一、发展历史

早在公元前16世纪到公元前13世纪，古埃及医生便将植物和矿物的混合物加入酒和蜂蜜中作为利尿药使用[1]。公元1世纪，老普林尼在写作中提到了葡萄、常春藤、甜樱桃、橄榄具有利尿作用。1788年Joseph Plenick在发表的一篇论述中提到了115种有利尿作用的植物，包括大蒜、甘草、藏红花等。1910年到20世纪60年代，汞制剂成为最高效的利尿药，但是由于它的毒性，不久便无人使用[2]。渗透性利尿药在1919年开始应用于降低颅内压[3]。

1940年，Mann和Keilin发现在化疗过程中使用磺胺能导致患者产生碱性尿，磺胺是一种碳酸酐酶抑制剂。1942年，Hober发现碱性尿是由于钠和碳酸氢盐的排泄导致的[4]。到1949年，Schwartz将磺胺应用于心脏水肿患者的治疗，增加了钠和水的排泄，但对氯的排泄却没有影响[5]。

乙酰唑胺是一种强效的能够抑制哺乳动物大多数碳酸酐酶的抑制剂，它于1956年开始应用于临床，是第一个正式应用于临床的非汞制剂利尿药[6]。用羧基替代磺胺的氨基得到一种增加钠氯排泄碳酸酐酶抑制剂，随后发现在苯磺酰胺第一个磺酰胺基后面再加一个磺酰胺基可以增加利尿效能，通过寻找苯并磺酰胺基类似物发现了氯噻嗪，随后又发现其二氢化合物氢氯噻嗪。

20世纪50年代末噻嗪类利尿药已经被应用于高血压的治疗[7]。1953年，醛固酮从肾上腺提取物中分离纯化，科学家们对醛固酮的作用机制以及控制醛固酮的释放进行了大量的研究。1960年，醛固酮拮抗剂螺内酯正式被FDA批准应用于醛固酮增多症、原发性高血压、水肿、低钾血症的治疗[8]。氨苯蝶啶和阿米洛利分别在1964年和1967年被批准使用[9]。1964年，呋塞米作为一种新型袢利尿药开始被应用于临床[10]。

二、作用机制

1.袢利尿药 袢利尿药主要作用于髓袢升支粗段，通过与Na+-K+-2Cl-共转运蛋白（NKCC2）的第11和12跨膜结构域结合，可逆性地抑制NKCC2对Na+、K+、Cl-的转运，而抑制NaCl的重吸收，使管腔液NaCl浓度升高，髓质间液渗透压下降，降低肾的尿浓缩能力，从而达到利尿效果。袢利尿药也可以阻断致密斑处的NKCC2，抑制管-球反馈机制。袢利尿药与血浆白蛋白结合率很高（＞95%），使袢利尿药能通过血液运输到近曲小管的有机酸分泌位点，有机酸可将袢利尿药从白蛋白分离，并横穿细胞到达管腔，从而与NKCC2共转运蛋白结合[11]。NKCC1是血管平滑肌细胞中的NKCC亚型，袢利尿药可以与NKCC1相互作用，超极化细胞膜电位，抑制细胞膜去极化、去氧肾上腺素、血管紧张素Ⅱ和三磷酸腺苷诱发的肌源性收缩，导致静脉舒张[12]。

常用的袢利尿药有呋塞米、依他尼酸和布美他尼等。耳毒性与电解质平衡紊乱是呋塞米主要的不良反应。耳毒性与血清药物浓度的峰值和给药的速度有关，易发生于肾功能不全的患者。呋塞米生物利用度为50%~75%，服用30分钟后起效，作用能维持6~8小时，血浆白蛋白结合率超过95%，以原型药和少量代谢物经肾脏代谢。由于呋塞米能促进Na+、K+和Ca2+的排泄，引起的电解质紊乱会导致低钠血症、低钾血症、低钙血症、高尿酸血症等。作为磺胺类药物，呋塞米会引起皮疹、急性间质性肾炎等过敏反应[13]。

2.噻嗪类利尿药 噻嗪类利尿药是苯并二噻嗪的衍生物，包括氯噻嗪、氢氯噻嗪和苄氟噻嗪；与噻嗪类药物利尿作用相似，有磺胺结构却没有噻嗪环称为类似噻嗪类的利尿药，如美托拉宗、氯噻酮和吲达帕胺等。噻嗪类利尿药主要作用于肾远曲小管Na+-Cl-共转运子（NCC），抑制NaCl的重吸收，噻嗪类利尿药通过增加尿钠排泄，减少细胞外液容积、静脉回心血量和心输出量，从而降低血压[14]。

氢氯噻嗪服用后2小时开始起效，作用效果4~6小时达峰，作用持续时间较短，少于12小时，蛋白结合率为40%~68%，以原型药经肾排泄。氯噻酮作用持续时间为2~3天，长于氢氯噻嗪，在肝内代谢，经肾排出[15]。由于噻嗪类利尿药使远曲小管的NaCl的重吸收被抑制，钠离子的浓度增加，钠钾交换增加，可导致钾排泄增加，发生低钾血症，在使用时需要随时监控电解质。使用噻嗪类利尿药也会有低氯血症、低钠血症、高钙血症、痛风等副作用[16]。

3.留钾利尿药 留钾利尿药主要分为醛固酮受体结抗药（如螺内酯、依普利酮）和上皮细胞钠通道抑制药（如阿米洛利、氨苯蝶啶）。醛固酮能与远端小管和集合管主细胞胞浆内的盐皮质激素受体结合，增强阿米洛利敏感性的上皮细胞钠通道的活动和钾通道的活性，并增加基底外侧Na+/K+-ATP酶的合成和活性，增加Na+的重吸收并促进K+和H+的排泄[12]。螺内酯与醛固酮结构相似，在远曲小管与集合管竞争性结合醛固酮受体，干扰醛固酮促进Na+重吸收的作用，增加Na+的排出，同时减少Na+-K+交换，发挥保钾利尿作用。阿米洛利能选择性的阻断上皮钠通道，在远端小管末端和集合管，抑制Na+的重吸收，间接减少醛固酮敏感性的Na+-K+交换，导致尿液中Na+排泄增加，K+排泄减少[17]。

醛固酮进入血液后与血浆白蛋白结合率较高，血浆半衰期为10~12小时，作用效果温和持久，代谢产物为坎利酮，主要经肾脏排泄，部分经胆道排泄。螺内酯长时间高剂量使用容易导致性欲下降、月经不调、男子女性型乳房、阳痿等内分泌方面的副作用[8]。阿米洛利与血浆蛋白结合率较低，生物利用度也低于螺内酯，在体内不被代谢，以原形药物经尿液和粪便排出。由于留钾利尿药能减少钾的排泄，长期服用会导致高血钾症，且易引起恶心、呕吐等胃肠道症状[17]。

4.碳酸酐酶 抑制药碳酸酐酶在肾脏中含量丰富，存在于人体中碳酸酐酶的亚型有Ⅱ、Ⅳ、ⅤB、Ⅸ、Ⅻ和XIV，碳酸酐酶在人体中的作用有：通过二氧化碳水合作用分泌和排泄氢离子，来调节酸碱平衡；在近端小管调节碳酸氢盐重吸收过程；在远端小管和集合管调节肾脏NH4+的排泄。磺胺类药物能产生游离的磺酰胺基，强效地抑制碳酸酐酶的作用。乙酰唑胺是首个应用于临床的碳酸酐酶抑制剂，通过抑制近端小管的碳酸酐酶活性，抑制HCO3-的重吸收，导致与HCO3-结合的Na+重吸收减少，发挥利尿作用。同时，乙酰唑胺能造成K+排泄增加和Cl-排泄减少[6]。

碳酸酐酶抑制剂利尿作用较弱，作为利尿药的使用范围较为局限，可应用于药物和充血性心力衰竭引起的水肿的治疗。由于乙酰唑胺能抑制眼睫状体向房水中分泌HCO3-，降低眼内压，减少房水生成，故可应用于青光眼的治疗[18]。然而碳酸酐酶抑制剂会引起代谢性酸中毒、过敏反应、中枢神经系统症状、肾结石等不良反应，这限制了这一类利尿药的使用[6]。

5.渗透性利尿药 渗透性利尿药又称脱水药，是一类不易代谢的低分子量化合物，具有不易透过血管进入组织、易经肾小球滤过、不易被肾小管重吸收等特点。甘露醇是临床上常用的渗透性利尿药，它是一种含有6个碳的多醇，它们容易经肾小球滤过，但不易被肾小管重吸收，能提高小管液渗透压，减少肾小管髓袢升支和近曲小管对水和溶质（尤其是NaCl）的重吸收，产生利尿作用；甘露醇能增加血容量，抑制肾素和血管紧张素的释放，使入球小动脉扩张，肾小球滤过率增加，从而产生利尿作用。同时甘露醇具有脱水作用，静脉注射甘露醇后，能迅速提高血浆渗透压，使组织内水向血浆中转移，减轻组织水肿[19]。

由于甘露醇能在肾灌注不足时维持肾小球滤过率，所以常用于急性缺血性肾功能衰竭的预防和治疗。另外，甘露醇也应用于减少脑脊液的压力和容量、短期内减少眼内压、减轻糖尿病患者由于酮症酸中毒造成的脑水肿、纠正血液透析中的低血压和痉挛、改善囊性纤维化患者肺功能[20, 21]。对肾衰患者快速使用甘露醇可以导致细胞外液体积扩张有可能导致充血性心力衰竭和肺水肿。高剂量的甘露醇会引起急性肾功能衰竭，血液透析可以恢复肾功能、缓解无尿等症状[19, 22]。

三、临床应用

1.心力衰竭 心力衰竭会对患者带来巨大的健康和经济负担，利尿药从20世纪40年代开始应用于心力衰竭的治疗，到目前为止是治疗心力衰竭过程中最常用的药物之一，是短期内减轻心力衰竭患者液体滞留最有效的手段。一项Meta分析显示利尿药能降低慢性心力衰竭患者死亡率，减少心力衰竭的恶化，并能提高患者运动耐量[23]。

袢利尿药（如呋塞米、托拉塞米、布美他尼）是临床上主要的治疗心力衰竭的药物[11]。临床上治疗急性心力衰竭的首要目标是应用袢利尿药减轻肺部和全身充血，袢利尿药可以迅速改善呼吸困难、外周性水肿等症状，然而会导致低钠血症和肾功能损伤，延长住院时间，增加再入院率。所以在使用袢利尿药时，要严格评定患者状况，以达到最佳的治疗效果并减少副作用[24]。重度心力衰竭可导致袢利尿药的吸收率下降，峰值时间出现在用药后4小时甚至更长。呋塞米的口服吸收率不稳定，在10%~100%之间，开始使用剂量为20mg，根据利尿反应可以增加到40mg，肾小球滤过率正常患者最大单次的口服剂量在40~80mg之间，每日最大剂量不能超过600mg。布美他尼和托拉塞米的生物利用度优于呋塞米，吸收率接近100%，布美他尼用量为每天2~3mg，托拉塞米用量为每天20~50mg。并且布美他尼和托拉塞米在减少呼吸困难、疲劳、防止体重减轻方面的作用优于呋塞米[25]。静脉注射利尿药比口服利尿药作用更强，能一定程度上减少利尿药抵抗，对晚期心力衰竭患者往往使用静脉给药。而连续静脉注射呋塞米比快速浓注的利尿效果和安全性更优，同时连续注射给药能降低B型钠尿肽水平，但连续注射给药对肾功能的损害较大[24, 26]。

心力衰竭 患者低蛋白血症使利尿药的吸收和分泌能力下降、体内的酸性环境降低利尿药作用、高尿素氮水平会导致利尿药抵抗。利尿药抵抗的原因是肾灌注下降以及机体试图维持循环稳态导致处理钠的方式转换[27]。利尿药不良反应是影响心力衰竭患者的治疗效果和预后的重要因素，它的出现往往伴随肾功能损害、糖尿病、动脉粥样硬化，入院后利尿药不良反应会恶化心力衰竭患者病情，增加死亡率和再入院率[28]。然而利尿药不良反应的出现是否能作为晚期心肾功能失调的标志还不明确，利尿药不良反应的出现也不能确定是否可以联合用药。所以针对利尿药反应的研究需要继续深入，以便将来可以针对利尿药反应合理安排治疗方案[29]。

针对容量过度负荷患者的利尿药抵抗作用，可以结合使用袢利尿药与噻嗪类利尿药，噻嗪类利尿药可以阻断远端小管钠重吸收，抵抗肾脏对长期使用袢利尿药的适应[30]。失代偿性心力衰竭患者液体滞留并对袢利尿药抵抗，增加使用醛固酮拮抗剂可以减少死亡率和再入院率，逆转左室重构，改善心脏功能[31]。依普利酮可以减少急性心肌梗死和左心室收缩功能紊乱后心力衰竭的发病率[25]。在使用醛固酮受体拮抗剂治疗心力衰竭时，结合使用血管紧张素转换酶抑制剂、地高辛、袢利尿药可以减少患者死亡率和住院率[17]。治疗严重心力衰竭患者水滞留和低钠血症可以使用血管加压素V2受体拮抗剂，托伐普坦可以治疗慢性的低钠血症并且几乎无副作用[32]。

2.慢性肾病 晚期的慢性肾病不建议使用噻嗪类利尿药。在治疗慢性肾脏疾病患者容量负荷过重和高血压时，当肾小球滤过率下降，建议用袢利尿药代替噻嗪类利尿药。美国肾脏病与透析患者生存质量指导指南（KDOQI）与JCN7美国高血压防治指南提出，当肾小球滤过率降低到30ml/(min•1.73m2)，建议将噻嗪类利尿药更改为袢利尿药。然而最近更多的证据显示当肾小球滤过率下降、容量负荷过重、高血压不可控时，可以考虑继续使用噻嗪类利尿药。然而在使用中需要严密地监控[14]。肾病综合征临床症状有蛋白尿、水肿、血脂升高和清蛋白减少，除治疗原发病外，治疗肾病综合征还包括减少液体滞留、控制蛋白尿，而治疗的关键是建立一个负钠平衡[33]。肾脏疾病能影响利尿药的代谢和药效，所以利尿药治疗肾病时应充分考虑剂量和用药时间[34]。

肾病综合征患者由于清蛋白水平偏低，所以需要同时使用白蛋白和袢利尿药以保证足够的袢利尿药到达活性位点，同时使用白蛋白和呋塞米能进一步增加尿排出和钠排泄，然而确保合适的药物剂量到达活性位点是有难度的，静脉注射30mg呋塞米和25mg白蛋白可以达到治疗效果。由于血清肌酐率降低，需要足够量的利尿药使作用位点有足够的游离的药物，呋塞米的最大用量不能超过160~200mg[25]。袢利尿药与噻嗪类利尿药或美托拉宗结合使用能增强治疗整体效果[35]。在糖尿病肾病患者治疗过程中，联合使用噻嗪类利尿药与袢利尿药能改善血压水平，减少2型糖尿病伴发严重的水肿患者蛋白尿[36]。最新研究显示，螺内酯能通过抑制肾脏内皮细胞与间叶细胞的转换，防止异丙肾上腺素介导的肾脏纤维化[37]。

3.高血压 噻嗪类和类似噻嗪类的利尿药是第二常用的降压药，仅次于血管紧张素转换酶抑制剂。氢氯噻嗪在体内作用时间短，而且降压效果弱于吲达帕胺、氯噻酮、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、β受体阻滞剂、钙通道阻断剂。在原发性高血压患者中，噻嗪类利尿药被推荐优先使用[38]。氯噻酮能储存于红细胞中，吸收缓慢，在体内作用时间长，在减少心血管不良事件中效果要好于氢氯噻嗪[9]。相比于氢氯噻嗪，吲达帕胺在降压效果、改善微量白蛋白尿、降低左心室重量指数、抑制血小板聚集、减少氧化应激方面更有优势，同时，吲达帕胺没有影响脂代谢和葡萄糖代谢[39]。由于噻嗪类利尿药能减少NaCl在远端小管的重吸收，所以容易发生低钠血症，伴发心力衰竭、抑郁、恶心呕吐、呼吸道疾病、慢性肾病等的发生，故使用噻嗪类利尿药时应监测血液电解质[37]。同时，噻嗪类利尿药与血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂或钙通道阻滞剂合用有较好的治疗效果和耐受性[40]。

高血压患者发生醛固酮增多症、心力衰竭、上皮钠通道突变以及明显的利尿药抵抗时，可以选择留钾利尿药[38]。留钾利尿药能维持血清和细胞内钾离子的水平，避免心室异位和猝死。螺内酯有2个抗高血压的作用位点：在肾脏远曲小管和集合管结合点与皮质醇受体结合，抑制钠钾交换；结合小动脉上的受体，拮抗醛固酮介导的血管收缩。在减少终末期肾病患者舒张压和平均血压和难治性高血压患者的血压方面有一定的治疗效果。此外，螺内酯能减少1型糖尿病患者蛋白尿60%，治疗原发性醛固酮增多症和低肾素性高血压导致的心室肥厚，防止高血压患者的胰岛素抵抗和氯噻酮介导的交感神经活化作用[9, 41, 42]。依普利酮能改善高血压患者的内皮功能[43]。袢利尿药对非水肿性的患者的降压效果弱于噻嗪类利尿药。对慢性肾病、急性肾小球肾炎、急性肾损伤患者，伴随细胞外液体积扩张和尿钠排泄功能受损时，袢利尿药是首选的治疗高血压的药物[44]。

4.肝硬化 肝硬化的首要治疗方法是将钠的摄入控制在每天88mmol以下，其次是戒酒、使用利尿药。螺内酯是治疗肝硬化并发腹水患者的一线利尿药，肝硬化患者首次出现腹水症状时，可以单独使用螺内酯治疗，当肝硬化患者伴随存在已久的腹水时，需要考虑联合用药[45]。由于螺内酯的半衰期较长，开始时可使用50mg并在3~4天后改变剂量，最大剂量可以到400mg，然而由于盐皮质激素受体拮抗剂会阻断孕酮和雄激素受体的作用，这可能导致男子女性型乳房发育、乳房疼痛、性功能受损，当发生此类副作用时，阿米洛利可以代替螺内酯发挥作用[25, 35, 46]。使用足够剂量的盐皮质激素受体拮抗剂抑制继发的醛固酮增多症是肝硬化并发腹水患者利尿药治疗的手段之一。由于螺内酯能引起血钾升高，所以治疗过程中可以联合使用增加钾排泄的噻嗪类利尿药和袢利尿药。国际腹水协会建议直到对400mg以上的螺内酯无反应时才需要处理肝硬化腹水患者的利尿药抵抗问题[32]。

对螺内酯产生利尿药抵抗时，可以使用噻嗪类利尿药。根据患者的肾脏状态，可以在每天40~160mg之间调整剂量。噻嗪类利尿药持续3天以上无效果时可以使用袢利尿药代替，如果效果不佳可联合使用螺内酯与噻嗪类利尿药[25, 35]。联合使用奥曲肽与利尿药能抑制血浆胰高血糖素水平和肾素血管紧张素水平，从而改善门静脉和全身的血流动力学[47]。肝硬化患者全身动脉舒张继发引起动脉填充不足，血管加压素分泌增加，由此导致的低钠血症是肝硬化患者发生肝肾综合征、死亡率升高重要的危险因素，V2受体拮抗剂可以增加肝硬化患者血清钠浓缩，增强水从尿中排泄，被用来治疗肝硬化患者血钠过少[48]。失代偿性肝硬化患者发生利尿药抵抗时，可以使用血管加压素V2受体拮抗剂托伐普坦提高生存率[49]。

5.其他除常规应用于心力衰竭、高血压、慢性肾病、肝硬化等疾病外，近些年利尿药有了一些新的用途。标准剂量的螺内酯和呋塞米治疗努南综合征引起的难治性蛋白丢失性肠病并修复先天性心脏病[50]。噻嗪类利尿药和留钾利尿药能减少阿尔兹海默综合征的风险[51]。高血压患者长期应用噻嗪类利尿药能减少脑卒中的严重程度且对缺血性脑卒中功能预后效果较好[52]。对血压正常的肺栓塞伴发右心室扩张患者应用呋塞米能改善血流动力学和氧合作用[53]。袢利尿药呋塞米和布美他尼能通过抑制Ca2+-Cl-共转运蛋白调节A型γ-氨基丁酸（GABAA）介导的信号通路发挥抗癫痫的作用，并且对大鼠焦虑模型有显著的治疗效果[54]。在治疗慢性阻塞性肺炎急性发作时，在标准治疗方法的基础上增加利尿药的使用可以迅速减少血浆脑钠肽水平[55]。作用于远端肾小管的利尿药能改善大于3周的慢性肺病早产儿肺部呼吸情况[56]。

四、研发中的新型利尿药

除常用的利尿药外，针对新靶点的利尿药正不断被研发。

1.水通道蛋白抑制剂 水通道蛋白（AQP）是一类特异性通透水的膜整合蛋白。肾脏对水的重吸收主要通过AQP介导，进而完成尿浓缩，调节机体的体液平衡[57]。哺乳动物中已经发现13个AQP亚型，AQP1~4在尿浓缩机制中发挥重要作用[58]。AQP1表达于肾脏近曲小管及亨利袢降支的顶质膜与侧膜，主要介导原尿中水的重吸收；AQP2主要分布在集合管主细胞的顶质膜和管腔膜囊泡，是血管加压素敏感性水通道，血管加压素通过调节AQP2的表达和移位改变集合管主细胞对水的通透性，高渗状态(600 mOsm/kg)可以显著增加AQP2的活性；AQP3和AQP4表达在肾脏集合管上皮细胞基底外侧膜[59]。AQP3对水、甘油、尿素等具有通透作用，在肾脏水分重吸收中担任重要角色，AQP4 在集合管上皮由渗透压驱动的跨上皮水转运过程中发挥作用[60, 61]。水通道蛋白在维持机体体液平衡，转运水和非电解质溶质跨膜运动等方面都发挥着重要作用[62]。因此，水通道蛋白抑制剂可能成为潜在的新型利尿药。

2.尿素通道蛋白抑制剂 尿素通道蛋白通过调控肾内尿素循环在尿浓缩机制中发挥重要的作用，抑制尿素通道的功能会导致尿浓缩功能发生障碍。研究发现，使用尿素通道抑制剂可阻断肾内尿素循环通路，减少肾内渗透压梯度，减弱肾脏的尿浓缩能力，在不影响Na+、K+和Cl-等电解质排泄的情况下，产生利尿作用。以尿素通道为靶点研究利尿药已经取得一定的进展[63-66]。

UT-A1主要表达于内髓集合管末段上皮细胞的顶膜和细胞内囊泡上，UT-A2表达于外髓短袢肾单位降支细段和内髓长袢肾单位的远端，UT-A3表达于内髓集合管细胞的基底外侧膜和顶膜，UT-A4只表达于大鼠的内髓[63, 67]。UT-B分布广泛，但其高表达于肾脏直小血管降支的内皮细胞。研究表明，UT-A1和UT-A3可以迅速将尿素从内髓集合管的管腔中转移到间质中，血管加压素是内髓集合管调控UT-A1与UT-A3的主要方式，通过结合到V2受体升高细胞内cAMP浓度，激活蛋白激酶A和UT-A1与UT-A3的磷酸化作用，丝氨酸磷酸化作用能增加UT-A1和UT-A3在细胞膜上的聚集[68]。PKC能通过调控丝氨酸激酶通路增强聚糖唾液酸化作用，调控UT-A1的功能[69]。α2,6-唾液酸化作用在调节UT-A1与UT-A3尿素通道活性中起重要作用，唾液酸化酶ST6Gall能增强UT-A3的唾液酸化作用，以ST6Gall为靶点是研制新型利尿药一种可行的方法[70]。

Verkman实验室发现了具有体内利尿作用的UT-B抑制剂Triazolothienopyrimidine，该抑制剂能阻断尿素从直小血管升支转移到直小血管降支，使部分尿素不能回到肾髓质，从而进入血液循环，所以其利尿作用较弱并且会引起血尿素水平的升高[71]，Verkman实验室随后发现了arylthiazole、γ-sultambenzosulfunamide、aminocarbonitrile和4-isoxazolamide四类UT-A1抑制剂[72]。杨宝学研究组发现了更加强效的噻吩并喹啉类尿素通道UT-A抑制剂PU14和PU48，其阻断尿素从集合管末端向髓质中扩散，可促进尿素直接排出，因此不明显改变血尿素水平[64, 67]。尿素通道蛋白作为新的利尿药靶点，其抑制剂不会引起机体电解质平衡紊乱，具有研发前景。

3.肾外髓钾通道抑制剂 肾外髓钾通道主要分布在髓袢升支粗段和皮质集合管，前者主要参与管腔膜对钾的重吸收，对应NKCC，决定Na+、K+等离子重吸收的速率；后者影响上皮K+分泌与Na+的摄取[73]。由于钾通道能同时在髓袢升支粗段和皮质集合管发挥作用，所以以钾通道为靶点研究利尿药可能达到相比于传统利尿药更好的利尿效果[74]。范德堡大学的科学家报道了一个以1,4,10-trioxa-7,13-diazacyclopentadecane -为主体的中等效力的肾外髓钾通道抑制剂[75]。而1,4-bis(4-nitrophenethyl)piperazine对外髓钾通道抑制作用更强效，在筛选外髓钾通道抑制剂过程，它作为一种化合物的微量杂质被筛选出[74]。

4.天然药物某些草本植物如肉桂、石刁柏、榅桲、番红花等有温和的利尿效果和较少的副作用，可以针对这些草药利尿作用的活性成分进行研究，寻找新的利尿药[1]。

参考文献

1. Shoja MM, Tubbs RS, Bosmia AN, et al. Herbal diuretics in medieval Persian and Arabic medicine[J]. J Altern Complement Med, 2015,21(6):309-320.

2. Wile D. Diuretics: a review[J]. Ann Clin Biochem, 2012,49(Pt 5):419-431.

3. Davis M,Lucatorto M. Mannitol revisited[J]. J Neurosci Nurs, 1994,26(3):170-174.

4. Schwartz WB. The effect of sulfanilamide on salt and water excretion in congestive heart failure[J]. N Engl J Med, 1949,240(5):173-177.

5. Beyer KH. Chlorothiazide[J]. Br J Clin Pharmacol, 1982,13(1):15-24.

6. Carta F,Supuran CT. Diuretics with carbonic anhydrase inhibitory action: a patent and literature review (2005 - 2013)[J]. Expert Opin Ther Pat, 2013,23(6):681-691.

7. Hollander W,Wilkins RW. Chlorothiazide: a new type of drug for the treatment of arterial hypertension[J]. BMQ, 1957,8(3):69-75.

8. Garthwaite SM,McMahon EG. The evolution of aldosterone antagonists[J]. Mol Cell Endocrinol, 2004,217(1-2):27-31.

9. Roush GC,Sica DA. Diuretics for Hypertension: A Review and Update[J]. Am J Hypertens, 2016.

10. Godwin TF,Gunton RW. Clinical trial of a new diuretic, furosemide: comparison with hydrochlorothiazide and mercaptomerin[J]. Can Med Assoc J,1965, 93(25):1296-1300.

11. Shankar SS,Brater DC. Loop diuretics: from the Na-K-2Cl transporter to clinical use[J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2003,284(1):F11-21.

12. Tamargo J, Segura J,Ruilope LM. Diuretics in the treatment of hypertension. Part 2: loop diuretics and potassium-sparing agents[J]. Expert Opin Pharmacother, 2014, 15(5):605-621.

13. Oh SW,Han SY. Loop Diuretics in Clinical Practice[J]. Electrolyte Blood Press, 2015,13(1):17-21.

14. Sinha AD,Agarwal R. Thiazide Diuretics in Chronic Kidney Disease[J]. Curr Hypertens Rep, 2015,17(3):13.

15. Cooney D, Milfred-LaForest S,Rahman M. Diuretics for hypertension: Hydrochlorothiazide or chlorthalidone?[J]. Cleve Clin J Med, 2015,82(8):527-533.

16. Hueskes BA, Roovers EA, Mantel-Teeuwisse AK, et al. Use of diuretics and the risk of gouty arthritis: a systematic review[J]. Semin Arthritis Rheum, 2012, 41(6):879-889.

17. Epstein M,Calhoun DA. Aldosterone blockers (mineralocorticoid receptor antagonism) and potassium-sparing diuretics[J]. J Clin Hypertens (Greenwich), 2011, 13(9):644-648.

18. Critchlow AS, Freeborn SN,Roddie RA. Potassium supplements during treatment of glaucoma with acetazolamide[J]. Br Med J (Clin Res Ed), 1984, 289(6436):21.

19. Better OS, Rubinstein I, Winaver JM, et al. Mannitol therapy revisited (1940-1997)[J]. Kidney Int, 1997, 52(4):886-894.

20. Franklin B, Liu J,Ginsberg-Fellner F. Cerebral edema and ophthalmoplegia reversed by mannitol in a new case of insulin-dependent diabetes mellitus[J]. Pediatrics, 1982, 69(1):87-90.

21. Nolan SJ, Thornton J, Murray CS, et al. Inhaled mannitol for cystic fibrosis[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2015(10):CD008649.

22. Gadallah MF, Lynn M,Work J. Case report: mannitol nephrotoxicity syndrome: role of hemodialysis and postulate of mechanisms[J]. Am J Med Sci, 1995, 309(4):219-222.

23. Faris RF, Flather M, Purcell H, et al. Diuretics for heart failure[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2012(2):CD003838.

24. Palazzuoli A, Ruocco G, Ronco C, et al. Loop diuretics in acute heart failure: beyond the decongestive relief for the kidney[J]. Crit Care, 2015, 19:296.

25. Qavi AH, Kamal R,Schrier RW. Clinical Use of Diuretics in Heart Failure, Cirrhosis, and Nephrotic Syndrome[J]. Int J Nephrol, 2015,2015:975934.

26. Wu MY, Chang NC, Su CL, et al. Loop diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure: a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. J Crit Care, 2014,29(1):2-9.

27. Bowman BN, Nawarskas JJ,Anderson JR. Treating Diuretic Resistance: An Overview[J]. Cardiol Rev, 2016,24(5):256-260.

28. Valente MA, Voors AA, Damman K, et al. Diuretic response in acute heart failure: clinical characteristics and prognostic significance[J]. Eur Heart J, 2014,35(19):1284-1293.

29. Vaduganathan M, Kumar V, Voors AA, et al. Unsolved challenges in diuretic therapy for acute heart failure: a focus on diuretic response[J]. Expert Rev Cardiovasc Ther, 2015,13(10):1075-1078.

30. Jentzer JC, DeWald TA,Hernandez AF. Combination of loop diuretics with thiazide-type diuretics in heart failure[J]. J Am Coll Cardiol, 2010,56(19):1527-1534.

31. Hu LJ, Chen YQ, Deng SB, et al. Additional use of an aldosterone antagonist in patients with mild to moderate chronic heart failure: a systematic review and meta-analysis[J]. Br J Clin Pharmacol, 2013,75(5):1202-1212.

32. Schrier RW. Use of diuretics in heart failure and cirrhosis[J]. Semin Nephrol, 2011,31(6):503-512.

33. Hull RP,Goldsmith DJ. Nephrotic syndrome in adults[J]. BMJ, 2008,336(7654):1185-1189.

34. Heramb L, Hallan S,Aasarod K. [The use of diuretics in kidney disease][J]. Tidsskr Nor Laegeforen, 2014,134(8):840-844.

35. Brater DC. Update in diuretic therapy: clinical pharmacology[J]. Semin Nephrol, 2011,31(6):483-494.

36. Hoshino T, Ookawara S, Miyazawa H, et al. Renoprotective effects of thiazides combined with loop diuretics in patients with type 2 diabetic kidney disease[J]. Clin Exp Nephrol, 2015,19(2):247-253.

37. Zhou H, Xi D, Liu J, et al. Spirolactone provides protection from renal fibrosis by inhibiting the endothelial-mesenchymal transition in isoprenaline-induced heart failure in rats[J]. Drug Des Devel Ther, 2016,10:1581-1588.

38. Blowey DL. Diuretics in the treatment of hypertension[J]. Pediatr Nephrol, 2016.

39. Roush GC, Ernst ME, Kostis JB, et al. Not just chlorthalidone: evidence-based, single tablet, diuretic alternatives to hydrochlorothiazide for hypertension[J]. Curr Hypertens Rep, 2015,17(4):540.

40. Mugellini A,Nieswandt V. Candesartan plus hydrochlorothiazide: an overview of its use and efficacy[J]. Expert Opin Pharmacother, 2012，13(18):2699-2709.

41. Ori Y, Chagnac A, Korzets A, et al. Regression of left ventricular hypertrophy in patients with primary aldosteronism/low-renin hypertension on low-dose spironolactone[J]. Nephrol Dial Transplant, 2013，28(7):1787-1793.

42. Raheja P, Price A, Wang Z, et al. Spironolactone prevents chlorthalidone-induced sympathetic activation and insulin resistance in hypertensive patients[J]. Hypertension, 2012，60(2):319-325.

43. Fujimura N, Noma K, Hata T, et al. Mineralocorticoid receptor blocker eplerenone improves endothelial function and inhibits Rho-associated kinase activity in patients with hypertension[J]. Clin Pharmacol Ther, 2012，91(2):289-297.

44. Musini VM, Rezapour P, Wright JM, et al. Blood pressure-lowering efficacy of loop diuretics for primary hypertension[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2015(5):CD003825.

45. Bernardi M. Optimum use of diuretics in managing ascites in patients with cirrhosis[J]. Gut, 2010，59(1):10-11.

46. Perri GA. Ascites in patients with cirrhosis[J]. Can Fam Physician, 2013， 59(12):1297-1299; e1538-1240.

47. Nakamura T, Sata M, Hiroishi K, et al. Contribution of diuretic therapy with human serum albumin to the management of ascites in patients with advanced liver cirrhosis: A prospective cohort study[J]. Mol Clin Oncol, 2014，2(3):349-355.

48. Gerbes AL, Gulberg V, Gines P, et al. Therapy of hyponatremia in cirrhosis with a vasopressin receptor antagonist: a randomized double-blind multicenter trial[J]. Gastroenterology, 2003,124(4):933-939.

49. Yamada T, Ohki T, Hayata Y, et al. Potential Effectiveness of Tolvaptan to Improve Ascites Unresponsive to Standard Diuretics and Overall Survival in Patients with Decompensated Liver Cirrhosis[J]. Clin Drug Investig, 2016.

50. Mizuochi T, Suda K, Seki Y, et al. Successful diuretics treatment of protein-losing enteropathy in Noonan syndrome[J]. Pediatr Int, 2015,57(2):e39-41.

51. Chuang YF, Breitner JC, Chiu YL, et al. Use of diuretics is associated with reduced risk of Alzheimer's disease: the Cache County Study[J]. Neurobiol Aging, 2014,35(11):2429-2435.

52. Shih HM, Lin WC, Wang CH, et al. Hypertensive patients using thiazide diuretics as primary stroke prevention make better functional outcome after ischemic stroke[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2014,23(9):2414-2418.

53. Ternacle J, Gallet R, Mekontso-Dessap A, et al. Diuretics in normotensive patients with acute pulmonary embolism and right ventricular dilatation[J]. Circ J, 2013,77(10):2612-2618.

54. Krystal AD, Sutherland J,Hochman DW. Loop diuretics have anxiolytic effects in rat models of conditioned anxiety[J]. PLoS One, 2012,7(4):e35417.

55. Kanat F, Vatansev H,Teke T. Diuretics, plasma brain natriuretic peptide and chronic obstructive pulmonary disease[J]. Neth J Med, 2007,65(8):296-300.

56. Stewart A, Brion LP,Ambrosio-Perez I. Diuretics acting on the distal renal tubule for preterm infants with (or developing) chronic lung disease[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2011(9):CD001817.

57. Day RE, Kitchen P, Owen DS, et al. Human aquaporins: regulators of transcellular water flow[J]. Biochim Biophys Acta, 2014,1840(5):1492-1506.

58. Verkman AS. Aquaporins in clinical medicine[J]. Annu Rev Med, 2012,63:303-316.

59. Morishita Y, Matsuzaki T, Hara-chikuma M, et al. Disruption of aquaporin-11 produces polycystic kidneys following vacuolization of the proximal tubule[J]. Mol Cell Biol, 2005,25(17):7770-7779.

60. Holmes RP. The role of renal water channels in health and disease[J]. Mol Aspects Med, 2012,33(5-6):547-552.

61. Chou CL, Ma T, Yang B, et al. Fourfold reduction of water permeability in inner medullary collecting duct of aquaporin-4 knockout mice[J]. Am J Physiol, 1998, 274(2 Pt 1):C549-554.

62. Ren H, Yang B, Molina PA, et al. NSAIDs Alter Phosphorylated Forms of AQP2 in the Inner Medullary Tip[J]. PLoS One, 2015,10(10):e0141714.

63. Jiang T, Li Y, Layton AT,et al. Generation and phenotypic analysis of mice lacking all urea transporters.Kidney Int, 2016,[Epub ahead of print]

64. Li F, Lei T, Zhu J, et al. A novel small-molecule thienoquinolin urea transporter inhibitor acts as a potential diuretic.Kidney Int, 2013,83: 1076–1086.

65. Li M, Tou WI, Zhou H, et al.Developing hypothetical inhibition mechanism of novel urea transporter B inhibitor.Sci Rep, 2014,4:5775. doi: 10.1038/srep05775.

66. Ran J, Li M, Tou WI, et al. Phenylphthalazines as small-molecule inhibitors of urea transporter UT-B and their binding model. Acta Pharmacol Sin, 2016,37: 973–983.

67. Ren H, Wang Y, Xing Y, et al. Thienoquinolins exert diuresis by strongly inhibiting UT-A urea transporters[J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2014, 307(12):F1363-1372.

68. Esteva-Font C, Anderson MO,Verkman AS. Urea transporter proteins as targets for small-molecule diuretics[J]. Nat Rev Nephrol, 2015,11(2):113-123.

69. Li X, Yang B, Chen M, et al. Activation of protein kinase C-alpha and Src kinase increases urea transporter A1 alpha-2, 6 sialylation[J]. J Am Soc Nephrol, 2015, 26(4):926-934.

70. Qian X, Sands JM, Song X, et al. Modulation of kidney urea transporter UT-A3 activity by alpha2,6-sialylation[J]. Pflugers Arch, 2016,468(7):1161-1170.

71. Yao C, Anderson MO, Zhang J, et al. Triazolothienopyrimidine inhibitors of urea transporter UT-B reduce urine concentration[J]. J Am Soc Nephrol, 2012, 23(7):1210-1220.

72. Esteva-Font C, Cil O, Phuan PW, et al. Diuresis and reduced urinary osmolality in rats produced by small-molecule UT-A-selective urea transport inhibitors[J]. FASEB J, 2014,28(9):3878-3890.

73. Hebert SC, Desir G, Giebisch G, et al. Molecular diversity and regulation of renal potassium channels[J]. Physiol Rev, 2005,85(1):319-371.

74. Tang H, Walsh SP, Yan Y, et al. Discovery of Selective Small Molecule ROMK Inhibitors as Potential New Mechanism Diuretics[J]. ACS Med Chem Lett, 2012, 3(5):367-372.

75. Lewis LM, Bhave G, Chauder BA, et al. High-throughput screening reveals a small-molecule inhibitor of the renal outer medullary potassium channel and Kir7.1[J]. Mol Pharmacol, 2009,76(5):1094-1103.

杨宝学，教授，博士生导师，现任北京大学基础医学院药理系主任，兼任天然药物及仿生药物国家重点实验室研究员，中国药理学会理事、肾脏药理学专业委员会主任委员、麻醉药理学专业委员会副主任委员，《生理学研究》主编，《国际药学研究》副主编等。主要研究领域为肾脏药理学与心血管药理学。在研项目包括国家自然科学基金重点项目、重点国际合作项目、NSFC/RGC联合科研基金项目和科技部国际科技合作专项等多项研究课题。已发表SCI论文115篇，入选“2014年和2015年爱思唯尔中国高被引学者”榜单。主编或参编专著和教材十余部。

 

来源：人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者：杨宝学，北京大学基础医学院药理系主任；张顺
编辑：环球医学资讯贾朝娟