一、糖友们要警惕下肢动脉病变

周围动脉病变（peripheral artery disease，PAD）是指除冠状动脉和脑血管外的其他动脉发生的狭窄、闭塞性病变，常导致远端供血组织出现相应缺血痉挛或坏死，其主要危险因素包括增龄、糖尿病、高血压、高血脂、吸烟等，主要累及下肢动脉。因此，狭义的PAD常常指下肢动脉病变（lower extremity peripheral arterial disease，LEAD）。糖尿病患者发生下肢动脉病变的危险是非糖尿病患者的两倍，与非糖尿病患者不同，糖尿病患者PAD更常累及股浅动脉及小腿动脉等中小动脉。

二、糖尿病下肢动脉病变的流行病学及其危害

目前，我国尚未有全国性的糖尿病下肢动脉病变的流行率报告，只有局部区域或住院糖尿病患者的发病率，依据诊断标准不一，50岁以上的糖尿病患者中PAD的患病率达19.47%～23.80%。依据调查方法和调查对象的不同，LEAD的患病率报告不一。对北京、上海、天津、重庆四地10家医院1991～2000年住院的3469名2型糖尿病患者，发现糖尿病并发LEAD的患病率为9.3%。2001年中华医学会糖尿病学分会对1991～2000年期间在我国30个省、市、自治区医院内分泌科的24496例住院糖尿病患者糖尿病并发症进行回顾性分析发现，住院的2型糖尿病并发LEAD的患病率为5.2%；2003年学组与中华医学会外科分会血管外科学组联合组织了中国7个大城市的大型医院关于糖尿病PAD的流行病学调查，第一次提出在我国糖尿病患者中，根据踝肱指数（ABI）检查50岁以上住院糖尿病患者，PAD的发生率高达19.47%；而在社区流行病学调查中发现PAD发生率为12.2%，其中糖尿病人群中为15.1%，糖调节受损人群中为7.7%。

在糖尿病患者，LEAD不仅是糖尿病足发生的危险因素之一，还是导致糖尿病足患者截肢的独立危险因素之一，更重要的是对患者心脑血管事件的发生具有预测价值。LEAD增加患者的全因死亡率（RR=1.82，95%CI 1.45～2.34）与心血管死亡率（RR=1.88，95%CI 1.51～2.90，P＜0.01）；ABI越低，预后越差，下肢多支血管受累者较单支血管受累者预后更差。此外，截肢后的预后极差，大小截肢患者，其5年死亡率高达53%～100%；而大截肢患者，高达52%～80%，其中膝下截肢的死亡率为40%～82%，膝上截肢的死亡率40%～90%。

虽然糖尿病性LEAD存在高发病率、高致残率和高病死率（即“三高”）的特点，但其现状是由于其临床表现各异，大多数患者并不主动就诊，或没有意识到症状出现；对于无症状患者，临床医师没有意识到其可能罹患LEAD，未进一步的展开相关的筛查，造成漏诊，从而形成低诊断、低治疗和低知晓率（即“三低”）的现象，因此，在很大程度上，LEAD还处于一个灰区的危险状态。

三、糖尿病性LEAD的临床表现

糖尿病患者如主诉行走时下肢无力，大腿或小腿肌肉疼痛以及间歇性跛行，应该警惕罹患LEAD的可能；严重的糖尿病性LEAD可导致肢体疼痛、溃疡、坏疽、伤口愈合延迟、抗感染能力下降。但在一般情况下，糖尿病性LEAD患者，症状、体征及临床表现各异，常与动脉粥样硬化性闭塞发生的部位、范围以及狭窄、闭塞部位是否有侧支循环建立有关，大多数患者不会主动就诊，或没有意识到症状出现，患者对LEAD的认知率低，为16.6%～33.9%，远低于对冠心病和卒中的了解，因此，在很大程度上它是一个不可见的疾病。

1.间歇性跛行：肢体运动后，由于动脉供血不足而出现受累部位疼痛，患者不能耐受，被迫终止运动，休息片刻后则疼痛缓解，可继续运动，这种现象称间歇性跛行。虽然间歇性跛行是LEAD最常见的症状，但实际上发生率仍低。来自德国的关于LEAD患病率的横断面研究，对年龄大于65岁的居民进行ABI测量及WHO间歇性跛行（IC）调查，发现年龄在70岁以上的患者LEAD患病率大于10%，同年龄组中糖尿病患者比非糖尿病患者PAD患病率明显升高；同时发现LEAD患者中只有10%～20%有间歇性跛行的症状，大多数是无症状患者。但即使这样，间歇性跛行仍是LEAD最常见的症状。临床症状的表现取决于狭窄或闭塞动脉所涉及的肌群，具有典型小腿症状的患者通常患有股浅表、深动脉病变，大腿症状提示髂内、外动脉病变，臀部症状或性功能减退则提示主髂动脉疾病且侧支循环不良。

2.静息痛：随着LEAD病变恶化，下肢动脉供血的进一步减少，患者的跛行距离将逐渐缩短，直至休息状态或夜间出现受累肢体或足部肌肉疼痛，这种现象称为静息痛。静息痛多位于足趾，有时亦见于足跟部，疼痛为持续性，白天由于患者注意力分散，感觉疼痛轻微，而夜间由于患者注意力集中在足部疼痛，常感在夜间加重，又称夜间静息痛，常使患者从睡梦中惊醒。抬高患肢或劳累可加重症状，将患肢下垂可缓解症状。静息和夜间疼痛的存在常预示组织坏死和坏疽的进展。

3.溃疡和坏疽：随着LEAD病情的进展，同时患者常合并神经病变，尤其是自主感觉神经病变，患者可出现麻木、皮肤发凉、疼痛，甚至没有任何感觉。当患者用热水疱足或使用某些加热装置取暖时，会出现灾难性的无意识的烫伤；或者患者在穿新鞋或不合适的鞋子时，导致足部皮肤会出现破溃。当受累肢体血供持续不能恢复，会使足部皮肤溃疡加重，甚至出现趾、半足或全足坏疽。

4.体征：糖尿病LEAD患者的肢体皮肤颜色可呈苍白或发绀，缺血肢体下垂时常发红，上抬时则迅速变白。下肢尤其是膝关节以下毛发脱落、皮下脂肪萎缩、趾甲增厚、体位性皮肤发红常提示慢性闭塞性动脉病变，肢端皮肤溃疡、剧烈疼痛、瘀点或瘀斑、小腿腓肠肌部位压痛以及体位性水肿等提示肢端急性缺血。受累肢体皮肤温度降低，在恒温环境下，肢体对称部位皮温相差大于2℃有临床意义。股动脉、腘动脉和足部动脉（包括足背和胫后）搏动减弱或消失；颈动脉、脐周部位、髂动脉和股动脉区可闻及血管杂音。

四、糖尿病性LEAD的筛查与诊断

目前研究表明，LEAD的筛查方法包括间歇性跛行评分问卷、全面的动脉体格检查及ABI检查。

（一）鼓励全面的动脉体格检查

以ABI＜0.9为截点，与ABI相比，单纯的踝部脉搏搏动检查用于筛查LEAD，其敏感性为71.7%，特异性为72.3%；而全面地对周围动脉踝部动脉搏动及股动脉杂音听诊的临床检查，对于诊断或排除PAD具有很高的正确性（93.8%）；如果双下肢的踝部动脉搏动存在以及听诊未发现股动脉杂音，则排除PAD的特异性和阴性预测值分别高达98.3%和94.9%，再进行ABI检查似乎显得多余。因此，在临床上应该将强调ABI检查更改为鼓励医务人员对患者进行全面的下肢动脉的体格检查。其具体的筛查路径见图1。

图1 糖尿病性LEAD的筛查路径（通过临床动脉体格检查）

（二）ABI测定

ABI具有价格低、简便、可重复性高，因此，常被作为LEAD筛查的工具。但ABI具有一定的局限性：如受侧支循环影响，常规静息状态下检查ABI并不能预测运动时血供，对动脉硬化、钙化患者准确性降低，不能可靠预测缺血程度。2011年，美国心血管学会和美国心脏学会将ABI值进行了校正，校正后的ABI正常参考值定义为1.00～1.40，0.91～0.99为临界状态，ABI＞1.40或更高通常提示由于糖尿病导致的血管硬化，动脉弹性受损，ABI≤0.90被定义为ABI异常的可接受的截点。ABI 0.71～0.90为轻度动脉病变，ABI 0.41～0.70为中度动脉病变，ABI＜0.40为重度动脉病变。Hoe等研究显示，在ABI正常（0.9＜ABI≤1.3）的2型糖尿病患者中，平均随访27.6个月（中位随访30.0个月），结果显示约20.7%的患者ABI明显下降，其中5%的患者ABI≤0.9。因此，建议对于2型糖尿病患者应该每年进行一次ABI筛查以早期发现LEAD患者。

至于应用ABI进行LEAD筛查的敏感性与特异性，Xu等研究显示当ABI≤0.90时，检测出血管狭窄≥50%的特异性为83.3%～99.0%，准确度为72.1%～89.2%，但敏感性低，差异很大，介于15%～79%达到99%；冉兴无等的研究也发现相似的结果，以下肢血管造影（digital subtraction angiography，DSA）为金标准，在ABI正常者中，72.2%患者存在膝下动脉闭塞，其中16.7%的肢体存在3支膝下动脉闭塞，33.3%的肢体存在2支膝下动脉闭塞；在ABI＞1.3者中，40%的肢体存在动脉闭塞，全部发生在膝下动脉。因此，临床上对于ABI的判别应该结合临床和其他的检查结果综合评价。如果临床上高度怀疑LEAD而静息ABI不能得出结论，应该对患者进行运动后ABI检查，当运动后ABI较运动前降低15%～20%时，应该考虑诊断LEAD。如果ABI＞1.40时，则ABI结果不可靠，此时应该进行趾肱指数（toe brachial index，TBI）检查以明确LEAD的诊断。其具体的筛查路径见图2。

图2 糖尿病性LEAD的筛查路径（通过ABI筛查）

（三）糖尿病性LEAD的诊断

①如果患者静息ABI≤0.90，无论患者有无下肢不适的症状，应该诊断LEAD；②运动时出现下肢不适且静息ABI≥0.90的患者，如踏车平板试验后ABI下降15%～20%，应该诊断LEAD；③如果患者静息ABI＜0.40或踝动脉压＜50mmHg或趾动脉压＜30mmHg，应该诊断为严重肢体缺血（critical leg ischemia，CLI）。LEAD一旦诊断，临床上应进行Fontaine分期或Rutherford分类。

五、糖尿病性LEAD的防治

糖尿病性LEAD一旦诊断，临床上应该给予规范化处理。其治疗目的包括：预防全身动脉粥样硬化疾病的进展及其心血管事件的发生，预防截肢或降低截肢平面，改善间歇性跛行患者的功能状态。因此，糖尿病性LEAD的规范化管理包括三个部分：即一级预防——防止或延缓LEAD的发生；二级预防——缓解症状，延缓LEAD的进展；三级预防——血循重建，降低截肢和心血管事件发生。由于糖尿病性LEAD，尤其是CLI患者，治疗上十分棘手，手段有限且治疗费用较高，因此在临床上预防胜于治疗。临床上治疗手段包括康复疗法、药物治疗、微创介入治疗（经皮球囊扩张治疗术、支架植入治疗）、外科手术治疗（旁路手术、交感神经切除术等）以及基因治疗等。

（一）糖尿病性LEAD的一级预防

糖尿病性LEAD的一级预防就是严格控制导致糖尿病患者LEAD发生的危险因素，即纠正不良的生活方式，如戒烟、控制体重、严格控制血糖、血压、血脂，如果10年心血管危险因素＜10%者，不建议应用阿司匹林。血糖控制目标为餐前血糖在4.4～7.2mmol/L，餐后血糖在＜10mmol/L，HbA1c＜7%。血压控制目标为130/80mmHg；血脂控制目标为LDL＜2.59mmol/L，这样有助于防止或延缓LEAD的发生。

（二）糖尿病性LEAD的二级预防

糖尿病性LEAD的二级预防是在一级预防的基础上，对于10年心血管危险因素＞10%的患者，建议应用小剂量阿司匹林；同时，对患者进行有指导的运动康复锻炼，时间至少持续3～6个月，以及给予相应的抗血小板药物、他汀类降脂药、ACEI、β受体阻滞剂、血管扩张药物及抗凝治疗药物治疗。

1.运动康复锻炼：运动锻炼能改善间歇性跛行患者的步行距离及行走时间，研究显示与安慰剂或常规护理相比较，运动康复锻炼可显著提高LEAD患者的最大步行距离（WMD=218.01m，95%CI 161.54～274.48m，P＜0.00001）、无痛行走距离（WMD=174.19m，95%CI 1309.25～218.13m，P＜0.00001）、6分钟步行距离（WMD=42.91m，95%CI 25.41～59.41m，P＜0.00001）。同时运动康复锻炼还可以显著提高LEAD患者采用WIQ评分评价的运动功能指标，包括WIQ距离评分（WMD=9.20，95%CI 5.74～12.70，P＜0.0001）、WIQ速度评分（WMD=8.71，95%CI 5.64～11.77，P＜0.00001）、WIQ爬梯评分（WMD=8.02，95%CI 4.84～11.21，P＜0.00001）。但运动康复锻炼对静息状态下及运动后的ABI均没有明显的影响（WMD=-0.03，95%CI -0.09～0.02，P=0.22；WMD=-0.03，95%CI -0.12～0.05，P=0.49），且不良事件的发生并没有明显的增加。这提示强化步行运动可以提高LEAD患者的运动耐受性，改善运动功能，且不增加不良事件的发生，是一种安全有效的治疗方式。

在运动锻炼方式方面，每周3次的运动锻炼，即监护下训练（即每周至少3次进行监护下运动，每次至少45分钟），与非监护下训练（即口头劝告患者每周至少运动1次，每次至少45分钟）相比，3个月的运动可使患者最大步行距离增加180m，其改善具有统计学意义和临床意义。建议对于间歇性跛行患者，应该给予处方运动治疗。在运动场所方面，研究显示，在改善行走距离和延长间歇性跛行的时间方面，监护下训练与以家庭为基础的运动锻炼效果相似，但是以家庭为基础的运动锻炼其患者依从性优于监护下训练；而以社区为基础的步行锻炼其依从性更低。

2.内科药物治疗

（1）ω-3脂肪酸：ω-3脂肪酸家族由二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）、（docosapentenoic acid，DPA）及α-亚麻酸（alpha-linolenic acid，LNA）组成。EPA和DPA是ω-3脂肪酸家族的活性成分，被发现存在于某些鱼油如鲑鱼、鲭鱼中。绿叶蔬菜和大豆油中存在LNA，当被消化吸收后在体内转化为EPA，然后降解为二十二碳六烯酸（docosahexenoic acid，DHA）。ω-3脂肪酸（常以鱼油的形式）通过影响脂蛋白代谢，止血功能，抑制平滑肌细胞的增殖和抗心律作用，从而对于PAOD产生治疗作用。

一项对9项随机安慰剂对照临床试验（包括425例患者）的系统评价显示，补充ω-3脂肪酸既不能改善患者的无痛性行走距离（MD=11.62m，95%CI -67.74～90.98）及最大步行距离（MD=16.99m，95%CI 72.14～106.11），也不能改善ABI（MD=-0.02，95%CI -0.09～0.05）；且对于TG、TC、HDL-c、LDL-c以及SBP均没有显示有所改善。ω-3脂肪酸的副作用较轻，最常见的是胃肠道副作用。因此，对于间歇性跛行患者，目前研究证据显示，补充ω-3脂肪酸并不能改善患者的临床预后（生活质量、步行距离、ABI或血管益处），反而补充ω-3脂肪酸会导致恶心、腹泻与胃肠胀气等不良事件发生。尚需要大样本、高质量、长期随访的随机对照试验，以评价其对LEAD的短期或长期效果。

（2）抗血小板药物：与安慰剂相比较，抗血小板药物阿司匹林（单用或与双嘧达莫联用）（8.9%）治疗并不能降低患者心血管事件的发生，与对照组（11.0%）相比没有差异（RR=0.88，95%CI 0.76～1.04），不能降低全因死亡、心血管死亡、心肌梗死和大出血的风险，能够降低非致死性卒中的发生风险（RR=0.66，95%CI 0.47～0.94）。Wong等研究发现：与安慰剂相比，抗血小板治疗能降低间歇性跛行的全因死亡率（RR=0.76，95%CI 0.60～0.98）和心血管死亡率（RR=0.54，95%CI 0.32～0.93），但总体心血管事件的降低并没有统计学意义（RR=0.80，95%CI 0.63～1.01）。氯吡格雷联合阿司匹林的双抗治疗，能显著地降低下肢血管重建术后的大截肢事件（与单纯的阿司匹林治疗相比，RR=0.68，95%CI 0.46～0.99，NNT=94）。噻氯匹定（RR=5.03，95%CI 1.23～39.6，NNH=25）、维拉帕莎（RR=1.80，95%CI 1.22～2.69，NNH=130）与氯吡格雷联合阿司匹林（RR=1.48，95%CI 1.05～2.10，NNH=215）有较高的严重出血风险。综上所述，在LEAD患者，氯吡格雷是有适应证的抗血小板药物，阿司匹林联合氯吡格雷的双抗治疗能够降低血管重建术后的大截肢率，但严重出血的风险轻度增加。

此外，在行血管旁路手术的LEAD患者，不同组合的抗血小板药物治疗，所得到的效果不同。Bedenis等研究评估了9个不同的治疗方案，包括阿司匹林或阿司匹林联合双嘧达莫（ASA/DIP）与安慰剂或空白对照、阿司匹林或阿司匹林联合双嘧达莫（ASA/DIP）与己酮可可碱、阿司匹林或阿司匹林联合双嘧达莫（ASA/DIP）与吲哚布芬、阿司匹林或阿司匹林联合双嘧达莫（ASA/DIP）与维生素K拮抗剂、阿司匹林联合双嘧达莫（ASA/DIP）与低分子肝素、噻氯匹定与安慰剂、阿司匹林与PGE1、阿司匹林与奈呋胺以及阿司匹林联合氯吡格雷与阿司匹林的治疗效果。结果显示，阿司匹林或ASA/DIP治疗能显著的改善移植血管通畅率（OR=0.42，95%CI 0.22～0.83，P=0.01，952例），但在自体静脉移植血管中任何时间点没有发现这种效果，而在人造血管移植中的各个时间点都能发现这种益处，包括在移植12个月后（OR=0.19，95%CI 0.10～0.36，P＜0.00001，222例）。阿司匹林或ASA/DIP与维生素K拮抗剂比较，在治疗后3、6、12和24个月，截肢、心血管事件和死亡没有差异；阿司匹林联合氯吡格雷与阿司匹林比较，所有血管移植物的通畅率在24个月都没有差异，组间的截肢或死亡率没有差异，而阿司匹林联合氯吡格雷虽然不增加大出血或致死性出血风险，但增加总的出血风险（OR=2.65，95%CI 1.69～4.15），包括轻度出血（OR=2.34，95%CI 1.37～4.00）和中度出血（OR=4.13，95%CI 1.37～12.45）。

在进行血管腔内微创治疗（球囊扩张及支架植入）的LEAD患者，不同组合的抗血小板药物治疗，所得到的效果不同。Robertson等研究显示：与安慰剂或对照组相比，大剂量ASA联合DIP在治疗6个月后，能明显地降低血管再闭塞（OR=0.40，95%CI 0.19～0.84），但小剂量的ASA联合DIP在治疗后6个月并不能降低血管再闭塞（OR=0.69，95%CI 0.44～1.10，P=0.12），脂微球载体前列腺素并不能降低大截肢事件发生（OR=0.89，95%CI 0.44～1.80）。在长达12个月的治疗中，大剂量ASA与小剂量ASA相比（OR=0.98，95%CI 0.64～1.48，P=0.91）、ASA/DIP与维生素K拮抗剂相比（OR=0.65，95%CI 0.40～1.06，P=0.08）、氯吡格雷联合阿司匹林与低分子肝素联合华法林相比（OR=0.31，95%CI 0.06～1.68，P=0.18）、舒洛地尔与维生素K拮抗剂相比[再闭塞（OR=0.59，95%CI 0.20～1.76，P=0.34）、再狭窄（OR=1.87，95%CI 0.66～5.31，P=0.24）]以及噻氯匹啶与维生素K拮抗剂相比（OR=0.71，95%CI 0.37～1.36，P=0.30），其血管再狭窄/再闭塞的发生没有统计学差异。

（3）抗凝血药物（肝素、低分子肝素及口服抗凝血药物）：Cosmi等研究显示，在间歇性跛行的LEAD患者，在治疗结束时，肝素治疗与对照组之间无痛性行走距离或最大步行距离没有统计学差异，总体死亡率或心血管事件的发生也没有显著差异；与对照组相比，虽然致死性出血事件的发生没有明显增加，但口服抗凝血药物显著增加大小出血事件。抗凝血药物治疗并不能为间歇性跛行患者带来益处，反而增加出血事件的发生，尤其是在口服抗凝血药物治疗时。因此，没有明确的证据支持在间歇性跛行阶段应用抗凝血治疗。与单用阿司匹林相比，在严重肢体缺血患者，低分子肝素联合阿司匹林能显著降低血管腔内微创治疗（球囊扩张及支架植入）的LEAD患者的血管闭塞/再狭窄（高达85%）（OR=0.15，95%CI 0.06～0.42，P=0.0003），但是在间歇性跛行患者中没有观察到该现象（OR=1.73，95%CI 0.97～3.08，P=0.06），而巴曲酶联合阿司匹林显著降低糖尿病患者的再狭窄（OR=0.28，95%CI 0.13～0.60），不伴出血和其他消化道不良事件的显著增加。Berridge等研究表明，在急性肢体缺血的初期治疗中，起始手术或者溶栓治疗对于30天、6个月或1年的保肢或死亡发生，两者没有统计学差异。但起始溶栓治疗组（1.3%），其30天的卒中发生率较起始手术治疗组（0）显著增加（OR=6.41，95%CI 1.57～26.22）；30天的大出血发生率分别为8.8%与3.3%（OR=2.80，95%CI 1.70～4.60）；病灶远端的栓塞发生率分别为12.4%与0（OR=8.35，95%CI 4.47～15.58）。因此，在急性肢体缺血患者，起始手术治疗或者溶栓治疗对于保肢或死亡均没有差异，但起始溶栓治疗会带来肢体缺血与出血并发症风险增加。

（4）他汀类药物：他汀类药物具有对凝血系统、脉管系统以及炎性标志物等的多效性作用，因此，在LEAD患者应用他汀类药物不仅能降低血管事件发生的危险，而且还能改善与LEAD相关的临床症状。REACH研究显示，与未服用他汀治疗的患者相比较，服用他汀治疗的患者4年后主要下肢不良结局的发生风险显著降低（22.0% vs.26.2%，HR=0.82，95%CI 0.72～0.92，P=0.0013），主要心脏事件复合终点（心血管死亡、心肌梗死、卒中）也显著降低（HR=0.83，95%CI 0.73～0.96，P=0.01），且可减少18%的下肢不良结局，包括症状加重，周围血管重建手术，缺血性截肢。这些结果提示，他汀治疗不仅能减少心血管事件的发生风险，而且有利于肢体的预后。Antoniou等研究显示，他汀治疗降低LEAD患者全因死亡率（OR=0.60，95%CI 0.46～0.78）与卒中的发生率（OR=0.77，95%CI 0.67～0.89）；具有改善心血管死亡率（OR=0.62，95%CI 0.35～1.11）、心肌梗死（OR=0.62，95%CI 0.38～1.01）与复合心脏事件终点（死亡、心肌梗死和卒中）（OR=0.91，95%CI 0.81～1.03）的趋势。该研究显示支持他汀对于下肢动脉疾病患者保护作用的证据强度不充分，他汀治疗似乎可以降低PAD患者的全因死亡率与脑血管事件的发生。新近Ramos等在5480例老年（平均年龄67岁，44%女性）、10年冠心病风险为6.9%的LEAD患者进行的应用他汀治疗或未治疗的匹配配对队列研究，中位随访3.6年。结果显示，他汀治疗者与未治疗者的主要心脏事件发生率分别为19.7次/千人年和24.7次/千人年，总的死亡率分别为24.8/千人年和30.3/千人年，该研究提示，在没有临床心血管疾病但无症状LEAD的患者，他汀治疗可以降低主要心脏事件和全因死亡率。因此，对于LEAD患者，不管其胆固醇水平如何，都应该考虑使用他汀类药物。

（5）ACEI及ARB类药物：HOPE研究显示，雷米普利治疗能防止临床及亚临床PAD患者心血管事件的发生。新近研究表明，在间歇性跛行患者，服用雷米普利治疗6个月后平均无痛行走时间较安慰剂增加75秒（95%CI 60～89，P＜0.001），最大步行时间增加255秒（95%CI 215～295，P＜0.001），相当于爬坡步行距离增加184m（95%CI 155～213m），伴有适度的血压降低（＜5mmHg）和小的ABI（0.1）的升高；在股腘动脉疾病患者经过雷米普利治疗后的最大步行时间（286秒）显著长于主髂动脉疾病患者（127秒）。同时雷米普利治疗能改善行走受损问卷（WIQ）的跛行距离、速度和爬坡评分，提示雷米普利能改善症状性PAD患者的无痛性和最大步行时间；同样，服用替米沙坦治疗12个月后，与对照组相比，最大步行距离增加26%，无痛性行走距离增加40%，在糖尿病性LEAD患者其ABI增加11%，以及生活质量评分均较对照组有统计学意义。替米沙坦可以改善LEAD患者的血管功能以及防止生活质量进一步下降。新近的系统评价结果显示，在间歇性跛行患者给予ACEI治疗，与安慰剂比较，其MWD（MD=120.8m，95%CI 2.95～238.68m，P=0.040）以及PFWD（MD=74.87m，95%CI 25.24～124.50，P=0.003）得到显著改善，但ABI变化不明显（MD=0.07，95%CI -0.02～0.17，P=0.110）。ACEI最常发生的不良反应是眩晕（8.5%），6.6%的患者出现持续性咳嗽而终止治疗。

（6）β受体阻断剂：既往认为LEAD是β受体阻断剂的禁忌证，但Paravastu等研究发现，目前没有证据表明使用β受体阻断剂会影响LEAD伴间歇性跛行患者的步行距离、小腿血流、小腿血管张力以及皮肤温度；且新近研究发现应用选择性β受体阻断剂，奈必洛尔（nebivolol）治疗伴间歇性跛行的高血压患者，经过24周的治疗，可使患者间歇性跛行距离增加28.3%，绝对间歇性跛行距离增加（15.8±33.2）%，并具有良好的耐受性。但由于缺乏大样本的试验研究，因此，即使在有临床指征的患者中，β受体阻断剂的使用应该慎重。
虽然指南推荐在LEAD患者中，其治疗方案应该包括戒烟、阿司匹林应用、他汀以及ACEI的联合治疗。Armstrong等研究发现，在LEAD患者中，同时采用指南推荐的四个治疗手段治疗，与少于指南推荐的四个治疗手段治疗的患者相比，其主要心脏事件（心肌梗死、卒中或死亡）发生明显降低（HR=0.64，95%CI 0.45～0.89，P=0.009），主要的下肢不良事件（大截肢、溶栓以及血管外科旁路手术）发生显著降低（HR=0.55，95%CI 0.37～0.83，P=0.005）以及死亡率也明显降低（HR=0.56，95%CI 0.38～0.82，P=0.003）。因此，在间歇性跛行或严重肢体缺血患者中，临床上应该联合应用指南推荐的四个治疗手段治疗，以降低患者的主要心脏事件、主要的下肢不良事件及死亡率。

对于LEAD患者，虽然戒烟、抗血小板药物、他汀类药物、ACEI及三种药物的联用非常重要，但现实却并非如此，在我国，单纯LEAD患者使用抗血小板药物、他汀类药物、ACEI及三种药物联用的比例相当低，分别仅有58.1%、35.9%、53.5%和21.6%，显著低于单纯的冠心病患者，提示在我国对于LEAD患者的治疗率远远低于冠心病。因此，对于临床上筛查出的LEAD患者，应该常规给予抗血小板药物、他汀类药物、ACEI治疗，以改善患者下肢运动功能，并减少心血管事件发生和降低死亡率。

（7）血管扩张药：目前所用的血管扩张药主要有脂微球性前列地尔注射液、贝前列腺素钠、西洛他唑、盐酸沙格雷酯、萘呋胺、丁咯地尔和己酮可可碱等。在前列腺素类药物中，脂微球性前列地尔注射液的疗效和耐受性最好，荟萃分析表明，与安慰剂相比，PGE1能够显著增加步行距离，即使停止治疗后其步行能力仍然保持增加；与己酮可可碱相比，PGE1能够提高最终的PFWD和MWD；当与其他治疗（Laevadosin，萘呋胺及L-精氨酸）相比，PGE1可以随着治疗时间的延长而增加步行距离；新近Vitale等研究发现，类前列腺素显著降低大截肢的风险（MH-OR=0.77，95%CI 0.63～0.93，P=0.007），但不能降低总的截肢率和增加溃疡的愈合率。脂微球性前列地尔注射液的剂量根据患者病变程度推荐为10μg，1～2次/d，静脉推注或滴注，疗程14～21天。

贝前列腺素钠治疗能改善糖尿病性PAD患者下肢的主观症状，如烧灼样感觉、冷感觉、水肿、劳力性疼痛、针刺样疼痛及感觉异常。Lièvre等研究显示，与安慰剂相比，每日口服贝前列素钠40μg、3次/d，治疗6个月，无痛性行走距离改善超过50%的LEAD患者在两组分别为（43.5% vs. 33.3%），两组间无痛性行走距离分别增加81.5%和52.5%，最大步行距离分别增加60.1%和35.0%，严重心血管事件的发生分别为4.8%和8.9%。该研究表明，贝前列素钠能有效地改善间歇性跛行患者的症状。但其后Mohler等的研究发现，与安慰剂相比，最大步行距离没有明显增加（16.7% vs. 14.6%），无痛性行走距离与生活质量评分在两组间也没有统计学意义，提示贝前列素钠对于LEAD患者间歇性跛行的治疗无效。这两个研究得出迥然不同的结论，可能是由于在试验时患者的纳入标准等原因所致。新近的荟萃分析表明，在3个贝前列腺素钠的研究，一个研究显示与安慰剂比较，贝前列腺素能增加PFWD和MWD，但另外两个研究没有显示有任何益处；且增加贝前列腺素相关的不良事件，提示目前的总体证据不足以得出类前列腺素治疗对于间歇性跛行患者是否具有临床意义的效果，尚需要设计更好的足够样本量的随机、双盲试验来回答该问题。贝前列腺素钠的剂量根据患者病变程度推荐为20～40μg，2～3次/d。

西洛他唑可以通过减少运动诱导的缺血再灌注损伤，从而显著地改善LEAD患者的间歇性步行距离。西洛他唑能够增加糖尿病性PAD患者6周和24周的绝对步行距离（86.4% vs. 14.1%，P=0.049；143% vs. 23.2%，P=0.086），改善动脉顺应性、脂质谱以及生活质量评分。荟萃分析发现，给予西洛他唑100mg与50mg每天2次，其无痛性跛行距离均有较好地改善（WMD分别为31.41m，95%CI 22.38～40.45m，P＜0.00001；19.89m，95%CI 9.44～30.34m，P=0.0002），最大跛行距离也有明显改善（WMD分别为43.12m，95%CI 18.28～67.96m，P=0.0007；32.00m，95%CI 14.17～49.83m，P=0.0004），提示西洛他唑能够改善LEAD患者的步行距离，但目前没有足够的证据证明服用西洛他唑能够降低全因死亡率和心血管事件或者改善患者的生活质量。此外，经血管腔内微创治疗（球囊扩张及支架植入）的LEAD患者，西洛他唑治疗较噻氯匹啶有更少的再闭塞发生（OR=0.32，95%CI 0.13～0.76，P=0.01），且西洛他唑治疗是预防血管再狭窄的独立预测因子。西洛他唑的副作用主要有头痛、腹泻、大便异常、头晕以及心悸，但症状轻微可以忍受，严重不良事件包括心血管事件及死亡率与安慰剂相比，并没有增加，但长期有效性尚不明确。西洛他唑的推荐剂量为50～100mg，2次/d。

荟萃分析发现，盐酸沙格雷酯治疗PAD较其他常规治疗相比能减小溃疡面积，增加ABI、足背动脉血流量，无痛性行走距离增加200.87m，但由于该研究纳入文献质量较低，尚不能得出盐酸沙格雷酯治疗PAD有效的最后结论，其剂量为100mg，2次/d。

从某种程度上讲，上述药物治疗方法仅仅是对于轻至中度的LEAD患者延缓其病变的发展，是LEAD治疗的基础；但对于CLI患者多数并不能达到改善症状、保肢的目的，因此，对于缺血严重而内科常规治疗无效者则需行经皮介入治疗或外科手术治疗。

（三）糖尿病性LEAD的三级预防

糖尿病性LEAD的三级预防主要是针对慢性CLI患者，即临床上表现为静息痛或缺血性溃疡，Fontaine分期在3期以上与Rutherford分类在Ⅱ级3类以上者。如果内科常规治疗无效，则需行经皮血管腔内介入治疗或外科手术治疗。由于经皮血管腔内介入治疗损伤较小，风险较低，是目前进行血运重建的首选治疗方法；外科手术治疗包括人造血管旁路手术、人造血管-自体血管复合旁路手术、自体血管旁路手术以及大隐静脉动脉化等。如果患者不符合血运重建手术的指征，当患者病灶和疼痛稳定时，可以考虑药物保守治疗；当出现不能耐受的疼痛以及感染播散，则考虑行截肢手术。严重肢体缺血三级预防的流程见图3。

图3 严重肢体缺血的三级预防流程图

LEAD的三级预防要求临床上做到多学科协作，即首先由糖尿病专科医师评估患者全身状况，做到尽可能地降低心血管并发症的发生；同时评估其血管条件，创造经皮血管腔内介入治疗或外科手术治疗条件，与放射介入治疗医师和血管外科医师一起讨论手术方式，作出术中和术后发生心血管事件的抢救预案，并且在手术成功后给予随访及药物调整。只有这样，才能最大限度地改善糖尿病性LEAD患者的血循重建，减少截肢和死亡。

六、“无治疗选择”的LEAD患者的管理

严重肢体缺血的预后极差，5年生存率仅为50%或更低；严重肢体缺血的治疗不仅仅是缓解症状，而且还要防止动脉粥样硬化的进展以预防心血管事件发生；对于部分严重肢体缺血患者，截肢目前被认为是最好的治疗选择，但截肢后的总死亡率为25%～50%；围手术期的死亡率为5%～20%；二次截肢率大约为30%；但对大多数严重肢体缺血患者而言，保肢仍然是主要的目标；尽管目前微创介入技术和外科干预技术的快速发展，但严重肢体缺血的治疗选择仍然有限，约40%的患者不符合介入或外科血管治疗指征，且目前又没有有效的药物治疗，这部分患者被称为“无治疗选择”的患者。对于这部分患者，可以采用基因治疗或自体干细胞移植治疗，虽然这两种治疗方法仍处于探索研究之中，但对于“无治疗选择”的患者来说，仍是未来的治疗希望。

综上所述，糖尿病性LEAD的发病率高，危害严重，对于严重肢体缺血患者，目前治疗手段有限，因此，必须加强对糖尿病患者LEAD的筛查，做到早期发现、早期诊断以及早期预防，对于临床诊断的LEAD患者，应该进行规范化管理，同时还需要探讨“无治疗选择”的严重肢体缺血患者的新的治疗方案，这样才能真正降低糖尿病患者的截肢率和死亡率。

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冉兴无教授
四川大学华西医院博、硕士研究生导师，博士后合作导师，内分泌科副主任，华西医院糖尿病足诊治中心主任，四川大学华西医院血管中心糖尿病周围血管病变分中心主任，四川省学术技术带头人，四川省卫生厅学术技术带头人，四川省卫生计生委领军人才。兼任中华医学会糖尿病分会常务委员兼糖尿病周围血管病变暨足病学组组长，中华预防医学会组织感染与损伤预防与控制专业委员会副主任委员，中国医师协会内科培训专业指导委员会副主任委员，中国老年保健协会糖尿病专业委员会副主任委员，中国医疗保健国际交流促进会理事兼糖尿病足分会副主任委员，四川省医学会内分泌暨糖尿病专业委员会主任委员兼糖尿病周围血管病变暨足病学组组长，西部精神医学协会内分泌暨糖尿病专业委员会主任委员，四川省医学会内科专业委员会常务委员兼代谢病学组组长。主持国家自然科学基金2项，国家科技部重大专项课题子课题1项，国家发改委重大专项课题子课题1项，四川大学华西临床医学院（华西医院）高端人才计划1项，国家卫计委、四川省科技厅以及四川省中医药管理局等20余项；在国内外期刊发表文章310余篇，主编或参编学术专著20余部；作为负责人获得四川省科技进步奖一等奖1项，3等奖1项，中华医学科技进步奖3等奖1项，成都市科技进步奖3等奖1项，作为主要研究人员获四川省科技进步奖二等奖1项，3等奖1项；作为负责人获国家知识产权3项。

来源：人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者：冉兴无教授，四川大学华西医院内分泌科副主任、糖尿病足诊治中心主任、血管中心糖尿病周围血管病变分中心主任
编辑：环球医学资讯常路