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于凯江主委:IDSA 2008侵袭性曲霉病治疗指南解读

来源:    时间:2018年07月04日    点击数:    5星

侵袭性曲霉菌病是免疫功能低下患者致命性感染的一项重要病因。这些患者主要包括持续中性粒细胞减少症、HIV感染、遗传性免疫缺陷症以及异基因造血干细胞移植(allo-hemapoietic stem cell transplantation, HSCT)和(或)肺移植的患者。尽管此前被认作是一种少见的感染病因,侵袭性曲霉菌病现已成为免疫功能低下患者发病和死亡的重要原因。

目前,侵袭性曲霉病是HSCT患者死于肺部感染的最常见原因,也是其他免疫功能低下患者发生机会性呼吸道感染和播散性感染的一项重要原因。但近年来,侵袭性曲霉感染在重症患者的发病率不断增加,主要累及慢性阻塞性肺病、长期应用激素治疗、肝功能衰竭、接受血液净化治疗、溺水等患者。其病死率很高,目前已越来越引起临床医生的重视。

过去10年中,有关抗真菌药物的研究取得了相当的进展,有数种针对侵袭性曲霉病的新药和治疗策略已进入临床。被FDA批准用于治疗侵袭性曲霉病的抗真菌药物有两性霉素B及其脂质剂型、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和卡泊芬净。在欧盟各国,泊沙康唑也被批准用于对两性霉素B制剂或伊曲康唑难治的侵袭性曲霉病的补救治疗。一项开放性研究显示,泊沙康唑的总体治疗成功率为42%。

在侵袭性曲霉病中最常见的烟曲霉,其次是黄曲霉、黑曲霉和土曲霉。欧洲癌症-侵袭性真菌感染治疗研究协作组和美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组对侵袭性曲霉病的确诊分为3级,即确诊、拟诊和疑诊。确诊需要感染的组织病理学证据和正常无菌部位标本培养的阳性结果。拟诊需要同时满足3项标准,即患者因素、临床表现(症状体征和放射学特征)以及微生物学证据。贯穿整个指南的“侵袭性曲霉病”这一术语,是指确诊或拟诊的侵袭性曲霉病例。曲霉菌感染的确诊或拟诊需要病原学依据,但有两种情况例外:①尽管患者的曲霉菌培养结果阴性,但组织病理学检查中频频可见曲霉菌菌丝;②具有曲霉感染临床表现的免疫功能低下性患者,其替代性非培养法检测(即半乳甘露聚糖或β-葡聚糖检测结果阳性,以及CT放射学结果相符)阳性,则被认作满足拟诊病例的诊断标准。

在侵袭性曲霉病的诊断中血培养作用有限,支气管肺泡灌洗术、经皮细针穿刺肺活检或胸腔镜活检均是用于确诊侵袭性曲霉病的标准操作。对于免疫功能低下患者,CT的技术进步导致对“晕轮”征和“空气半月”征识别力的不断提高,这大大促进了侵袭性曲霉病患者的诊断。半乳甘露聚糖检测(GM试验)的应用对侵袭性曲霉病的非培养性诊断也颇有助益。该检测已在动物模型和患者中被证实有效。多项设计良好的研究已经证实,血清GM试验用于血液恶性肿瘤患者的侵袭性曲霉病检测具有较好的敏感性。不过,对于非中性粒细胞减少患者,该方法的敏感性较低,这也许与残余真菌负荷量或抗曲霉菌抗体水平较低有关。联合GM试验与早期CT检查,可提高侵袭性肺曲霉病的检出,并可尽早开始抗真菌治疗。虽然有一些因素可能导致GM试验出现假阳性,但GM试验对于建立早期诊断仍是一项有效的辅助检查。近年来,肺泡灌洗液的GM试验在诊断侵袭性曲霉病中显示出巨大的优势,其敏感性和特异性高于血清GM试验。另外,有研究表明,联合GM试验和血清(1-3)-β-D-葡聚糖检测有助于侵袭性曲霉病的早期诊断。

2008年IDSA曲霉病临床治疗实践指南对2000年发布的曲霉病诊治指南进行了更新。指南对各类曲霉病的当前治疗依据进行了总结。指南概述了3种主要曲霉病的治疗,即侵袭性曲霉病、慢性(和腐生型)曲霉病与过敏性曲霉病。重症患者曲霉感染主要以前两者为主。

一、侵袭性肺曲霉病

侵袭性肺曲霉病是最常见的曲霉感染。若未经适当治疗,侵袭性肺曲霉病几乎均将进展为致命性肺炎。还可进一步播散至中枢神经系统(CNS)或扩散至邻近的胸内脏器,因此在进行诊断性评估的同时早期给予抗真菌治疗是关键。

指南关键性建议:对于高度怀疑侵袭性曲霉病的患者,在进行诊断性评估的同时,应尽早进行抗真菌治疗(A-Ⅰ)。由于采用伏立康唑初始治疗可获得较高的存活率和较好的治疗应答,因此不推荐将两性霉素B脱氧胆酸盐制剂(D-AmB)作为初始治疗(A-Ⅰ)。推荐静脉或口服伏立康唑作为绝大多数侵袭性肺曲霉病患者的首选初始治疗(A-Ⅰ)。口服治疗剂量可增大至与标准静脉给药剂量(每次4mg/kg)大致相当(B-Ⅲ)。对于病情严重的患者,推荐使用静脉制剂(A-Ⅲ)。一项随机试验提示可将两性霉素B脂质体(L-AmB)作为部分患者初始治疗的替代治疗(A-I)。补救治疗药物包括两性霉素B含脂制剂(LFABs)(A-Ⅱ)、泊沙康唑(B-Ⅱ)、伊曲康唑(B-Ⅱ)、卡泊芬净(B-Ⅱ)或米卡芬净(B-Ⅱ)。治疗选择包括改变用药种类,即换用AmB或棘白菌素类药物(B-Ⅱ)。

鉴于缺乏严格对照的前瞻性临床研究,未将联合治疗常规推荐为初始治疗(B-Ⅱ)。指南指出补救治疗时可在当前治疗的基础上另外添加抗真菌药物,或者联用不同种类(与初始用药种类不同)抗真菌药物(B-Ⅱ)。此外,对于唑类药物预防治疗过程中出现的侵袭性曲霉病的治疗尚无明确的临床试验资料,但提示应换用另一类药物(B-Ⅲ)。当病变与大血管或心包相邻、单个病灶病变引起咯血以及病变侵及胸腔或肋骨时,外科切除曲霉菌感染组织可能是有效的(B-Ⅲ)。

侵袭性肺曲霉病的抗真菌疗程尚不确定。一般建议侵袭性肺曲霉病的治疗至少持续6~12周;对于病情稳定的患者,伏立康唑口服剂型较好的生物利用度有助于侵袭性曲霉病的长期治疗。侵袭性肺曲霉病的治疗监测包括对所有症状、体征的系列临床评估以及放射影像学检查(通常为定期CT检查)。CT检查的频率不能一概而论,应根据肺浸润进展速度和患者病情实行个体化原则。血清半乳甘露聚糖的测定用于治疗监测颇具前景,但仍需不断深入研究。不过,半乳甘露聚糖抗原若恢复至正常水平,尚不足以作为停止抗真菌治疗的唯一标准(B-Ⅲ)。

有关侵袭性曲霉病治疗的随机试验很少,侵袭性肺曲霉病是一种致命性感染,具有高发病率和高死亡率。侵袭性肺曲霉病可以是中枢神经系统和其他重要脏器的播散来源。最大的随机对照试验显示伏立康唑的疗效优于D-AmB。患者均确诊或拟诊侵袭性曲霉病,大部分患有肺炎。所以,伏立康唑被推荐为绝大多数侵袭性曲霉菌病患的初始治疗(A-Ⅰ)。伏立康唑的给药方法为:负荷剂量6mg/kg,每12小时1次;继以4mg/kg,每12小时1次,共7天;此后200mg,每12小时1次。D-AmB的给药方法为:1.0~1.5mg/kg,每天1次。若初始治疗失败或患者对初始药物不耐受,可予以其他的抗真菌治疗。该研究显示,患者存活率显著改善、治疗12周和治疗结束时的总有效率也有改善。伏立康唑组的治疗成功患者达53%,D-AmB组为32%,两组12周的存活率分别为71%和58%。伏立康唑组的严重药物相关性事件较少。

有关侵袭性曲霉病初始治疗的两项早期的、较小规模随机研究,以及近期一项比较L-AmB 2种治疗剂量的随机试验显示两剂量组的疗效相近,这提示脂质体疗法可作为某些患者初始治疗的替代选择(A-Ⅰ)。鉴于现有资料的缺乏,侵袭性曲霉病的补救治疗是一项艰巨的挑战。补救性治疗药物主要包括LFABs(A-Ⅱ)、泊沙康唑(B-Ⅱ)、伊曲康唑(B-Ⅱ)、卡泊芬净或米卡芬净(B-Ⅱ)。在侵袭性曲霉菌的初始治疗或补救治疗中,联合用药的作用尚不确定,有待前瞻性临床对照试验的证实。

对于伏立康唑无效或不耐受患者,AmB制剂可作为一种合适的替代治疗。D-AmB既往被用于侵袭性曲霉病的治疗,不过有资料显示LFABs与D-AmB同样有效,但肾毒性较低。有数项大型、开放性、同情性研究证实,LFABs对侵袭性曲霉病及其他类型的侵袭性曲霉病有效(有效率约为40%)。一项卡泊芬净治疗对常规药物无效或不耐受患者的研究也显示了良好的有效率(约40%)。对侵袭性肺曲霉病的疗效为50%。对伏立康唑初始治疗无效的侵袭性肺曲霉病,不推荐采用伊曲康唑作为补救治疗;因为伊曲康唑具有与之相同的作用原理或可能相同的耐药机制以及不稳的生物利用度和毒性(B-Ⅱ)。

在大部分前瞻性研究中,对于不耐受药物或感染仍持续进展的患者均以二线治疗替换。有关是否应当同时应用两种药物的前瞻性研究罕见,也缺乏支持抗真菌药物联合用药优于单药治疗的令人信服的前瞻性临床数据。在一线抗真菌治疗失败或发生毒性事件的情况下,医生往往无奈地添加二线药物。来自体外、体内和非随机临床试验的数据提示,某些抗真菌药物的联用对侵袭性曲霉病有益。并非所有的抗真菌药物联合治疗均有益,有些可能有害。支持将联合用药作为侵袭性曲霉菌病常规初始治疗的临床补充,但需要一项前瞻性、随机临床试验来证明其疗效。

对免疫抑制治疗患者,皮质类固醇激素的停用或减量常为成功治疗侵袭性曲霉病的关键(A-Ⅲ)。对于慢性免疫抑制状态的患者,在免疫抑制期间持续予以抗真菌治疗将带来更有利的临床结局(A-Ⅲ)。

咯血是侵袭性肺曲霉病的一种严重并发症,可导致贫血和呼吸骤停。外科切除可能是根除病灶的唯一方法。外科切除曲霉菌性肺部病变有助于明确诊断,并且可能彻底根除局部感染。外科治疗对于病变与大血管或心包相邻、单个空洞病变引发咯血或胸壁受侵的患者有效(B-Ⅱ)。另一项相对适应证:在强化化疗或HSCT前切除单个肺部病变(B-Ⅱ)。

二、气管支气管曲霉病

心肺移植和肺移植患者时侵袭性曲霉病的高危人群,病变见于受者气管和供者气管的吻合部位或者主支气管的接合部位。支气管曲霉病的早期治疗可预防吻合口漏和肺移植失败,并能缓解肺移植患者的溃疡性气管支气管病变。

关键性建议:伏立康唑被推荐作为支气管曲霉病的初始治疗(B-Ⅱ)。有关卡泊芬净或其他棘白菌素类药物治疗此类感染的临床经验很少。由于D-AmB可导致与钙调节磷酸酶抑制剂有关的肾毒性加剧,如果考虑对患者(如肺移植受者)予以多烯类治疗,则推荐使用LFABs(B-Ⅲ)。支气管镜检查是初步诊断的一项最重要因素,CT则对支气管镜不能到达的肺剩余部位进行检查。D-AmB或LFABs的雾化治疗可能有助于高浓度多烯类药物到达感染部位(通常为吻合口);不过此方法尚未标准化,仍处于研究阶段(C-Ⅲ)。

三、CNS曲霉病

曲霉菌播散至CNS是侵袭性曲霉病的一项灾难性并发症。既往,侵袭性肺曲霉病播散至CNS的死亡率超过90%。CNS曲霉病是曲霉菌属所致感染中最为致命的类型,它最常来自肺部病灶的血源性播散或鼻窦感染的直接蔓延。CNS曲霉病的治疗可减少神经功能缺损相关的疾病,并提高患者存活率。

关键性建议:积极的诊断和治疗措施对于具有神经功能缺损体征或难以解释的CT、MRI异常表现的侵袭性肺曲霉病患者相当重要。证据力度支持将伏立康唑作为CNS曲霉病全身性抗真菌治疗的首选药物(A-Ⅱ)。伊曲康唑、泊沙康唑或LAFB被推荐用于伏立康唑不耐受或难治的患者(B-Ⅲ)。

四、曲霉球和慢性肺曲霉病

一个或多个肺空洞以及血清可检出曲霉菌抗体是肺曲霉球或慢性肺曲霉病的特征。患者通常存在基础性肺病,例如空洞型肺结核或组织胞浆菌病、纤维囊性肉瘤、肺大疱或肺纤维化疾病。慢性肺曲霉病严重并发症包括致命性的咯血、肺纤维化以及侵袭性曲霉菌病。

关键性建议:采用伊曲康唑、伏立康唑或泊沙康唑进行抗真菌化疗可取得一定的获益,而风险相对最低(B-Ⅲ)。对于已被仔细评估风险因素的单个曲霉球患者,外科切除或腔内抗真菌治疗是合适的。慢性空洞性肺曲霉病(chronic cavitary pulmonary aspergillosis, CCPA)需要长期的抗真菌治疗(B-Ⅲ)。

外科切除是曲霉球的明确治疗方法。不过,曲霉球的肺切除是一项困难的外科操作。试图切除CCPA带来较高的致残率和死亡率。术后并发症包括出血、支气管胸膜瘘和胸腔曲霉菌感染。对于慢性肺曲霉球引起的咯血,可采用支气管动脉栓塞术,但常常难以成功或仅暂时有效。还可尝试支气管内或胸腔内或经胸腔内切除滴注抗真菌药物的治疗,但在肺功能低下患者中难以施行。

总之,药物治疗曲霉球的效果有限,不过伊曲康唑或伏立康唑的全身给药对于CCPA有效,可使症状改善以及曲霉抗体滴度和影像学结果稳定或改善。手术切除曲霉球益处在于能够明确治疗,但发生肺功能低下、支气管胸膜瘘和胸腔感染的风险可能超出益处,这取决于患者的个体情况。支气管动脉栓塞术具有一定风险,且仅暂时有效。经胸腔内滴注AmB有效,但可能导致气胸、咯血和胸膜种植。

ICU患者侵袭性曲霉菌感染的诊断、治疗和预防方面,目前尚有许多问题需要我们不断深入研究。疗效和耐受性更好的抗真菌药物可显著改善重度曲霉菌感染高危患者的治疗效果。不过关键的知识缺口仍然是关于感染的治疗,包括联合治疗的使用、感染的早期监测手段、治疗应答的评估、侵袭性或难治性感染患者的治疗以及预防等。希望通过对IDSA指南的解读能够使我们ICU医生对侵袭性曲霉菌感染有一个深入的了解,从而规范侵袭性曲霉菌感染的治疗。

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于凯江,主任医师,教授,硕士生导师,现任哈尔滨医科大学附属肿瘤医院院长。中华医学会重症医学分会全国常委,中国病理生理学会危重病医学组全国委员,黑龙江省危重病医学专业委员会主任委员,黑龙江省营养医学专业委员会副主任委员,《中国急救医学》编委。

 

来源:人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者:于凯江,哈尔滨医科大学附属肿瘤医院院长;李明;郑俊波
编辑:环球医学资讯贾朝娟
 

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