意义  口腔黏膜暴露于抗原，有可能刺激免疫耐受。尚不清楚口服胰岛素治疗在有1型糖尿病遗传易感性的儿童中，能否诱导耐受性免疫应答。

目的  在自身抗体阴性、有遗传危险的儿童中，评估与口服胰岛素相关的免疫应答和不良事件。

设计、场所和参与者  Pre-POINT研究为2009-2013年期间，在德国、奥地利、美国和英国，进行的一项双盲、安慰剂对照、剂量递增、1/2期临床初步研究，招募25名年龄为2～7岁、有1型糖尿病家族史和易感的人类白细胞抗原Ⅱ类基因型、胰岛自身抗体阴性的儿童。随访完成于2013年8月。

干预措施 儿童随机接受口服胰岛素(n=15)或安慰剂(n=10)，每天1次，治疗3～18个月。9名儿童接受胰岛素治疗，并且剂量递增，在6个月后，剂量分别由2.5mg增至7.5mg(n=3)、2.5mg增至22.5mg(n=3)，或7.5mg增至67.5mg(n=3)。6名儿童只接受22.5mg(n=3)或67.5mg(n=3)的剂量。
 

主要转归和检测指标  检测与胰岛素结合的血清IgG和唾液IgA，以及CD4+T细胞对胰岛素产生的增殖反应，来评价对胰岛素的免疫应答。
 

结果  在10名接受安慰剂治疗儿童中的2名[20%，95%可信区间(CI)为0.1%～45%]，6名接受2.5mg胰岛素治疗儿童中的1名[16.7%(95%CI为0.1%～46%)]，6名接受7.5mg治疗儿童中的1名[16.7%(95%CI为0.1%～46%)]，6名接受22.5mg治疗儿童中的2名[33.3%(95%CI为0.1%～71%)]，以及6名接受67.5mg治疗儿童中的5名[83.3%(95%CI为53%～99.9%)]中，观察到与胰岛素结合的IgG和唾液IgA的增加，或CD4+T细胞对胰岛素产生增殖反应(P=0.02)。在口服胰岛素治疗后，胰岛素反应性T细胞显示出调节性T细胞特征。未观察到低血糖、对胰岛素的IgE反应、谷氨酸脱羧酶或胰岛素瘤相关抗原2自身抗体，或糖尿病。有12名接受胰岛素治疗的儿童(67例次事件)和10名接受安慰剂治疗的儿童(35例次事件)，被报告发生了不良事件。

结论和相关性  在这项对1型糖尿病高危儿童的初步研究中，与安慰剂相比，每日口服67.5mg的胰岛素，导致产生免疫应答但不发生低血糖。这些发现支持需要进行3期试验，来确定口服胰岛素能否在这类儿童中预防胰岛自身免疫反应和糖尿病。

[JAMA2015;313(15):1541-1549.doi:10.1001/jama.2015.2928]