图 CEA术式示意图

    11月16日消息 - 近年来，“颈动脉内膜切除术（CEA）与颈动脉支架成形术（CAS）孰优孰劣”的话题备受关注，相关报道层出不穷，随着迄今最大规模比较颈动脉狭窄不同疗法的对照研究——CREST试验结果的公布，为CEA与CAS的“较量”提供了更具价值的证据。2010年10月27日，CREST试验的研究者之一——美国纽约州立大学的霍普金斯（Hopkins）教授来华，为国内十余家医院的专家深度解读了CREST试验。本文为您第一时间呈现颈动脉狭窄治疗的最新进展。

　　CAS 后起之秀 挑战经典

　　颈动脉狭窄是导致卒中的重要原因之一，但也是较早为人所认识并能够积极干预的疾病之一。早在1906年，汉斯·恰里（Hans Chiari）等就将颈部血管病变与卒中联系到一起；上世纪50年代初，卡雷亚（Carrea）、伊斯特科特（Eastcott）等先后进行了通过颈动脉血管重建治疗卒中的尝试；1953年，德贝基（DeBakey）确立了传统的颈动脉内膜切除（CEA）术式，并一直沿用至今。经过40年的临床实践，CEA迎来了全球范围内的多项大型临床试验，通过NASCET、ECST等试验的验证，CEA开启了颈动脉狭窄治疗“金标准”的时代。

　　就在CEA如火如荼地开展之时，另一种治疗悄然进入人们的视野，颈动脉支架成形术（CAS）以其微创的特点逐渐得到医生的重视。本世纪以来，随着CAS技术和器械的成熟与完善，其与CEA的比较在所难免，但多项临床试验却呈现出截然相反的结果，这让医生更加困惑，“CEA还是CAS？我们该如何选择”。

　　CREST 梅开二度 备受关注

　　今年5月和7月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在短短2个月的时间内连续发表了一项临床试验结果，上述现象极为少见，而这项备受重视的试验正是针对CEA与CAS的直接对比——颈动脉血流重建-内膜切除与支架对照研究（CREST）。

　　CREST是迄今最大规模比较颈动脉狭窄不同疗法的对照研究，涉及百余家医学中心，历时8年，前瞻性地随机治疗了2500余例患者，其结果显示，在治疗后4年内，CEA与CAS在安全性和有效性方面无显著差异，但两者在短期疗效、不同并发症、不同人群等方面存在一定差异。 这样一项备受瞩目的试验难道仅有如此简单的结果？我们如何更深层次地看待这项试验？试验结果对于中国患者的治疗有何启示？在即将到来的“十二五”期间，对我国脑血管病防治策略和攻关计划会产生何种影响？诸多问题值得每一位相关领域医生进行深入思考。

　　入排标准 精心设计 严格限定

　　CREST是由美国学者发起的国际多中心、随机、对照临床试验，旨在比较CEA与CAS在颅外段颈动脉狭窄中的治疗作用。

　　试验纳入标准 包括症状性及无症状性颈动脉狭窄患者。症状性颈动脉狭窄定义为在随机入组前180天内有相应受累血管区的短暂性脑缺血发作（TIA），黑或非致残性卒中，且狭窄程度由数字减影血管造影（DSA）判读为≥50%，或颈部超声判读为≥70%，或虽颈部超声判读为50%~69%，但CT血管成像（CTA）或核磁血管成像（MRA）显示狭窄≥70%者。无症状性颈动脉狭窄定义为狭窄程度DSA判读为≥60%，或颈部超声判读为≥70%，或虽颈部超声判读为50%~69%，但CTA或MRA显示狭窄≥80%者。

　　试验排除标准 主要包括以下几大类患者：既往卒中较重可能混淆对预后判定的患者；慢性心房颤动患者；此前6个月内有阵发性心房颤动或需要接受抗凝治疗的患者，以及30天内出现心肌梗死或不稳定心绞痛的患者。

　　方法结果 深入阐述 细致分析

　　主要疗法 CREST将颈动脉狭窄治疗分为CAS和CEA两组。两组患者均接受包括调整血压与血脂在内的危险因素控制治疗。CAS组患者统一采用RX Acculink支架系统辅以RX Accunet血栓保护装置，经围术期抗血小板治疗后，术后维持抗血小板治疗至少4周。CEA组患者经围术期抗血小板治疗后，术后维持抗血小板治疗至少1年。

　　主要终点事件 围术期卒中、死亡或心肌梗死，以及治疗后4年内任何形式的同侧卒中。

　　入组及随访情况 自2000年至2008年，CREST共纳入2522例患者，CAS组1262例患者和CEA组1240例患者进入最终临床分析，两组患者的基线特征有可比性。平均随访时间为2.5年。

　　主要终点 具体结果见表。

　　亚组分析 症状性与无症状性颈动脉狭窄患者在围术期主要终点发生率方面无显著差异，其中症状性颈动脉狭窄患者 CAS组为 6.7%，CEA组为5.4%；无症状性颈动脉狭窄患者 CAS组为3.5%，CEA组为3.6%。在4年预计卒中及死亡率方面，症状性与无症状性颈动脉狭窄患者之间存在一定差异，无症状性颈动脉狭窄患者接受CAS术后4年预计卒中及死亡率为4.5%，接受CEA者为2.7%（P=0.07）。这一差异在症状性颈动脉狭窄患者中更微小（CAS对CEA为8.0% 对6.4%，P=0.14）。

　　其他分析 采用纵向生存曲线对术后1年内的卒中与心肌梗死对健康状态的影响进行分析，结果显示，术后1年内的卒中对健康状态有明显影响，而心肌梗死对健康状态的影响不明显。

　　聆听研究者深度剖析CREST

　　研究背景 既往研究 缺陷重重

　　CEA与CAS发展历程有差距 临床试验设计从来无法尽善尽美，均要在既往试验基础上汲取教训，从而不断改进。颈动脉内膜剥脱术（CEA）历经60余年，已趋于成熟，而颈动脉支架成形术（CAS）的问世不到16年，尚处于发展完善阶段。这一事实对于CEA与CAS随机对照试验的影响十分重要。

　　既往研究的常见缺陷 CEA与CAS随机对照试验（不含CREST试验）中、短期随访的荟萃分析结果表明，CAS在30天围术期内卒中/死亡复合风险或卒中风险均高于CEA。已公布的部分欧洲CAS与CEA随机对照试验结果虽然详实，但在试验设计、执行管理方面存在致命缺陷：CAS术者经验不足；非常规使用栓子保护装置（EPD）；缺乏对围术期心肌梗死（心梗）的常规监控。上述因素均可能导致研究过程中CAS组出现卒中/死亡风险升高的偏倚。因此，这些试验无法客观评价CEA与CAS的优劣。

　　历数三大试验弊端 在因故终止的法国EVA-3S试验中，监管者和CAS术者的经验均十分有限，术者资质认证仅为12例CAS（支架类型不限）或35例弓上血管及5例CAS的操作经验。随机试验初期约2/3的病例是在他人督导下而非独立完成手术的，更令人难以接受的是，约5%的患者CAS失败后改行急诊CEA。该研究结果甚至显示，CAS组出现了反向学习曲线，即术者进行的手术例数越多，并发围术期卒中/死亡风险越高。另有SPACE试验虽然得到了与CREST试验相同的结果（CAS与CEA的临床益处相同），但其中仅27%的患者使用了EPD。此外，ICSS试验同样存在CAS/CEA术者经验参差不齐的缺陷，因此无法客观随机地比较2种疗法的治疗风险与获益。更值得一提的是，上述3项试验均超出了美国心脏学会（AHA）提出的症状性颈动脉狭窄患者接受CAS后围术期卒中/死亡的安全范围。

　　试验设计 汲取教训 突破创新

　　CREST试验是迄今为止样本量最大的CAS与CEA随机对照试验，其在设计和执行方面避免了上述欧洲试验的缺陷，使结果更客观可信。该试验的创新与突破之处包括以下方面。

　　● 经最严格的资质认证，组成经验丰富的术者团队。CAS术者的资质审核是同类试验中最严格的，致使CREST试验整体进度有所延迟。拥有至少15例次CAS经验或已通过专项培训资质认证，或参加过ACCULINK及ACCUNET相关注册试验，且并发症发生率较低的术者，才有资格入选预试验或试验阶段。经过预试验阶段对1565例次CAS围术期及1年的风险评估后，427位入选者中仅有224位最终进入随机试验阶段。预试验阶段CAS术后症状性狭窄患者30天卒中/死亡率为5.8%,无症状者为3.8%。这些严格的培训、审核和质量控制，使得CREST试验的CAS组和CEA组在同类试验中的围术期卒中/死亡风险均最低。

　　● 首次常规纳入心梗的监查。有文献表明，围术期心梗是大血管病干预治疗后迟发性死亡的重要原因。为了客观比较CAS与CEA的治疗风险，有必要在术后进行心梗相关症状、体征、心肌酶学及心电图的常规临床评估。

　　● 首项包括有症状和无症状患者的随机对照试验。CREST试验纳入了高达47%的无症状患者，并对症状有无、年龄、性别等因素进行了详尽分析。

　　● CAS组全部使用EPD。ICSS等试验证实，CAS组患者术后磁共振弥散加权成像（DWI）的隐匿性卒中发生率明显高于CEA组，故EPD的使用对于客观评估CAS术后卒中风险，尤其是预防轻度、隐匿性卒中具有重要意义。

　　结果分析 抽丝剥茧 利弊尽显

　　与其他试验一样，CREST试验再次证实了CAS与CEA在卒中预防的疗效和安全性方面效果相同（4年内同侧卒中风险为2.0%对2.4%，P=0.85）。

　　CEA组术后30天心梗发生率显著高于CAS组（2.3%对1.1%，P=0.03），但多数为亚临床事件，就对患者生活质量影响较严重的卒中（2.3% 对4.1%，P=0.01）以及卒中/死亡复合终点事件方面（2.6%对4.8%，P=0.005）而言，CEA组发生率显著低于CAS组。然而，基于CEA组存在颅神经损伤发生率较高的缺陷（4.8%对0.3%，P<0.001），同样会对患者生活质量造成较大影响，故CEA与CAS似乎难分伯仲（颅神经损伤及卒中复合发生率为7.1%对4.4%）。

　　值得关注的是，CEA与CAS在围术期重度卒中风险方面无显著差异，而CAS术后轻度卒中风险显著高于CEA术后。与其他试验相比，CREST试验的CAS致残性卒中风险最低（0.9%，EVA-3S、SPACE和ICSS试验分别为2.7%、4.1%和1.7%），充分体现了CAS术者经验与使用EPD的作用。相信随着近端EPD（如MOMA系统）的推广普及，这种类似“血管内剥脱术”的技术，会进一步降低CAS术后卒中风险，使适应证进一步拓宽。

　　CREST试验受年龄因素的影响与SPACE试验相似，年龄大于69岁者从CEA受益更多，小于69岁者从CAS受益更多，但在90%可信度区间内，即在48~79岁之间，两者受益程度无显著差异。此外，CREST试验还表明，年龄大于80岁及症状性狭窄是影响预后的重要危险因素，无论CEA或CAS的卒中/死亡风险均升高。在这种情况下，疗法选择须综合考虑患者的个体特点，是否存在不利于支架或手术的解剖因素（血管迂曲程度、病变高度和颈部条件），斑块特点（颈动脉超声提示的斑块稳定程度，有无溃疡或内出血），狭窄程度和范围，是否累及颅内颈动脉虹吸段，颅内侧支循环情况以及合并症和全身麻醉风险等。CEA的禁忌证有时会成为CAS的适应证，反之亦然。

　　CREST试验开展于支架技术迅速发展的中期阶段，试验中对CAS的适应证掌握、经验、技术及器械均不成熟。随着支架操作经验的积累以及技术设备的日趋完善（尤其是针对高危和高龄患者），有理由相信，与技术已达顶峰的CEA相比，CAS拥有更大的提升空间，其结果令人期待。

　　总之，CAS与CEA均为颈动脉狭窄安全有效的治疗措施。CAS与CEA并非对立竞争，而是相辅相成的。医生应该根据患者个体特点来选择合理的治疗措施。[2731301]

　　编后感 这是编者第3次编辑有关CEA与CAS比较的文章，与前2次不同，我并未感受到CEA与CAS较量过程中浓重的“火药味”，反而更加充分地认识到，无论是问世60余年的CEA，还是诞生不满16年的CAS，均是颈动脉狭窄治疗中各具特点且相辅相成的治疗方式，两者缺一不可。正如本期组稿专家焦力群医生所言，CEA与CAS在未来10年内或许无法完全决出优劣，但临床医生应该做到的是，充分了解两者特点，结合个体情况，从患者利益出发，为其选择最合理、最有效的治疗方式，这就是CREST试验带给中国医生的最深刻启示。

　　参会专家有感

　　中国北方地区颈动脉狭窄治疗现状

　　颈动脉狭窄在中国北方地区更多见，且接受CEA或CAS治疗的病例数也更多。本次参会专家来自黑龙江、辽宁、北京、天津、内蒙和山东等地区，从交流中不难发现，各地区在颈动脉狭窄治疗方面存在较大差异。

　　北京地区仅宣武医院每年就能开展近300例CAS和近100例CEA，两种技术相对较均衡，术者多为神经外科和介入科医生。黑龙江、辽宁和天津地区的颈动脉狭窄治疗多集中于少数大型医学中心（如哈尔滨医科大学第一附属医院、中国医科大学第一附属医院、大连医科大学附属医院和天津环湖医院等），各单位年均开展的CAS数量接近100例，但CEA发展较滞后，数量有限且经验不足，术者也多限于神经外科和介入科医生。内蒙古地区情况较特殊，患者数量较多，但自身技术能力和经验有限，虽然多家地区级医院均已在神经内科开展了CAS，但大多依靠北京专家的支持，而CEA仅在内蒙古医学院附属医院得到成熟开展，其他单位相对较差。山东地区每年开展CAS病例数较多，主要由神经内科医生完成，开展医院包括省级和众多地区级医院，但除了山东大学齐鲁医院等较为成熟的单位之外，其他单位经验有限，而CEA在某些地区级医院（如山东聊城脑科医院）却得到极快发展，短短2年间已完成近200例手术，并带动了所在地区其他医院的共同发展，使得聊城作为山东省经济相对滞后的地区，却在脑血管病防治方面走在前列，其患者教育的经验和认真踏实的工作态度值得众多医院借鉴和推广。

　　就颈动脉狭窄的基础与临床研究而言，我国医生的表现相对不尽如人意。宣武医院作为“十五”攻关颈动脉狭窄的领军单位，最早组织了中国多中心CEA与CAS对照研究（TESCAS-C），但限于当时的技术能力，未获得大样本量的积累。在基础研究方面，宣武医院则侧重于对颈动脉粥样硬化斑块的病理和评价进行持续研究。

　　作为中国医生，我们应加强横向合作，在临床、尤其在科研方面发挥各自作用，并将自身使命定位于在治疗更多患者的基础之上，对全民健康负责。与此同时，卫生管理部门也应在全国范围内对CEA和CAS进行全面管理和质量控制，及早制定相应的临床工作规范或指南，建立良好的培训和准入机制，促进颈动脉狭窄治疗得到快速、健康发展。

　　链接1 CEA与CAS在老年患者中的疗效比较

　　CAS作为一种微创治疗方式，能否适用于一般情况较差的老年颈动脉狭窄患者，是普遍关注的话题，Hopkins教授的报告特别涉及了这部分内容。

　　CREST试验提示，年龄大于69岁者从CEA受益更多，与既往SPACE试验结果相似。CAPTURE Ⅱ研究结果表明，与CEA相比，80岁以上患者接受CAS的围术期卒中/死亡（4.5%对3.0%）和所有卒中（3.8%对2.4%）发生率均有所升高。CREST试验导入阶段、CAPTURE Ⅱ、CAPTURE和EXACT试验结果均提示，80岁以上患者接受CAS后心肌梗死发生率有所升高。从ALKK注册试验结果来看，80岁以上患者接受CAS时的支架放置时间更长，更易出现放置失败，残余狭窄发生率更高，且患者对他汀的反应性较差，住院期间死亡/卒中发生率更高。Hopkins教授认为，年龄不是CAS的禁忌，关键在于识别支架放置的危险因素，结合病变解剖特点和术者经验，进行合理选择。[271302]

　　链接2 CREST研究者其人其事

　　CREST试验的研究者之一——霍普金斯（Hopkins）教授在美国享有盛名。他身兼美国神经外科联合会和神经外科学会两大学术组织的脑血管外科分会主席，其对脑血管病的手术与介入均极为精通。他从1996年起就创立了东芝卒中研究中心，在基础研究、临床设备和器械研发等方面作出了极大贡献。

　　作为美国神经外科学界最早掌握介入技术的医生，Hopkins教授在颈动脉狭窄的治疗方面可谓双管齐下，其个人进行的CEA已逾3000例，CAS已逾2000例，这些数字进一步奠定了其在该领域的权威地位。