肝硬化患者在住院期间20%发生急性肾损伤（AKI）[1]，当其发生AKI时病死率显著升高[2]。并非所有肝硬化AKI患者都能完全恢复，临床治疗千差万别。鉴别功能性肾损伤[肝肾综合征（HRS）和肾前性肾损伤]与急性肾小管坏死（ATN）是非常关键的。对肝硬化患者，肾损伤的早期识别及诊断显得尤为重要，肾功能的精确评估和肾脏改变的确认是预测治疗可逆性的核心。

一、肝肾综合征病理生理学改变及机制研究新进展

肝硬化AKI的病理生理学是复杂的，而HRS并不是损害肾功能的唯一因素。HRS作为进展期肝硬化的特征，本质是功能性的[3]。HRS的病理生理学改变主要包括循环改变、肾脏因素和全身炎症[4]。

目前，HRS病理生理学改变及机制的相关研究结果有所进展。既往相关研究认为，低灌注导致的神经内分泌改变是大多数进展期肝硬化和HRS的核心机制[5]。最近，Bernardi等[6]提出了全身炎症多器官疾病理论挑战血管扩张理论，认为脓毒症是肝硬化患者AKI的最常见触发因素。没有肝硬化的患者，脓毒症诱导有炎症反应的AKI发生往往是血流动力学、炎症反应和免疫机制共同所致，并且证据正在增加。甚至在没有细菌感染的情况下，伴随全身炎症的肝硬化也与肝病和门脉高压严重程度有关[6]。Wiest等[7]发现，肝硬化发生细菌移位的患者，促炎因子和血管活性因子水平均升高。大多数HRS患者有细菌感染和/或全身炎症反应综合征（SIRS）。约30%的HRS患者有SIRS，没有明确的细菌感染[8]。肾前性氮质血症（PRA）和ATN能解释大多数AKI。由于疗法迥异，所以有必要清楚地区别这些亚组。

二、评估肾脏功能 肾小球滤过率or胱抑素C？

肾小球滤过率（GFR）下降是代表肾功能受损的最常见标志，测定它的金标法是放射活性（125I-酞酸盐）或非放射活性（菊粉）外源性滤过标志物的清除。不过，这些方法耗时、耗费、易偏差。

胱抑素C是一种以固定速度由所有有核细胞产生的低分子蛋白质，几乎完全由肾小球滤过清除。相比血清肌酐（SCr），血清胱抑素C与性别、年龄、肌肉量、炎症和恶性肿瘤无关，且不受血清胆红素水平影响[9, 10]。无论患者有无肝硬化，胱抑素C都是AKI早期标志物[11]。Levitsky等[12]发现，在最终发生AKI的患者中，与血清肌酐相比，观察到血清胱抑素C在较早期出现升高。胱抑素C在AKI早期的改变与透析和死亡的关系比肌酐更密切。

Mindikoglu等[10]的研究已显示，在肝硬化患者中，与SCr为基础的方程式相比，尤其在无论有无腹水，GFR＜60ml/(min•1.73m²)时，结合SCr和胱抑素C的方程式能更好地预测GFR。

三、诊断肝硬化急性肾损伤：单一用任何生物标志物均不足 联合使用更佳

1．AKI的分级和亚型：重症医学推出的RIFLE（风险、损伤、衰竭、缺失、终末期肾病）[13]和急性肾功能损伤网（AKIN）分级基于SCr和尿量（UO）的动态改变[14]。2010年，一份专家共识的推出导致由急性透析质量倡议（ADQI）和腹水国际俱乐部（ICA）提出的AKIN标准改编。这一定义已经在针对肝硬化住院患者的几项研究中验证[15, 16]。HRS定义也已修正，罗列于AKI的广义定义下[17]。肾前性亚型约占AKI 2/3，余下约1/3为肾性。肾后性亚型非常少见。对容量扩增的有反应为肾前性。相比较而言，1型HRS定义为对容量扩增没有反应。ATN是肾性AKI最常见的原因。

2.肝硬化AKI生物标志物的角色：AKI亚型的早期确认和早期疾病导向治疗有利于恢复[18]。最具有挑战性的部分之一是从ATN中鉴别出HRS。全身炎症在HRS病理生理中扮演重要角色[19]。血管收缩剂（比如特利加压素和去甲肾上腺素），能改善HRS患者预后，达到约50%的逆转[20]。相对而言，ATN与肾脏器质性改变有关，特征性表现为斑片状区域扁平管状细胞顶部空泡样变性和管腔扩大。AKI始于一种或几种损害导致的功能性改变，长时间缺血性损伤导致功能性改变演变为结构改变，从而成为一组连续性疾病。

3．针对AKI分型的传统标志物：在一般人群中，用于定义AKI亚型的传统工具包括SCr、UO、滤过钠排泄分数（FENa）、滤过尿素排泄分数（FEurea）和超过500mg的蛋白尿。在进展期肝硬化中，所有这些工具都有限，是非特异性的，且敏感性低下。

4．AKI的新型生物标志物：在过去十年，几种新型AKI标志物已经在普遍的肾病和重症监护中评估，得到最广泛的研究。在肾脏中，近端肾小管特别容易暴露于低灌注后缺氧性损伤的区域。无论何种原因，低氧血症导致近端肾小管功能不全，会引起低分子量蛋白质排泄增加。

中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）是一种由包括肾脏、肺、胃和结肠几种脏器产生的小分子蛋白质（25kDa）。在动物模型中，随缺血性或肾毒性损害，在肾脏中的表达显著增加并释放入尿[21, 22]。无论在尿中或血清中，在大量临床情况下NGAL测定均能早期发现AKI。最近，Wong[19]等的研究建议，在所有患者中，用NGAL鉴别AKI病因。与诊断为1型HRS、肾前性氮质血症或CKD的患者相比，诊断为ATN的患者NGAL会显著升高。在1型HRS患者中，合并感染的患者尿NGAL明显较高。有趣的是，Pianta和Verna等在两项研究中均建议尿NGAL升高是肝硬化AKI患者的早期死亡预兆[16, 23]。Ostermann等[24]发现，在AKI期间，尿NGAL水平升高，但是在慢性和急性炎症以及慢性肾病（CKD）时也会升高。肝硬化患者中NGAL升高可以用几种原因解释。首先，最近Macdonald等[25]的研究中已显示脓毒症期间，肝脏合成NGAL增加。其次，即使在ATN中，与HRS和AKI的其他原因相比较，尿NGAL水平较高，有多种原因存在时血浆NGAL水平显然更高。

白介素18（IL-18）是一种随AKI在近端肾小管过度表达，在尿中释放的促炎因子[26]。Belcher等[27]发现，在肝硬化患者中，与非ATN的AKI比较，临床诊断ATN的患者尿IL-18水平显然较高。

肾脏损伤分子（KIM-1）是一种跨膜蛋白质，由缺氧性肾损伤上调。ATN患者中尿KIM-1升高，而在肾前性氮质血症、尿路感染或CKD患者中观察到没有升高。几乎没有研究探索肝硬化和AKI患者的KIM-1[22, 28]。这些研究提示，与其他原因的AKI相比，ATN中尿KIM-1水平升高，提示KIM-1可预测AKI进程[27]。

肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）是一种小型蛋白质，在人类近端肾小管上皮中表达，通过肾小球自由滤过，在近端肾小管重吸收，结合于L-FABP转运至线粒体或过氧化物酶，参与细胞内脂肪酸动态平衡。Doi等[29]在针对人类的研究中，已提示L-FABP作为AKI或脓毒症并发AKI的生物标志物。

血清骨桥蛋白可作为ICU的AKI患者早期死亡的预测，独立于AKI亚型。它是一种广泛表达的细胞因子，在炎症期间上调。近年来，Ariza等[26]发现，肝硬化并AKI的患者，尿骨桥蛋白水平明显较高。临床诊断ATN的患者与其他原因的AKI患者相比，尿骨桥蛋白水平也较高，但是两组间有重叠。

其他肾脏生物标志物包括Toll样受体（TLRs）、β2M、三叶草因子（TTF3）、簇连蛋白、MCP-1和钙结合蛋白等需要在肝硬化中进一步探索。

5．新型标志物的联合运用：新型标志物的联合使用可提高AKI诊断的特异性和准确性。四种特异性肾小管损伤生物标志物NGAL、KIM-1、IL-18和L-FABP是大多数国家的研究工具。它们在尿中出现，表示肾脏管状结构损伤。然而，单独作为肾小管损伤标志物的敏感性和特异性不够高。然而，通过组合这四种生物标志物，诊断ATN的成功率能显著提高。事实上，数值升高的生物标志物越多，患者越可能有ATN而不太可能是AKI的功能性原因。Wong等[19]的研究发现，尿NGAL、IL-18、KIM-1、L-FABP和白蛋白的平均值，随病因不同而明显差异，在ATN的患者中最高。诊断为ATN患者的似然比随生物标志物的数目逐步增加，且高于最佳诊断截断值。2015年，Wong等[22]的一项研究提示，结合血浆骨桥蛋白和TIMP-1水平升高、年龄＜57岁和肝移植前没有糖尿病，对从移植后发生不可逆性AKI患者中鉴别出可逆性AKI患者相对准确。

多个尿或血浆生物标志物的联合应用对于AKI的早期识别与预后预测方面具有较大的优势。标志物联合应用的优势包括：与SCr比较，较早期识别肾功能损害；确定涉及AKI的机制；改善预测水平。不过，所有已经实施的比较ATN和其他原因AKI的研究没有组织学确定ATN，这是潜在的偏倚源。所有这些标志物在肾小管损伤时均升高，但是没有一项特别针对肾脏的某一部位。应该检验连续的评估和/或生物标志物结合[14]，这有助于肝硬化患者的AKI分型和预测AKI预后[27]，但是仍无法获得活检金标准。

肝硬化中肝脏和肾脏的相互作用是复杂的。新型生物标志物可能有助于更好地评估肾功能，阐明涉及的机制和改善预后。针对肝硬化AKI患者，单一使用任何生物标志物均存在不足，而联合使用则能提高诊断特异性和准确性。在肝硬化中仍需要探索和验证多种新型生物标志物组合，以在未来更好地为这类患者的诊疗提供指导。

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钱传云教授

钱传云，男，教授，博士生导师。现于昆明医科大学第一附属医院任急诊科科主任职位、急诊与危重病教研室主任。
长期以来主要从事危重病医学、急诊医学临床、科研、教学工作，在围手术期内环境紊乱、重症患者的镇痛和镇静、重症感染、高血压脑出血的综合救治、呼吸治疗等领域有独特见解，并获多项研究成果。
钱传云教授先后获得云南省卫生科技成果一等奖；云南省科学技术进步成果三等奖；两次获云南省科技进步三等奖；云南省科协第二届优秀论文一等奖；昆明医科大学第二批骨干教师、优秀教师、三育人先进个人、优秀教研室主任、昆明医科大学教学名师等奖项。2007年入选省级学科带头人后备人才；2009年入选卫生部全国卫生应急先进个人；2011年入选云南省卫生应急先进个人；2012年被云南省人民政府遴选为云南省中青年学术和技术带头人。
 

来源：人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者：钱传云教授，昆明医科大学第一附属医院急诊医学科主任；王锦，吴海鹰
编辑：环球医学资讯常路