰剂组相比，尼洛替尼组的p-tau181和p-tau181与总tau的比率也有所降低，但“并不十分显著”。然而，经尼洛替尼治疗后，p-tau181与淀粉样蛋白β42的比值显著降低（P=0.34）。

Turner表示，尼洛替尼还导致CSF多巴胺水平显著升高（P=0.004），“表明对多巴胺能神经传递有影响”。

关于认知结局，在3个月时，与安慰剂组相比，尼洛替尼组阿尔茨海默病评估量表-认知子量表14（Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale 14，ADAS-Cog14）的得分提高了2.8分（P=0.037）。

尼洛替尼还导致MDS-UPDRS第一部分（认知）显著改善0.9分（P=0.044），对MDS-UPDSS第二部分（日常生活活动）或第三部分（运动）无影响。

其他认知和功能评分，包括MoCA和阿尔茨海默病协作研究组日常活动量表的评分，在尼洛替尼治疗后有改善的趋势。与安慰剂相比，尼洛替尼还减少了照护者报告的行为症状（易怒和冷漠）和认知波动。

Turner报告，每日一次200mg的剂量，“所有的生物标志物以及所有的临床和认知结局都在朝着正确的方向发展”。

认知更好，跌倒更少

尼洛替尼安全且耐受性良好，安慰剂组出现的不良事件更多（74 vs 37；P=0.54）。安慰剂组的左旋多巴等效日剂量有所增加，但尼洛替尼组没有显著增加或没有变化，这表明安慰剂组有更多的帕金森病或疾病进展。

Turner补充，值得注意的是，尼洛替尼组的跌倒次数少于安慰剂组（6 vs 21），“减少了70%”，这可能是由于尼洛替尼改善了认知。

他指出，尼洛替尼目前在美国是通用的，还有其他酪氨酸激酶抑制剂专利到期。Turner总结：“证据表明，也许我们需要研究这一路径，也许这种药物在帕金森病、阿尔茨海默病和路易体痴呆中都有作用。”

纵观全局，阿尔茨海默病协会医疗和科学运营高级副总裁Heather M. Snyder博士表示：“今年CTAD 2024会议最令人兴奋和鼓舞的方面，可能是正在提出的治疗阿尔茨海默病和其他导致痴呆疾病的新方向和组合方法的数量。尼洛替尼治疗DLB的早期研究就是一个很好的例子。在大型、有代表性的人群中进行下一阶段的研究非常重要，看到所有导致痴呆疾病的临床试验产品线越来越多样化，令人兴奋。”

知识来源
[1] Leukemia Drug Shows Promise in Lewy Body Dementia[EB/OL]. Medscape, （2024-11-05）[2024-11-06]. https://www.medscape.com/viewarticle/leukemia-drug-shows-promise-lewy-body-dementia-2024a1000k73.