白血病（leukemia）是造血系统的恶性增生性疾病，是儿童时期最常见的恶性肿瘤。15岁以下儿童白血病的发病率为4/10万左右，约占该时期所有恶性肿瘤的35%。我国每年约有15000例儿童发生白血病，其中急性白血病占95%，慢性白血病只占3%～5%。

急性白血病中，淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）占2/3，急性髓性细胞白血病（acute myeloid leukemia，AML）占1/3。20世纪70年代以来，由于化疗药物的出现和多药联合化疗方案的实施，白血病成为第一个通过化疗手段可治愈的肿瘤性疾病。

目前，儿童急性淋巴细胞白血病的治愈率已达80%以上；急性髓细胞白血病的总体治愈率已达70%左右，其中急性早幼粒细胞白血病的治愈率已达90%以上。

【诊断】

1.临床表现

急性白血病起病较急，病程基本都在3个月以内，其临床表现主要由骨髓造血衰竭和白血病细胞浸润脏器引起。

（1）骨髓造血衰竭的临床表现：

贫血、粒细胞和血小板减少。贫血为正细胞正色素性，表现为面色苍白、乏力、头晕和食欲缺乏；粒细胞减少表现为发热、感染；血小板减少可出现皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血和牙龈出血。

（2）白血病细胞浸润脏器：

常有骨痛、肝脾肿大、腹胀、牙龈增生、睾丸肿大或视觉障碍（视网膜浸润），当有中枢神经系统白血病时可出现面神经瘫痪。但AML的骨痛、关节痛不如ALL常见，淋巴结、肝、脾肿大也不如ALL明显。巨型肝脾肿大仅见于小婴儿AML。M3型常合并严重的出血和DIC。M4型、M5型多发生于小婴儿伴高白细胞、皮肤浸润及伴CNSL。M6型的胎儿血红蛋白（HbF）和血红蛋白H（HbH）多增高。M7多发生在3岁以下特别是伴Down综合征的婴幼儿。

白血病细胞聚集成团可以形成肿物如髓细胞肉瘤或绿色瘤，多见于M1、M2型，易误诊为恶性实体瘤。当出现眼眶肿瘤或皮肤浸润灶时，应高度怀疑AML。

当患儿白细胞明显增多超过100×109/L即可诊断为高白细胞血症（hyperleukocytosis），并可出现高黏滞综合征（high viscosity syndrome，HVS），表现为呼吸急促（肺栓塞）或抽搐（脑栓塞），这在单核细胞白血病的患儿中更容易发生。

2.实验室检查

（1）血液检查：

多数患儿的血常规检查有贫血和血小板减少。白细胞数量可高可低或正常，约20%的患儿白细胞数超过100×109/L，但中性粒细胞多降低。外周血涂片需仔细观察，可见原始及幼稚细胞，出现Auer小体提示为AML。

（2）骨髓检查：

白血病的确诊必须行骨髓穿刺检查，并进行MICM即形态学（morphology）、免疫学（immunology）、细胞遗传学（cytogenetics）和分子生物学（molecular biology）分型。随着人类基因组计划的完成和基因研究的不断进展，基因学分型将是白血病新的分型方向。

1）形态学分型：也称FAB分型，1976年法、美、英（French-American-British，FAB）三国的血细胞形态学专家讨论制订了白血病的形态学分型，将ALL分成L1、L2、L3三个亚型，将AML分成M1～M7共七个亚型，后来又增加了“M0”型。但由于对白血病本质即基因学研究的深入，上述形态学分型仅做诊断参考，而不再具有危险分组因素。

2）免疫学分型：根据血细胞在发育不同阶段表达不同的抗原，用相应抗体进行检测的一种方法。特别是20世纪80年代后采用流式细胞术结合单克隆抗体的方法检测白血病细胞的抗原表达，能精确区分不同系列的白血病，并发现了急性混合性细胞白血病（acute mixed leukemia），即白血病祖细胞中同时表达髓系和淋系相关抗原标志。2008年WHO在血液肿瘤分类标准中将此类白血病统一命名为混合表型急性白血病（mixed phenotype acute leukemia，MPAL）。

3）细胞遗传学和分子生物学分型：在儿童ALL中，可检出30%左右的染色体/基因异常；在儿童AML中，可检出70%以上的染色体/基因异常。2001年WHO发表了白血病的遗传学分型，其后在2008年又进一步修订，确立了ALL和AML遗传学及分子学特点，从此对白血病的诊断不再机械地定义于幼稚细胞必须达到20%以上，而是更重视特异的遗传学异常，即如果有特异的遗传学变异，不管幼稚细胞比例多少，都应诊断为相应的白血病。如t（12；21）（ETV6-RUNX1）即可诊断为ALL；t（8；21）（RUNX1-RUNX1T1）诊断为AML；t（15；17）（PML-RARA）诊断为APL；inv（16）（CBFβ-MYH11）AML（M4EO）。

（3）脑脊液检查：

中枢神经系统白血病占白血病的5%，在起病时可无任何症状，常见于高白细胞、年龄小、单核细胞性及MLL基因重排的白血病。腰椎穿刺抽取脑脊液后行离心甩片法检测，如果腰穿无损伤，WBC>5×106/L并见有幼稚细胞，便可诊断为中枢神经系统白血病。当患儿伴有高白细胞血症或为APL时，应避免行腰椎穿刺，以免将白血病细胞带入中枢神经系统。对这类患者可先行化疗及输注血小板等，使其白细胞下降及DIC纠正后再进行腰椎穿刺术。

（4）影像学检查：

所有患儿都应行胸片检查。由于白血病患儿的化疗用药具有心脏毒性，因此ECG和超声心动图也是必须做的基本检查。根据患儿情况，选择性进行头颅CT或MRI检查。

【鉴别诊断】

根据临床表现及实验室检查，白血病的诊断并不困难，但需与类白血病反应、传染性单核细胞增多症、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）、风湿与类风湿关节炎等进行鉴别。

1.类白血病反应

此时外周血可出现幼稚细胞，但本病多见于某些细菌和病毒的严重感染，骨髓细胞分类基本正常，与周围血象表现不同步，其原发病去除后，血象变化可恢复正常。

2.传染性单核细胞增多症或传染性单核细胞综合征

前者为EB病毒感染所致，后者为巨细胞病毒等其他病毒感染所致。患儿出现发热，肝脾、淋巴结肿大，病毒DNA和（或）抗体阳性，白细胞增高并出现异型淋巴细胞，但血红蛋白及血小板计数正常，骨髓检查无白血病改变。

3.再生障碍性贫血

出血、贫血、发热和全血细胞减少与低增生型白血病有相似临床表现，但再障骨髓细胞增生低下，无幼稚细胞增生，不伴有肝脾、淋巴结肿大，行骨髓检查即鉴别。

4.MDS

当患儿骨髓幼稚细胞比例偏低时，很难与MDS鉴别。当幼稚细胞＜20%时，如果存在白血病特异的遗传学变异、高白细胞血症、髓外疾病以及在短时间（2～4周）内出现病情进展，则应考虑为白血病。鉴别白血病和MDS非常重要，因为后者通常需要造血干细胞移植。

5.风湿与类风湿关节炎

青少年白血病患儿常以游走性及多发性关节痛为首要或主要症状，容易误诊为风湿或类风湿关节炎。当关节炎治疗无明显改善，应争取尽早行骨髓检查以明确诊断。

【治疗】

白血病的治疗应根据初诊时的复发危险度评估给予分层治疗：当患儿具有良好预后因素时，应避免超强度治疗；反之，当患儿具有不良预后因素时，应给予高强度治疗。遗传学异常和早期治疗反应是评估预后的两个重要方面。儿童白血病的治疗以化疗为主，只有少数高危患者需要放疗或造血干细胞移植。白血病的个性化治疗和靶向治疗是未来的治疗方向。

1.化学药物治疗

化疗的原则是多药联合和多疗程治疗，化疗强度及方案根据临床危险度分组而定。虽然各组治疗方法有所不同，但治疗原则不变：诱导缓解治疗后给予强化治疗（或称巩固治疗）和维持治疗，以此消除残留的白血病。中枢神经系统治疗开始于临床早期，其治疗时间长度根据患者的复发风险、全身治疗的强度和是否使用了颅脑放射而定。最新研究表明，更强烈的化疗未必能真正提高治愈率，反而会增加与治疗相关的死亡率和继发第二肿瘤等危险；白血病治疗的进一步提高将依赖于对其病理机制和耐药基础的了解。

白血病治疗常用的化疗药物见表1。

表1 白血病治疗常用的化疗药物

2.放射治疗

在儿童白血病的应用越来越少，不到5%。但对于有极高复发风险的患者，如患有中枢神经系统白血病或T-ALL患者，尤其是白细胞计数高于100×109/L的患者，仍然有些方案推荐使用放射治疗。如果进行有效的全身化疗，T-ALL患者的照射剂量可以低至12Gy，中枢神经系统白血病患者的照射剂量可以低至18Gy。对睾丸白血病患者，过去常规进行放疗，但目前认为，如果已给予有效的全身化疗，则应避免进行睾丸的放射治疗。

3.造血干细胞移植

异基因造血干细胞移植是强化治疗的最佳方法，但移植相关风险也较高，约50%左右。异基因移植对极高危的儿童，如BCRABL+ALL对靶向治疗反应不佳或对初始治疗反应差的患者有明显的改善。

4.靶向治疗

白血病治疗的前景依赖于从分子水平上揭示发病机制和阐明宿主药物遗传学因素，这些努力将有助于识别新的基因，其编码的蛋白产物适合于进行靶向治疗。靶向治疗的范例如甲磺酸伊马替尼和第二代ABL激酶抑制剂，后者对伊马替尼耐药的肿瘤细胞有效。伊马替尼同样适用于具有NUP214-ABL1融合基因的T-ALL和具有ABL1基因的染色体外（游离基因）扩增的患者。临床试验早期的其他新型药物包括FLT3抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂和针对表观遗传学改变的药物，如使静止的肿瘤抑制因子重新复活等。蛋白酶体抑制剂和短干涉siRNA也正在研究，可能成为今后的治疗手段。

来源：《北京儿童医院诊疗常规 内科诊疗常规》

郑胡镛教授
郑胡镛，国家儿童医学中心、首都医科大学附属北京儿童医院儿科学教授、主任医师、博士研究生导师、血液一科(白血病)主任、国家儿童医学中心血液肿瘤中心保定病区主任。

1983年毕业于苏州医学院、获医学学士学位;1991毕业于中国协和医科大学、获医学硕士学位;2001毕业于首都医科大学、获临床医学博士学位;2000-2003年在美国MD安德森癌症中心从事肿瘤学博士后研究。入选北京市科技新星计划、“十百千”卫生人才百人计划、新世纪百千万人才、卫生系统高层次人才学科带头人、北京市卫生系统首批“登峰”人才培养计划。从事儿童和青少年白血病临床、科研及教学工作30余年，一直围绕儿童和青少年白血病开展临床、科研及教学工作。在临床工作中推行白血病的综合治疗，引进WHO提出的生物、心理和社会医学干预模式，使患儿获得躯体和心理同步康复。在科研方面注重转化医学研究，方向为“儿童和青少年白血病的多学科综合治疗”及“白血病基因学分型和个性化治疗”，牵头全国儿童和青少年白血病多中心研究。负责和承担科技部863、国家自然基金及市局级科研项目和国际合作项目20余项，发表论文100余篇，参与编撰专业和英语书20余本。在教学方面承担首都医科大学儿科学系的教学工作，培养硕士和博士研究生30余名。
 

来源：人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者：郑胡镛教授，首都医科大学附属北京儿童医院血液一科(白血病)主任
编辑：环球医学资讯常路