哮喘作为一种严重健康问题，影响着各年龄段人群。在全球范围内，成年人的患病率可高达21%[1]，有20%的6～7岁儿童在一年内发作过严重的喘息症状[2]。用于控制哮喘症状的经济负担也在逐年增长，至2015年，已占全球负担的30%[3]。

虽然大多数哮喘患者的症状，可以用吸入性糖皮质激素（ICS）联合短效或长效β2受体激动剂疗法进行良好控制，但其中一些哮喘患者对激素治疗反应很差，吸入大剂量激素甚至口服激素，症状仍不能良好控制，因此被归类为“激素抵抗性哮喘（steroid resistant asthma，SRA）”。尽管这些患者所占比例很小，但他们却需要大量的健康照护，治疗成本高达哮喘总成本的50%[4]。由于对激素反应差，这类患者病情严重，症状持续，拥有高发病和死亡风险，长期大剂量的激素治疗也对患者产生多种副作用，生活质量严重下降。

因此，应重视该类疾病，更新并统一对SRA的定义，更好地了解该病的分子机制，有助于对该病进行预防、控制和激素替代治疗。本文就激素抵抗性哮喘患者的定义、发病机制、诊断和治疗方面进行阐述。

一、激素抵抗性哮喘（SRA）的定义

激素抵抗性哮喘（SRA），是指哮喘患者对于常规糖皮质激素治疗没有反应或者需要高剂量吸入性糖皮质激素治疗而导致严重副作用。

激素抵抗性哮喘的概念，最早由麻省医院Schwarfz教授等人于1968年提出来[5]。他们发现，部分哮喘患者对大剂量糖皮质激素治疗临床反应差，且外周血嗜酸性粒细胞计数在糖皮质激素治疗后下降程度显著低于其他哮喘患者。具有年龄较大、病史较长、气道高反应性较严重以及更易出现夜间喘息症状等特点。1995年Barnes等人对SRA定义进行了更新：临床上认为，当哮喘患者FEV1小于预期值的75%，且每天口服泼尼松40mg连续2周改善值小于15%，可诊断为SRA[6]。

二、SRA的发病机制

1.遗传易感性：激素抵抗在哮喘患者中更易出现家族聚集倾向，这表明遗传因素能够影响哮喘患者对激素的反应。通过Microarray的方法，在SRA患者外周血单核细胞内共发现11个易感基因，其中BMPRII最为显著，可过多表达该基因来显著提高细胞对糖皮质激素的敏感性[7]。近期，一项GWAS的研究发现，GLCC11基因的多态性与糖皮质激素诱导的凋亡相关，而GRβ（GR-9β）多态性与糖皮质激素的转录抑制有关[8]。

2. P-糖蛋白的增加：多药耐药蛋白1（MDR1）编码的P-糖蛋白170泵表达的增加会导致糖皮质激素抵抗，因为这种泵的作用能使糖皮质激素从细胞中流出，尽管这种抵抗机制在哮喘中并未进行证实，但已有一些证据表明，在激素抵抗的类风湿关节炎中MDR1基因表达上调[9]。

3.糖皮质激素受体（GR）核转位及结合缺陷：糖皮质激素受体存在大量的修饰位点，其异常修饰会影响到GR活性，包括与糖皮质激素结合、转位到细胞核、与DNA结合及与其他蛋白相互作用等。高浓度的血管扩张剂和一氧化氮能够在HSP90结合位点对GR进行亚硝基化修饰；一些细胞因子的暴露如IL-2、IL-4和IL-13，能够通过活化p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）来增加对GR的磷酸化修饰，降低GR的转录水平和结合能力[10]。GR也能够进行泛素化修饰，并作为标记被蛋白酶降解，提示蛋白酶抑制剂可能会增加患者激素敏感性。此外，糖皮质激素受体α核转位降低也会导致患者对激素敏感性降低[11]。

4.激素受体亚单（GRβ）表达增加：Liam G Heaney等人经支气管活检发现，在SRA患者中，GRβ mRNA表达水平显著升高，GRβ在上皮细胞表达显著增加[12]。一些促炎因子和微生物抗原（如葡萄球菌肠毒素）能诱导GRβ表达增加，GRβ作为主要的负性阻断剂，能够与激素受体α亚单位（GRα）竞争性结合激素反应元件（GRE），这可能是严重非过敏性哮喘患者激素抵抗的原因[13]。敲除SRA患者肺泡灌洗液中GRβ，能增加GRα的核内定位，增加SRA患者对激素的反应能力。

5.激素受体（GR）表达减少：由气道上皮细胞释放的转化生长因子β-1（TGF-β1），在过敏原诱发的哮喘患者气道灌洗液中水平增加，并且研究显示，它能通过使GR表达下降来减弱细胞对激素的反应，但并不会影响GR与激素的结合能力[14]。

6.促炎转录因子的活化：在炎症细胞中，糖皮质激素抵抗与转录因子NF-κB、 转录激活因子（STAT5）和活化蛋白-1（AP-1）、Jun和Fos蛋白异二聚体等信号通路持续激活有关，刺激IL-4和IL-5等炎性因子分泌。哮喘患者外周血中NF-κB的表达与激素的反应性呈现一定负相关。STAT5能够与GR相结合，使GR核转位及GR与DNA结合发生缺陷。AP-1过度激活被认为是激素抵抗的机制之一，它是一种Jun和Fos蛋白的异二聚体，被JNK信号通路中的促炎因子激活，能够与GR相结合从而阻止GR与GRE及其他转录因子的相互作用，且在口服大剂量激素后并不能使之降低[15]。

7.组蛋白乙酰化的异常：在炎症细胞中，氧化和硝化应激会降低组蛋白去乙酰化酶-2（HDAC-2）的表达和活性，该机制与激素抵抗密切相关。香烟烟雾诱发氧化应激，导致磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3Kδ）活性增加，蛋白激酶B磷酸化，从而导致HDAC-2的磷酸化和泛素化[16]；硝化应激由于过氧亚硝基的形成，硝化和泛素化HDAC-2，同样使HDAC-2水平降低。

8.免疫调节机制：调节性T细胞分泌的IL-10是一种抗炎和免疫调节因子，但在SRA患者中T细胞却无法进行分泌，骨化三醇可以恢复SRA患者T细胞分泌缺陷。在重症哮喘中，TH17细胞数量、其分泌的IL-17和相关细胞因子都显著增加，这些可能会导致中性粒细胞性气道炎症，并会增加GRβ的表达，导致激素治疗无效[17]。

三、SRA的诊断

对SRA患者诊断的必要条件为：①症状（持续咳嗽、喘息和/或呼吸困难）不能被β2激动剂和吸入型糖皮质激素预防和控制。②无可以模拟，掩盖或使哮喘复杂化的任何其他潜在病症。③患者坚持按规定治疗。④行两周系统性糖皮质激素测试[1mg/(kg•d)，最大剂量：30mg/d]，糖皮质激素无法控制患者的慢性症状、不能改善气道功能和提高对β2激动剂的应答[18]。

此外，应注意鉴别诊断并排除继发性哮喘（阿司匹林过敏综合征、血管炎、变态反应性支气管肺曲菌病等）和引起治疗反应不理想的因素（不合适的给药系统、使用β阻滞剂、持续接触变应原等）。一些新型的鉴别及诊断方法也逐渐出现并应用于临床试验，已有研究表明“FeNO抑制实验”安全可行，对于ICS有反应的患者，FeNO能够快速下降，而对于ICS抵抗患者则相反，这项实验可以对重症患者进行分层化管理和治疗[19]。血清VDBP的增加，提示哮喘患者出现激素抵抗风险[20]。高分辨率代谢组学可以检测激素抵抗性哮喘儿童尿液中多种生物标记物，如γ-谷氨酰半胱氨酸、半胱氨酰甘氨酸等[21]。

四、SRA治疗

1.一般治疗对于哮喘患者，过敏和过敏原暴露、吸烟、感染、肥胖、压力、维生素D低水平，都是导致糖皮质激素抵抗的危险因素，针对这些危险因素进行非药物治疗，如戒烟、脱离变应原、减少压力等，能够取得一定效果。有研究表明，超重或肥胖的哮喘患者，激素药代动力学异常，降低体重能够改善激素对患者的作用[22]。此外，最新研究发现，哮喘患者血清维生素D的水平和FEV1正相关，与炎性因子TNF-α负相关[23]。且维生素D用于SRA患者有降低气道高反应性、减慢气道重塑、抗炎和糖皮质激素增敏的作用[23]。

2.糖皮质激素备用剂包括甲氨蝶呤、环孢素、金制剂等。其中，环孢素A可以显著抑制激素抵抗型Th17细胞亚群，从而有效改善激素抵抗[24]；甲氨蝶呤可以明显减少激素的使用量以获得临床控制，但撤药后激素抵抗仍可出现。这类药物虽效果显著，但因副作用较大而导致使用受限。

3.逆转糖皮质激素抵抗

（1）HDAC2激活剂和磷酸肌醇3-激酶（PI3Kδ）抑制剂：SRA患者肺泡巨噬细胞HDAC2能够恢复糖皮质激素的敏感性，提示HDAC2的激活剂可能会逆转糖皮质激素抵抗。同样地，茶碱、去甲替林和PI3K抑制剂能特异性抑制PI3K的表达，以此恢复HDAC2的活性，增强激素敏感性[25]。

（2）磷酸二酯酶（PDE）抑制剂：非选择性PDE（茶碱）和选择性PDE4（如咯利普兰、西洛司特和罗氟司特等）本身即具有抗炎效果，有研究显示，选择性PDE3和PDE4抑制剂结合使用能够防止氧化应激导致的糖皮质激素抵抗，可作为激素增敏药物对患者进行治疗[26]。未来开发该类药物特定亚型的抑制剂，还能防止药物副作用的发生。

（3）MAPK抑制剂：P38 MAP-激酶抑制剂可以恢复SRA患者的外周血单核细胞对糖皮质激素的敏感性，但会对胎儿和新生儿的发育产生影响。

（4）MIF抑制剂和P-糖蛋白抑制剂：MIF在SRA患者的外周血单核细胞里表达显著增强，MIF抑制剂通过调节巨噬细胞的功能，改善糖皮质激素的抗炎效应，恢复其敏感性[27]。P-糖蛋白抑制剂，能够阻止P-糖蛋白将细胞内的糖皮质激素转至胞外的进程。

（5）β受体激动剂：长效β受体激动剂（LABAs）联合ICSs能够提高对哮喘的控制。有证据表明，LABAs能通过增加GR的核转录水平来提高激素的抗炎效果。有研究表明，福莫特罗可能通过激活磷酸酶来抑制p38MAPK磷酸化，从而抑制GR的磷酸化，以此改善或逆转激素抵抗[28]。此外，福莫特罗还能通过抑制PI3K逆转糖皮质激素抵抗。

4.细胞因子及因子抑制剂：

细胞因子的调节，在激素抵抗中起着不可或缺的作用，作为SRA治疗的关键。相关的新型药物已用于实验并取得效果。

（1）IL-4和IL-13抗体分别能够与IL-4受体α链和IL-13受体α1链结合成异二聚体，因此抗IL-4Rα抗体能够同时阻断IL-4和IL-13的作用[29]，目前dupilumab作为抗IL-4Rα的人单克隆抗体，已被证明能显著降低急性发作率，提高FEV1水平[30]。

（2）Mepolizumab可对IL-5进行拮抗，在激素不敏感的嗜酸性粒细胞哮喘中效果显著[30]。

（3）干扰素α能够维持Th1/Th2比例的平衡，并能诱导IL-10基因产生抗炎因子。

（4）Lebrikizumab作为IgG4人单克隆抗体，能够阻断IL-13与IL-4α的结合位点，它能降低血清IgE和趋化因子配体13、17水平，提高FEV1水平并减少病情的急性加重[31]。

5.趋化因子受体拮抗剂

近期，相关趋化因子受体拮抗剂在不断增加，它们通过特定的作用靶点来降低气道炎症和气道重塑。AZD5069和SCH527123可通过CXCR2靶点来特定对中性粒细胞进行拮抗；Fevipiprant通过CRTH2靶点来拮抗Th2细胞和嗜酸性粒细胞。

6.支气管热成形术（BT）

支气管热成形术是针对重症持续性哮喘患者的一种新型介入疗法，它是唯一针对气道平滑肌的靶向治疗方法，目的是向支气管壁提供靶向热能以消融气道平滑肌。多项大型临床试验都已证明，经BT治疗后，哮喘患者的急性发作频率降低，生活质量得到提高，医疗费用持续减少[32]。虽然当前BT已用于治疗经严格筛选的重症哮喘患者，但该疗法使哮喘症状得到改善的机制目前仍在研究，尚未明确。

7.其他

（1）NF-κB抑制剂：选择性NF-κB抑制剂NF-κB激酶（IKKβ）是治疗激素抵抗性炎症的另一种疗法，它通过降低NF-κB的激活，减少IL-4、IL-5等炎症因子的释放，从而减轻炎症反应。但由于这些药物的毒副作用，可能只适用于局部使用[33]。

（2）抗IgE-奥马珠单抗：奥马珠单抗（omalizumab）通过阻断IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的特异性受体结合而减轻症状。它主要用于长期吸入过敏原的重症持续性哮喘患者，目前，在欧洲已广泛用于临床，作为重症哮喘患者的附加疗法，它可显著降低哮喘发作、减少哮喘恶化及急诊就诊率[34]。

五、前景与展望

激素抵抗性哮喘的相关研究已经取得很大进展，由于激素的作用涉及各个机制，各机制又相互作用影响，所以对激素的作用研究仍需深入研究。近年来，具有较高的疗效指数及安全特性的糖皮质激素（选择性的糖皮质激素受体激动剂）正进行研发和临床试验，显示出良好的控制前景；更好的药物输送机制研究也将为哮喘症状控制提供帮助；此外，哮喘患者DNA修饰研究也正进一步深入，有效治疗药物将会在不久的将来出现。未来还应拓展对SRA的遗传机制、特殊亚型和鉴别诊断等方面的研究，为SRA患者提供更好的预防手段、诊治方法及健康照护，提高SRA患者的生活质量。

参考文献

1. TO T, STANOJEVIC S, MOORES G, et al. Global asthma prevalence in adults: findings from the cross-sectional worldhealthsurvey[J]. BMC Public Health,2012,12: 204.

2. LAI CKW, BEASLEY R, CRANE J, et al. Global variation in the prevalence and severity of asthma symptoms: phasethree of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC)[J]. Thorax, 2009, 64: 476–483.

3. VOS T, FLAXMAN AD, NAGHAVIM, et al. Years lived with disability (YLDs) for 1160 sequelae of 289 diseases andinjuries 1990–2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010[J]. Lancet,2012, 380: 2163–2196.

4. SERRA-BATLLES J, PLAZA V, MOREJONE,et al. Costs of asthmaaccording to the degree of severity[J]. EurRespir J, 1998, 12:1322–1326.

5. SCHWARTZ HJ, LOWELL FC, MELBYJC. Steroid resistance in bronchial asthma[J]. Am J Int Med, 1968, 69: 493-499.

6. BARNES P J, GREENING A P, CROMPTON G K. Glucocorticoid resistance in asthma[J]. AmJRespirCrit Care Med, 1995, 152:S125–140.

7. BARNES PJ. Corticosteroid resistance in patients with asthmaand chronic obstructive pulmonary disease[J]. J Allergy ClinImmunol, 2013, 131:636-645.

8. MARTINEZ FD, VERCELLI D. Asthma[J]. Lancet, 2013, 382: 1360–1372.

9. TSUJIMURA S, SAITO K, NAWATA M, et al. Overcoming drug resistance induced by P-glycoprotein on lymphocytes in patients with refractory rheumatoid arthritis[J]. Ann Rheum Dis, 2008, 67: 380–388.

10. BHAVSAR P, KHORASANI N, HEW M, etal.Effect of p38 MAPK inhibition on corticosteroid suppression of cytokine release in severe asthma[J]. EurRespir J, 2010, 35: 750-756.

11. CHANG PJ, MICHAELOUDES C, ZHU J, et al. Impaired Nuclear Translocation of the Glucocorticoid Receptor in Corticosteroid-Insensitive Airway Smooth Muscle in Severe Asthma[J]. Am J RespirCrit Care Med, 2015, 191: 54-62.

12. HEANEY LG, BUTLER CA. Glucocorticoid receptor b and histone deacetylase 1 and 2 expression in the airways of severe asthma[J]. Thorax, 2012, 67: 392-398.

13. PUJOLS L, MULLOL J, PICADOC. Alpha and beta glucocorticoid receptors: relevance in airway diseases[J]. Curr Allergy Asthma Rep, 2007, 7: 93-99.

14. SALEM S, HARRIS T, MOK JS, et al. Transforming growth factor-b impairs glucocorticoid activityin the A549 lung adenocarcinoma cell line[J]. Br J Pharmacol,2012, 166: 2036-2048.

15. LOKE TK, MALLETT KH, RATOFFJ, et al. Systemic glucocorticoid reduces bronchial mucosal activation of activator protein 1 components in glucocorticoid-sensitive but not glucocorticoid-resistant asthmatic patients[J]. J Allergy ClinImmunol,2006, 118: 368–375.

16. OSOATA G, YAMAMURA S, ITO M, et al.Nitration of distinct tyrosine residues causes inactivation of histone deacetylase 2[J].BiochemBiophy Res Commun, 2009, 384:366-371.

17. ALCORN JF, CROWE CR, KOLLS JK. TH17 cells in asthma and COPD[J].Annu Rev Physiol, 2010, 72: 495-516.

18. PYIM R, KOUMBOURLIS AC. Steroid-resistant asthma[J]. Paediatric Respiratory Reviews, 2012,13: 172-177.

19. FRICKER M, LIAM G.Can biomarkers help us hit targets in difficult-to-treat asthma?[J]. Respirology, 2017, 22: 430-442.

20. JIANG H, CHI X, ZHANG X, et al. Increased serum VDBP as a risk predictor for steroid resistance in asthma patients[J]. Respiratory Medicine, 2016, 114: 111-116.

21. PARK YH, FITZPATRICK AM, MEDRIANO CA,et al. High-resolution metabolomics to identify urine biomarkers in corticosteroid-resistant asthmatic Children[J]. J Allergy ClinImmunol, 2017,139: 1518-1524.

22. GOLEVA E. Corticosteroid pharmacokinetic abnormalities in overweight and obese corticosteroid resistant asthmatics[J]. J Allergy ClinImmunolPract, 2016, 4: 357-360.

23. ZHANG Y, LEUNG DY, GOLEVA E. Anti-inflammatory and corticosteroid-enhancing actions of vitamin D in monocytes of patients with steroid-resistant and those with steroid-sensitive asthma[J]. J Allergy Clin Immunol, 2014, 133:1744-1752.

24. SCHEWITZ-BOWERS LP, LAIT PJ, COPLAND DA, et al.Glucocorticoid-resistant Th17 cells are selectively attenuated by cyclosporine A[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2015, 112: 4080-4085.

25. BARNES PJ. Corticosteroid resistance in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease[J]. J Allergy ClinImmunol, 2013, 131: 636-645.

26. MILARA J, NAVARRO A, ALMUDÉVER P, et al. Oxidative stress-induced glucocorticoid resistance is prevented by dual PDE3/PDE4 inhibition in human alveolar macrophages[J]. ClinExp Allergy, 2011, 41: 535-546.

27. SARKAR S, SIDDIQUI AA, MAZUMDER S, et al.Ellagic Acid, a Dietary Polyphenol, Inhibits Tautomerase Activity of Human Macrophage Migration Inhibitory Factor and Its Pro-inflammatory Responses in Human Peripheral Blood Mononuclear Cells[J].J Agric Food Chem, 2015, 63: 4988-4998.

28. MERCADO N.p38 Mitogen-Activated Protein Kinase-Inhibition by Long-Acting 2 Adrenergic Agonists Reversed Steroid Insensitivity in Severe Asthma[J]. MolPharmacol, 2011, 80:1128-1135.

29. MAES T, JOOS GF, BRUSSELLEGG. Targeting interleukin-4 in asthma:lost in translation?[J]. Am J Respir Cell MolBiol,2012, 47: 261-270.

30. REDDY D, LITTLE FF. Steroid Resistant Asthma: More than Meets the Eye[J].J Asthma,2013,50: 1036-1044.

31. CHUNG KF. Targeting the interleukin pathway in the treatment of asthma[J]. Lancet, 2015, 386: 1086–1096.

32. LAXMANAN B, EGRESSY K, MURGU SD. Advances in Bronchial Thermoplasty[J]. Chest, 2016, 150: 694-704.

33. GUPTA SC, SUNDARAM C, REUTER S, et al. Inhibiting NF-κBactivationby small molecules as a therapeutic strategy[J]. BiochimBiophysActa, 2010, 1799:775-787.

34. SAID AA, CUSHEN B, COSTELLO RW. Targeting patients with asthma for omalizumab therapy: choosing the right patient to get the best value for money[J].TherAdv Chronic Dis, 2017,8(2-3): 31-45.

刘荣玉简介

主任医师、教授、博士生导师，现任安徽医科大学第一附属医院老年呼吸内科主任、呼吸病特色治疗病区主任。担任中国老年医学会副会长，中国老年医学会呼吸病学分会副会长，安徽省医学会呼吸病学分会主任委员，国家临床重点专科呼吸内科建设项目主任，卫生部“有突出贡献中青年专家”，皖江学者特聘教授，首届“江淮名医”。擅长肺癌、OSAS、肺气肿、肺心病、呼吸衰竭、支气管哮喘、肺栓塞、良恶性胸膜病变等疾病的诊断和治疗。熟练掌握纤支镜介入术、内科胸腔镜、肺良恶性病变射频消融术及粒子植入术、机械通气治疗呼吸衰竭及间质性肺炎的诊断和治疗。