世界卫生组织（World Health Organization，WHO）提出的生殖健康是指育龄期男女具有正常生殖能力，即能够通过自然方式受孕、妊娠和分娩，婴儿能够存活并且健康成长[1]。近年来，随着环境污染、生活方式改变、生育年龄延迟，不孕不育症患者显著增加，《中国不孕不育现状调研报告》显示我国育龄人群的不孕不育率由1990年的3%上升到现在的15%左右。不孕不育症和癌症、心脑血管疾病并列为当今影响人类健康的三大疾病，这个特殊的健康缺陷，成为导致家庭破裂影响社会和谐的主要因素之一。

目前，流行病学研究表明吸烟对男性、女性生殖功能和胎儿的正常生长、发育产生不利影响，从而危害人类的生殖健康。2016年世界卫生组织统计显示全世界吸烟人数已达13亿人，其中育龄期男性吸烟率为37%；中国吸烟人数占世界吸烟者的近30%，居世界首位，育龄期男性吸烟者占46%，虽然女性吸烟者较少，仅占5%左右[2,3]，但是由于吸烟者众多，育龄期女性遭受二手烟危害仍然非常严重。尽管随着吸烟危害健康知识宣传的普及，吸烟者所占比例有所下降，但是吸烟人数仍呈逐年增长趋势[4]，目前，人们对吸烟在呼吸系统和心脑血管疾病方面的危害有了普遍的认识，但是吸烟对生殖系统的不利影响进而导致不孕不育的了解较少。随着不孕症患者显著增加，吸烟对生殖系统的影响也越来越引起人们的重视，本文就吸烟对男性、女性生殖功能的影响以及作用机制、吸烟对女性生殖功能以及胎儿生长、发育的影响进行综述。

一、烟气的成分

烟气是香烟在燃烧过程中经氢化作用、高温分解、氧化作用、脱羧作用和脱水作用等化学过程释放出的近4000多种化合物形成的气体、汽化的液体和颗粒物组成的。烟气包含了多种毒性物质：包括尼古丁、一氧化碳、焦油、胺类、腈类、酚类、烷烃、醛类、氮氧化物，多环芳烃、杂环族化合物、羟基化合物、重金属元素镉和铅等[5]。

二、吸烟对男性精液参数的影响

随着环境污染，生活方式改变，近20年来世界各地育龄期男性精液质量显著下降，由于男性因素导致的不孕症已占不孕症患者的40%，而男性生殖功能与精液参数密切相关，2010年世界卫生组织重新修改了正常精液参数[6]：一次射精精液量≥2ml，pH=7.2～7.8，精子密度≥2×106精子/ml，前向运动精子数≥32%，正常形态精子数≥4%；当密度＜2×106精子/ml时为少精子症，前向运动精子数≥32%为弱精子症，正常形态精子数＜4%时为畸形精子症，异常的精液参数影响男性生殖能力。在吸烟人群中，香烟中的有害成分被吸收进入血液，进一步通过血睾屏障进入睾丸和附睾中，大量研究结果表明，吸烟者血液、睾丸和附睾液中尼古丁、重金属镉等有害成分浓度显著高于非吸烟者，影响精子的形成，使精子密度降低、活力下降、畸形精子比例增加[7]。2016年Sharma等[8]Meta分析了102篇吸烟与精液参数相关性文献，结果表明：吸烟者精液密度、活动精子数、正常形态精子数均低于非吸烟组，且有显著性差异，但是精液量两组间没有显著性差异。Künzle 等 [9]研究了包括839位(39.9%)吸烟者在内的2105位实验参与者，发现吸烟者的精子密度、活力和正常精子形态降低，且与吸烟量、吸烟持续时间有相关性，每天吸烟<5支者精子密度、活力少于非吸烟者，但是没有显著性差异；但是每天吸烟>15支者或者吸烟持续时间大于5年者，精子密度、活动力低于非吸烟组，且有显著性差异，畸形精子数显著增加，甚至导致重度少弱畸形精子症。Ramlau-Hansen等[10]观测到吸烟者的精子密度、总精子量和活力有显著降低的现象。Vine等[11]报道吸烟者的精子密度比非吸烟者降低了约13%。我们从中国知网和万方数据库检索吸烟与男性生殖相关文献76篇，认为吸烟对精液参数产生不利影响，降低了精子密度、活动精子数，增加了畸形精子数，同时与精子形成相关的性激素FSH、LH升高，睾酮降低，精子DNA碎片增多，精子顶体完整性降低，导致精液质量和精子的受精能力减弱。我们对内蒙古自治区人民医院医学生殖中心2016年度孕前体检人群精液检测结果进行分析，分为吸烟组和非吸烟组，结果表明：吸烟组精液量、精子密度均低于非吸烟组，且有显著性差异；活动精子数、正常形态精子数吸烟组低于非吸烟组，但是没有显著性差异。

三、精子的生成

为了更好地阐述吸烟对精子生成的影响，我们先了解精子的形成，精子是雄性动物的生殖细胞，精子的发生在睾丸中进行。睾丸是由曲细精管和曲细精管间的血管、间质部分组成。在睾丸曲细精管中，镶嵌于支持细胞中的精原干细胞一部分通过有丝分裂保持足够的精原干细胞，另一部分精原干细胞在卵泡刺激素（FSH）、睾酮等激素作用下进入减数分裂，精原细胞染色体复制一次，细胞分裂二次，形成单倍体精细胞，精细胞进一步在黄体生成素（LH）和FSH作用下分化变形形成蝌蚪状的精子，在这个过程中，精子的细胞核浓缩，染色体上的组蛋白被鱼精蛋白代替并高度压缩，大多数细胞质与细胞器被抛弃，高尔基体变化为顶体，中心体重新组织构成精子的尾部，而线粒体聚集在尾部周围形成线粒体鞘。成型之后的精子在LH作用下被释放至曲细精管官腔中。睾丸中的支持细胞对发育中的精子提供营养与结构支持；形成血睾屏障维持曲细精管内环境稳定，为精子发生、发育提供独特的微环境；同时支持细胞分泌雄激素受体，使雄激素富集于精原细胞周围，分泌将睾酮转分化为雌激素和5a-脱氢睾酮（DHT）的酶，使睾酮转分化形成DHT协同FSH启动精原干细胞进入减数分裂。曲细精管周围的睾丸间质细胞主要分泌以睾酮为主的雄性类固醇激素，分泌的激素通过血睾屏障进入曲细精管调控精子的发生。在LH作用下睾丸中形成的精子通过曲细精管移动到附睾，在附睾上皮细胞分泌的多种蛋白作用下，精子具备了前向运动能力和与卵母细胞受精的能力，成熟的精子储存于附睾尾部。在精子生成过程中，下丘脑-垂体-性腺轴起着非常重要的作用。下丘脑产生促性腺激素相关激素作用于垂体合成LH、FSH，FSH作用于睾丸间质细胞合成分泌睾酮等类固醇激素协同调控精子的形成[12,13]。

因此，睾丸和附睾分别作为精子发生和成熟的两个关键场所，对精液的质量以及精子在受孕过程中的功能起着决定性的作用。任何作用于这两个器官、干扰这两个器官功能、影响它们内环境的外界因素都会直接或间接影响到精液质量，从而影响男性的生育能力。

四、吸烟对精子DNA的影响

精原干细胞经过有丝分裂和减数分裂形成单倍体精子，在细胞分裂时，由微管蛋白组装形成的纺锤体将染色体均匀地拉向细胞两极，细胞分裂形成两个细胞，吸烟者精原干细胞分裂时尼古丁与微管蛋白结合，干扰微管的聚合和组装，破坏纺锤体功能，影响纺锤体将染色体向两级牵拉，产生三体或者多倍体精子，大量染色体异常精子发生凋亡或者形成畸形精子，正常精子数量显著减少[14,15]。

吸烟能够使机体发生氧化应激反应。研究发现氧化应激反应也能对精子DNA造成明显的损伤。正常精浆中，活性氧自由基（ROS）主要由白细胞和未成熟的精子产生，它们与精子、精浆拥有的抗氧化系统处于动态平衡，对精子的形成没有影响。烟草代谢物在机体产生大量ROS，使睾丸和附睾中ROS浓度增加，同时烟草成分通过免疫应答，引起白细胞的活化和迁移，使精液中白细胞增多。Saleh等研究发现吸烟者精液中白细胞浓度增加48%，ROS水平提高107%，发生显著的氧化应激反应，引起精子DNA双链断裂或解链，DNA碎片化，精子凋亡，对精液质量产生不利影响[16]。进一步研究发现细胞内的氧化酶可以降低ROS含量，当这些酶丧失活性时，细胞就会发生氧化应激反应[17]。抗坏血酸是精子细胞膜抗氧化的重要组分。人类精子细胞膜抗坏血酸的含量是血液中抗坏血酸浓度的9倍[18]，重度吸烟男性血液中抗坏血酸的浓度下降了20% 到40%，给这部分人群补充抗坏血酸能够明显改善其精液质量[18,19]。

五、吸烟对下丘脑-垂体-性腺轴以及激素分泌的影响

精子的形成与激素分泌密切相关，下丘脑-垂体-性腺轴调控垂体和睾丸分泌FSH、LH和睾酮等类固醇激素，在精子的形成中起着非常重要的作用。尼古丁通过促进垂体分泌生长激素、糖皮质激素、血管升压素和催产素影响下丘脑-垂体-性腺轴对FSH、LH合成分泌的正常调控[20]。Ochedalski研究吸烟者的激素水平，发现雌二醇(E2)明显高于LH和FSH的平均值，吸烟者催乳素水平明显低于非吸烟者[21]。Ramlau-Hansen发现吸烟者的FSH和抑制素B的水平升高，通过负反馈来降低FSH和LH的水平。研究结果表明吸烟严重影响下丘脑-垂体-性腺轴对激素合成、分泌的正常调控功能[22]。

六、表观遗传学改变对男性精液的影响

表观遗传学是指DNA序列不发生变化，基因表达发生改变的遗传方式[23]。引起表观遗传学改变的机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑，其中DNA甲基化是表观遗传修饰重要的途径之一，其机制是DNA序列中基因启动区成簇分布的CpG中的胞嘧啶被添加了甲基，叫做DNA甲基化。基因的甲基化可引起染色体结构、DNA构象、DNA稳定性的改变，从而使基因的表达发生了改变。烟草中含有的烷烃、醛类 、酮类 、胺类等在血液中代谢形成大量的甲基，在精子的形成中使精子DNA发生甲基化影响了胚胎发育中基因的表达。大量研究均发现吸烟可以改变基因位点的甲基化水平。Besing等对吸烟者进行全基因组甲基化位点测序发现有95个基因的甲基化改变与不孕不育具有相关性[24]。

鱼精蛋白是使精子DNA致密化的一种蛋白质。在精子形成的后期，鱼精蛋白取代了组蛋白，鱼精蛋白化是精子特有的表观遗传调节过程[25]。精子的鱼精化作用使细胞核致密化，在遗传信息传递到卵子的过程中保护了父本基因组，同时也维持了精子细胞核结构的稳定，避免了精子基因组在受精时发生氧化反应 [26]。Yu 报道了中国人群的组蛋白异常率在非吸烟人群中较低而在吸烟人群中较高[26]。一个基于欧洲人群的研究也显示吸烟者的鱼精蛋白2的浓度明显降低。导致鱼精蛋白P1:P2比率异常，造成精子发生相关基因表观遗传学改变[27]，从而影响精子的正常形成和成熟。

MicroRNAs (miRNAs) 是调节翻译的、非编码的短RNA。最近的研究显示在精子中发现了超过100 种miRNAs。在吸烟者和非吸烟者中有28 种miRNAs的表达有显著性差别，其中4种(has-miR-146b-5p, has-miR-509-5p, has-miR- 146d, and has-miR-652)与不孕不育症密切相关。这4种miRNAs在精子发生和早期胚胎发育、分化和凋亡中起着重要作用，其具体作用机制尚不清楚[28]。

七、吸烟对精子运动功能的影响

镉也可以在血液和精浆中富集，在附睾中，精子获得运动能力，精子的运动能力与Ca2+ ATPase含量密切相关，精浆中高浓度的镉与ATPase竞争性结合，使Ca2+ ATPase浓度降低，精子运动能力减弱，运动精子减少[29]。

鞭毛轴丝是由微管组成的、能运动的纤毛和鞭毛。吸烟者的鞭毛轴丝微管的数量和位置各异[30]。研究发现99%吸烟者的鞭毛轴丝超微结构组装异常，而只有26%非吸烟者会发生这种异常。由吸烟引起的鞭毛轴丝的异常可以引起吸烟者精子运动的异常[31]。肌酸激酶是精子这一类需要大量能量细胞所表达的一种酶，它在ATP和ADP代谢中有重要作用[32]。Ghaffari和Rostami [33]研究发现吸烟者精子中的肌酸激酶活性降低，从而影响了精子的运动能力和受精能力。

精子的肌酸激酶(creatine kinase，CK)是腺苷三磷酸快速缓冲和再生的能量库，在赋予精子活力方面扮演重要作用。吸烟引起精子中CK活性快速降低可能潜在的损伤精子能量的体内平衡，是导致精子活力降低的因素之一[33]。

尽管大量文献报道吸烟通过影响精子形成显著降低了精液质量，也有不同的报道认为吸烟与精液参数没有相关性。分析其原因：在睾丸中精子生成受较多因素干扰，除遗传因素外，还受到生殖系统疾病、药物、毒品、微生物感染、吸烟、喝酒、高温、汽车尾气、食品包装、雌激素等环境因素的影响；文章中入组的人群标准不一样容易造成研究结果的不一致，而且精子、卵子、胚胎在发育过程中，细胞本身具有DNA修复功能和清除异常细胞的功能，这个强大的修复功能是具有个体差异的，由于这些因素的存在容易造成研究结果的不一致。

八、吸烟对女性卵巢、卵母细胞成熟的影响以及作用机制

动物实验显示尼古丁可影响排卵，呈剂量依赖性降低了LH的峰值，抑制了PRL的释放，刺激生长素、促肾上腺素、抗利尿素和缩宫素的释放；烟草中多环芳烃抑制卵母细胞排出，影响黄体的形成[34]。Nemr等[35]研究显示，吸烟能导致妇女卵巢功能下降，生育能力降低，血清中FSH水平升高，绝经期提前；不孕妇女在进行体外受精治疗周期中所需要的促性腺激素的剂量明显提高，取出的卵母细胞数目也明显降低，促卵母细胞成熟的周期延长,总受精率降低，临床上每个周期的妊娠率也明显降低；吸烟能导致妇女的卵巢贮量下降和卵巢反应下降。该研究还发现吸烟能导致妇女卵巢贮量下降和卵巢对促性腺激素刺激反应下降;烟龄越长，妇女血清FSH 水平越高，E2 水平越低。在卵母细胞成熟机制的研究中发现，卵泡中卵母细胞复合体是由卵母细胞和其周围大量的颗粒细胞组成，间隙连接蛋白是一个大家族，人类有21种间隙连接蛋白，在卵母细胞和颗粒细胞中有多种间隙连接蛋白表达，它们在颗粒细胞间、颗粒细胞与卵母细胞间组装形成间隙连接通道（GJIC），允许与卵母细胞成熟相关的信号物质在卵母细胞和颗粒细胞间传递，调控卵母细胞的成熟，研究发现吸烟妇女的血液和卵泡液中尼古丁含量显著高于非吸烟者，在卵母细胞成熟过程中，卵泡液中高浓度的尼古丁与颗粒细胞和卵母细胞上的间隙连接蛋白结合，抑制了间隙连接通道GJIC的组装，影响卵母细胞成熟以及卵母细胞的质量。

此外，尼古丁还可影响输卵管的通透性,吸烟增加了子宫收缩时的静止状态及收缩幅度；含有的氰化物降低了输卵管纤毛的摆动频率和卵母细胞的接受率，增加宫外孕的风险。总之，吸烟增加了女性生殖细胞及生殖系统的功能损伤，由此可导致不孕症的发生。

九、吸烟对辅助生殖结局的影响

在利用辅助生殖技术治疗不孕症的研究中发现, 与非吸烟者比较，吸烟者需要更高的促性腺激素来进行卵巢刺激, 并具有较低的雌二醇水平，较低的卵母细胞回收率，较低的胚胎移植率，较高的周期取消率及较低的妊娠率。但是更多的研究不能特异性的检测吸烟对超数排卵结果的影响。在对221对夫妇进行吸烟的数量、频率以及暴露于吸烟环境的时间分析中，吸烟数量与超数排卵所需的激素剂量没有相关性, 但如果一个妇女一生中持续吸烟, 其辅助生殖妊娠失败的几率将大大增加[36 ]。

十、吸烟对胎儿畸形的影响

多年来研究表明，孕妇吸烟可导致胎儿流产、早产、宫内发育迟缓、出生低体重、围生期死亡率上升和增加先天畸形的发生率；父源性吸烟，增加了胎儿多倍体综合征、先天异常、癌症的发生率；而且，上述情况发生与吸烟量呈正相关，且呈剂量反应关系。孕妇吸烟导致胎儿宫内发育迟缓的机制有:尼古丁对胎儿组织有直接毒害作用，抑制胎儿组织生长；尼古丁引起子宫胎盘血管收缩，减少胎盘血液灌流量，从而减少胎儿组织血液灌流而导致胎儿发育迟缓，胎儿慢性CO中毒，CO易于通过胎盘进入胎儿血流与血红蛋白结合，形成碳氧血红蛋白(HbCO)，导致组织缺氧；烟草中的氰化物在人体内被解毒成为硫氰酸盐，在此解毒过程中需要维生素B12，从而硫氰酸盐浓度升高，维生素B12减少，胎儿发生神经管畸形风险增加。此外，氰化物解毒过程中还需要含硫氨基酸，胎儿体内因缺少B12和氨基酸而影响蛋白质的合成，导致胎儿生长发育迟缓；同时吸烟是人体摄入铅、镉的重要来源之一，香烟烟雾中的镉可蓄积于胎盘，引起胎盘末端绒毛密度降低，抑制胎儿生长。吸烟对胎盘的形态和功能均有不良作用。孕期吸烟，前置胎盘及胎盘早期剥离的发生率升高，加之早产及肺炎，导致胎儿围生期死亡率增高。

烟雾中含有的有毒物质被母体吸收后通过胎盘屏障，可损伤子宫、胎盘的结构或直接毒害胚胎。吸烟孕妇的胎盘滋养层增厚、肥大、钙化、慢性缺氧、缺血, 这些都可影响胎盘功能, 导致胚胎发育迟缓、死亡等[37]。烟草中的尼古丁可使去甲肾上腺素、乙酰胆碱、儿茶酚胺、多巴胺水平升高, 血管收缩, 减少子宫- 胎盘的血供, 导致胎儿的营养供应不足[38], 另外由于脐带血管收缩和一氧化碳的暴露, 致使子宫内缺氧所致。吸烟削弱了母亲体重的增加及增加了胎儿在氰化物中的暴露,因此吸烟者生产低体重婴儿的风险是加倍的, 这个因素独立于其他已知的引起出生体重降低的因素。在妊娠期间停止吸烟可大约减少17%～26%的低出生体重婴儿。早产也与母亲吸烟有关, 在妊娠期间停止吸烟可防止大约7 %～10 %的早产儿的出生。此外, 在妊娠期间吸烟的妇女胎儿宫内生长迟缓的概率可增加4倍。吸烟对妊娠的有害作用主要在第4个月至第9个月。妊娠期间母亲吸烟是婴儿猝死综合征的一个较强风险因素, 其风险较不吸烟者可增加2～4 倍。总之, 妊娠期吸烟将对胎儿产生不可逆的损伤, 对婴儿后期生长产生不可估量的伤害。

十一、生殖健康与优生优育

中国出生缺陷防治报告指出：“中国每年出生缺陷儿童总发生率大约为5.6%，出生缺陷儿高达80万～120万，出生缺陷成为我国婴儿死亡和残疾的主要原因，严重影响人口素质，给社会和家庭带来了巨大的精神压力和经济负担。因此，远离烟草，提倡生殖健康、优生优育十分必要。

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孙德俊教授

内蒙古自治区人民医院二级主任医师、教授、博士研究生导师，享受国务院特贴专家。现任内蒙古自治区呼吸疾病重点实验室主任，兼任中华医学会呼吸病学分会第十届委员会常委，国家呼吸疾病临床医学研究中心学术委员会委员，中国医师协会呼吸医师分会第三届委员会常委，中华预防医学会呼吸病预防与控制专业委员会第一届委员会常委，内蒙古医学会呼吸病学分会第5届委员会主任委员，中国残疾人康复协会肺康复专业委员会常委，中国健康促进基金会基层呼吸疾病知识管理平台建设与应用公益项目专家委员会副主任委员，中华结核和呼吸杂志第5、6、7、8届编委，中国戒烟联盟副主席，全国医师定期考核呼吸内科专业编委会委员，内蒙古呼吸与危重症医学研究所首任所长等。从事呼吸内科专业临床、教学、科研工作30余年，擅长慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）、支气管哮喘、肺心病、慢性咳嗽、肺结节和烟草病学领域等疾病的诊治。主要研究方向为慢阻肺、慢性咳嗽、哮喘和烟草疾病。目前承担国家自然科学基金项目、内蒙古自治区科技项目和内蒙古自治区人民医院院内基金等6项，牵头参与全球及全国多中心协作项目4项。近5年来以第一或通讯作者发表高质量学术论文40余篇，主编《慢性阻塞性肺疾病热点问题》和《现代呼吸系统危重症临床处置》、《内蒙古自治区医院消毒管理与技术指南》，参编《精准医学：药物治疗纲要》等著作。