脓毒症（sepsis）的最新定义是指在感染的基础上宿主对感染的反应失调，导致危及生命的器官功能障碍。如果脓毒症不能及时被发现和治疗，可因明显的循环和细胞代谢异常而导致低血压和高乳酸血症，从而发生脓毒症休克（sepsis shock），此时的住院病死率将进一步增加，可高达40%以上^[1]。因此，早期发现脓毒症并进行及时恰当治疗是防止其进展到脓毒症休克的关键。脓毒症是重症患者常见的严重并发症，有报道在ICU内脓毒症的发病率高达38%，并且死亡率明显高于非脓毒症患者^[2]。由于住院患者脓毒症和脓毒症休克的高发病率和高病死率，因此，脓毒症是一个危害人类健康的公共卫生问题，早期识别和及时干预是改善预后的决定因素。

脓毒症的定义强调“感染”导致的器官功能障碍，即感染是先决条件，器官功能障碍是核心，这反映了脓毒症比普通急性严重感染更复杂的病理生理状态。感染的诊断如只靠症状、体征及影像学表现有时会很困难，某些非感染性疾病也可有一些酷似感染的临床表现，对器官功能障碍的评估还要区别是否由感染引起，而脓毒症又缺乏特异的临床表现，确立诊断也有一定困难，因此，判断感染是否存在以及鉴别器官功能障碍是否为感染所致至关重要。

目前，脓毒症的诊断标准是非特异的，其诊断依赖于宿主的非特异生理学标准（包括体温、心率和呼吸频率的变化）和病原学检测，但仍旧是一个描述性的复杂的综合征。感染的病原学诊断临床上依赖于微生物培养，尽管血培养是诊断血液感染和判定菌血症患者病原学的“金标准”，并可以进行抗菌素药敏实验，但是对脓毒症患者的病原学检查，特别是血培养，往往耗时长、培养结果回报慢、阳性率低；抗生素的使用、标本量不足或留取方法不当都可能导致假阴性结果；有些脓毒症患者甚至还可以出现假阳性结果。这些因素均削弱了微生物培养在脓毒症诊断上的实际应用价值，妨碍了脓毒症的及时正确诊断，导致治疗延误、抗菌素的错误和过度应用以及许多其他问题，从而增加死亡率^[3]。因此，找到一个检测方便且快速、敏感性高、特异性强、对包括细菌和非细菌（如真菌和病毒）在内的病原学具有高效预测意义、并能准确反映感染严重程度及预后和监测治疗反应的脓毒症相关生物标志物对脓毒症的早期诊断和早期治疗、提高患者的生存率具有重要的临床意义，但仍然是一个巨大的挑战。

为了早期发现脓毒症，不同的生物标志物和分子标志物已被探讨，如：细胞成分、急性期蛋白生物标志物、降钙素原、细胞因子/趋化因子生物标志物(IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α)、凝血生物标志物、髓系细胞表达触发受体-1 (TREM-1)等等。尽管许多生物学标志物有一定的临床意义，但均有一些缺点和临床局限性。考虑到只有30%的脓毒症患者血培养阳性和血培养对许多生长缓慢以及苛求菌的低敏感性，已开始应用分子生物学方法（包括PCR）来改善基于培养的常规鉴定。然而，这些方法仍缺乏广泛的临床评价[3]。

目前细菌感染生物标志物包括：①传统细菌感染生物标志物；②近年开始临床应用的细菌感染生物标志物；③可能有临床应用价值的标志物^[4]。

一、传统细菌感染生物标志物传统标志物：

1. 外周血白细胞总数及分类：外周血白细胞是临床初步鉴别感染与否的最基本、最常用的指标，主要观察白细胞计数及分类比例，但因影响因素极多，特异性不高，故需结合临床表现及其他实验室指标综合判断。某些细菌引起的严重感染（如脓毒症）时，白细胞总数也可显著减少，常提示病情危重。白细胞检查虽特异性不强，却是感染性疾病重要且不可缺少的实验室检查项目，在大多数细菌感染中，白细胞的改变能在一定程度上反映疗效与预后。有研究表明，中性粒细胞与淋巴细胞的比例（NLR）是感染的死亡预示指标^{[5, 6]}。最近有作者对154名住院社区获得性肺炎（CAP）患者的研究也表明，血常规中的中性粒细胞（%）和NLR的升高是患者预后不良的预示指标^[7]。

2. 红细胞沉降率（ESR）：ESR为炎症反应的非特异性指标，对鉴别感染、评价感染严重程度和预后的临床意义均不大，且会受感染之外的多种因素影响，如风湿热、恶性肿瘤、妊娠及贫血等。

3. 中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）积分：NAP积分的特异性不高，但可作为鉴别细菌性感染和病毒及支原体等非典型病原体感染的指标之一。在细菌感染时NAP积分增高明显，而病毒及支原体等非典型病原体感染时变化不明显或稍增高。但因其操作相对烦琐，不能为临床提供快速简便的实验室结果，目前其临床应用已不广泛。

4. C反应蛋白（CRP）：CRP是急性时相反应蛋白之一，是一个敏感的炎症指标，常于疾病初发的6～8小时开始升高，24～48小时达到高峰，其检测快速、便捷，不受年龄、性别、贫血与否等因素的影响，且较白细胞计数变化更具特异性。其升高幅度与感染范围和感染严重程度有一定关系，当CRP水平为10～99mg/L时多提示局灶性或浅表性感染，CRP≥100mg/L时多提示脓毒症或侵袭性感染。CRP在区别细菌和病毒感染时也有一定帮助，细菌感染时，血清CRP可呈中等至较高程度升高，80％的患者CRP超过100mg/L，88％～94％的患者超过50mg/L；病毒感染时，CRP的水平多正常或轻度升高。然而，CRP的对感染诊断的特异性并不高，在许多非感染性疾病也可显著升高。但是血清CRP水平动态变化的过程在一定程度上可用来预测感染性疾病的预后和复发，并可用来评估抗菌治疗的反应。抗感染治疗过程中，动态监测CRP水平的变化可辅助判断疗效，CRP下降至正常可作为停药的指标之一。然而，CRP并不是病死率的有效预测指标，而且对重症感染及血流感染的预测价值不如降钙素原（PCT）^[4]。

5. 内毒素：内毒素主要是在细菌死亡后从菌体中释放，也可由细菌自发地以胞吐方式释放。内毒素检测有助于革兰阴性菌感染的快速诊断，高内毒素血症也常提示革兰阴性菌感染且病情较重和预后不良，而且在诊断革兰阴性菌感染和脓毒症时敏感度较高（85.3％），但特异度较低（44％）^[8]，在临床实际工作中并不常用。

二、近年开始临床应用的细菌感染生物标志物

1. 降钙素原（PCT）：PCT是目前临床最常用的判断脓毒症的重要工具。PCT在细菌感染早期（2～3小时）即可升高，感染后12～24小时达到高峰，其浓度与感染严重程度呈正相关，感染消失后恢复正常。因此，对严重细菌感染的早期诊断、判断病情严重程度、预后、评价抗感染疗效、指导抗菌药物应用等方面都具有较高的临床价值^[4]。

2012年我国发表的“降钙素原急诊临床应用的专家共识”提到，可将PCT作为诊断脓毒症和识别严重细菌感染的生物标志物，当PCT浓度升至2～10μg/L时，很可能为脓毒症或脓毒性休克，具有高度器官功能障碍的风险；当PCT浓度超过10μg/L 时，高度提示为严重细菌性脓毒症或脓毒性休克，具有高度死亡风险^[9]。最近一项荟萃分析结果提示，将PCT折点定为1.1μg/L对早期识别脓毒症的敏感度为77％，特异度为79％^[10]。动态监测PCT有助于判断脓毒症患者的预后，经过有效的抗感染治疗，脓毒症患者24小时后循环中PCT水平可降低50％。PCT 降低的程度和存活率升高呈正相关，PCT水平持续增高或居高不下者提示预后不良。据统计分析，脓毒症患者PCT在72小时内下降＞80％，其病死率的阴性预测值约为90％，经治疗后PCT 仍继续增高或不下降时，对病死率的阳性预测值可达50％^[11]。

除对细菌感染的诊断和预后判断外，PCT也可用来指导抗生素的使用。2011年的“欧洲成人下呼吸道感染管理指南”推荐PCT可用于评估CAP患者的病情、指导抗菌药物的应用^[12]。2016年由美国胸科学会和美国感染病学会共同颁布的“医院获得性肺炎治疗指南”中建议，在治疗医院获得性肺炎或呼吸机相关性肺炎时，推荐仅依靠临床标准来决定是否使用抗生素，但推荐通过临床标准联合PCT测定来指导抗生素的停用^[13]。

PCT对鉴别发热患者的病因及病原学有一定的临床意义。细菌感染时可引起PCT的增高，在病毒感染时PCT增高不明显，故可用PCT值来粗略区分病毒和细菌感染，但PCT在局灶性细菌感染中往往正常或轻度升高。对真菌感染，危重侵袭性真菌感染时PCT可以轻中度增高，一般在1μg/L左右。在慢性非特异性炎症、自身免疫性疾病、肿瘤发热、移植物抗宿主排斥反应等疾病中，PCT浓度不增加或仅轻度增加。因此,PCT也可用于发热等疑似感染的鉴别诊断。常见可以影响CRP、末梢血白细胞等炎症指标的药物如肾上腺皮质激素和非甾体类药物，并不会引起PCT浓度的变化^[4]。

总之，虽然PCT是目前临床常用且参考意义较大的重要细菌感染生物标志物，但仅用PCT来鉴别感染与否并不可靠。目前主要用于全身重症细菌感染的诊断，也可根据其动态变化判断感染的严重程度、治疗效果、评估预后并指导抗菌药物治疗的启动及停用。PCT在局灶性感染中往往正常或仅有轻度增高，因此不能作为细菌感染的唯一判断标准。但PCT在一些非细菌感染引起的发热中往往不会增高，因此可以作为发热的病原学及病因学判断的辅助指标。与其他标志物同样，在应用中也要注意结合患者临床表现及联合其他生物标志物一起进行动态评价。

2. 白介素-6（IL-6）：在炎症反应中，IL-6的升高早于其他细胞因子，也早于CRP和PCT，而且持续时间长，因此，其相对优势可用来辅助急性感染的早期诊断。细菌感染后IL-6水平迅速升高，可在2小时达高峰，其升高水平与感染的严重程度相一致，但IL-6用来鉴别感染与非感染的特异性不如PCT和CRP，某些非感染状态下也可以出现IL-6升高。IL-6也可用来评价感染严重程度和判断预后，当IL-6＞1000μg/L 时提示预后不良^[14]。动态观察IL-6水平也有助于了解感染性疾病的进展和对治疗的反应，但其确切的临床应用价值还有待更多的研究结果支持。

3. 肺炎链球菌尿抗原：肺炎链球菌是CAP的最重要致病细菌。尿液肺炎链球菌抗原，可作为肺炎链球菌肺炎的辅助诊断。尿抗原检测法操作简单、快速，且特异性较高，不受初始抗菌药物使用的影响。早期研究报道其敏感度为50％～80％，特异度＞90％，当整合了13种血清型肺炎链球菌的特异多糖抗原后，其检测的敏感度可达97％，特异度接近100％^[15]。但该指标不适用于复发病例的检测，也较难区分现症与既往感染。

4. 嗜肺军团菌尿抗原：嗜肺军团菌尿抗原可在发病1天内即被检测到，大约可在体内持续存在至有效抗菌治疗的数日或数周后。因此，可通过测定尿抗原来实现军团菌感染的快速、早期诊断。准确性较好，其诊断LP1型军团菌感染的敏感度为80％～90％，特异度＞99.5％。军团菌尿抗原阳性与否也可能与疾病严重程度相关，轻症患者尿抗原敏感度为40％～53％，而重症患者的敏感度可达88％～100％^[16]。尿抗原检测法的缺点在于目前仅限于诊断LP1型军团菌。此外，部分患者抗原转阴时间过长，不能确定是新近感染还是既往感染。

三、可能有临床应用价值的细菌感染生物标志物

1. 可溶性髓系细胞表达触发受体-1（sTREM-1）：髓系细胞表达触发受体-1（TREM-1）是与感染相关的免疫球蛋白超家族受体成员之一，sTREM-1是其可溶性形式。sTREM-1增高可见于细菌性感染和脓毒症等患者；而在非感染性炎症疾病中很少或不表达，提示其可作为诊断细菌感染的较特异的指标。sTREM-1诊断细菌感染总体的敏感度为82％，特异度为86％^[17]。但sTREM-1对细菌性泌尿系统感染诊断的敏感度仅为18％，因此不适于泌尿系统感染的筛查性诊断。通过测定支气管肺泡灌洗液中sTREM-1水平鉴别诊断细菌或真菌性肺炎的敏感度达98％，特异度为90％^[18]，是最强的独立预测因子之一。此外，感染患者sTREM-1升高可能与疾病严重程度和预后相关，但仍存在争议，因为在非感染性炎症中也会增高。总之，sTREM-1在感染的诊断、预后判断及治疗指导方面可能具有潜在的重要价值，但仍待更进一步的研究来验证。

2. 肾上腺髓质素前体(pro-ADM)：肾上腺髓质素（ADM）是一种新的舒血管活性多肽，具有抗感染和炎症调节的作用。但ADM本身生成后迅速从循环中清除，因此检测困难。ADM起源于一个较大的前体肽，该前体肽经剪切后形成多个具有不同生物活性的片段，称为ADM前体中段（pro-ADM），其在血液循环中较ADM稳定，可直接反映迅速减弱的ADM活性肽水平。

有报道pro-ADM可作为脓毒症的预测标志物，危重患者从无感染发展到脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克，体内pro-ADM会逐渐升高；以3.9μg/L作为临界值，其诊断脓毒症的敏感度为83.3％，特异度为87.8％，诊断准确性优于CRP和PCT^[19]。最近一项关于对恶性血液病发热患者的研究报道，与PCT相比，pro-ADM在局部细菌感染患者中也明显增高，通过测定pro-ADM水平可预测局部细菌感染和区分全身炎症反应综合征（SIRS）中的脓毒症患者^[20]。此外，pro-ADM也可作为重症感染患者风险评估和预后的有效标志物之一，与急性生理与慢性健康评分（APACH）Ⅱ和简化急性生理学评分（SAPS）Ⅱ结果类似。有报道CAP患者体内pro-ADM水平与PSI 评分和CURB-65评分呈正相关，是预测CAP患者预后的有效指标。

3. 可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）：suPAR是尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR）的可溶形式。suPAR作为一种新型标志物，其水平高低与多种疾病的病理过程及预后评估密切相关，如某些肿瘤、感染性疾病、亚临床器官损害及某些慢性疾病等。suPAR作为单一生物标志物，在感染性疾病的诊断，尤其是脓毒症诊断中的价值并不优于其他传统的指标（PCT和CRP），但其对疾病预后的预测价值是明确的。在研究VAP合并脓毒症患者时发现，病情严重程度与血浆中suPAR浓度呈正相关，当suPAR的截断值为10.5μg/L时，区分脓毒症严重程度的特异度和阳性预测值分别为80.0％和77.6％，高于PCT（72.1％）和APACHⅡ评分（73.3％）；区分不同严重程度脓毒症时suPAR的ROC曲线下面积为0.758，同样高于PCT的0.625，表明作为评估脓毒症严重程度的指标有一定优越性^[21]。在预测脓毒症患者预后时，血浆中suPAR浓度越高，脓毒症患者出现不良预后的风险越大。研究发现，当suPAR的截断值为11μg/L时，其预测脓毒症患者不良预后的准确性较高，ROC曲线下面积为0.84，近似、甚至优于序贯器官衰竭估计评分（SOFA）^[22]。 因此，虽然suPAR水平对于危重脓毒症、SIRS以及菌血症患者的诊断价值并不高，但其预测病情严重程度、器官功能障碍及病死率等的价值确实优于传统生物标志物（包括CRP及PCT等）。

4. sCD14亚型（presepsin）：sCD14是脂多糖-脂多糖结合蛋白复合体的受体（CD14）的可溶性形式（sCD14）。最近发现sCD14亚型与脓毒症相关，故命名为presepsin，其诊断脓毒症的总体敏感度为86％，特异度为78％，显著高于PCT、CRP和IL-6等临床常用的脓毒症标志物^[23]。PCT一般在感染后4小时开始升高，峰值多出现在1天后，而presepsin在脓毒症时升高可能更早、速度更快。动物脓毒症模型结果提示，感染2小时后presepsin开始升高，3小时达峰值，4～8小时下降，提示其在脓毒症早期快速诊断方面有一定的优势。presepsin不仅在脓毒症早期诊断方面有潜在应用价值，还可用来评估脓毒症的严重程度以及预后。研究发现，在严重脓毒症及脓毒症休克患者中，死亡组入院第１天presepsin水平显著高于生存组，并且presepsin水平与APACHⅡ评分和SOFA评分及血流动力学稳定性均有相关性，其对预后的评估价值显著优于IL-6、CRP和PCT^[4]。因此，presepsin作为一种新的脓毒症生物学标志物，在脓毒症的早期诊断和预后判断中有较高的临床应用前景。

5. 脂多糖结合蛋白（LBP）：LBP是一种存在于人和动物血清中的糖蛋白，在健康人血中水平较低，当有微生物感染及炎症发生时，血清浓度会迅速升高。LBP在脓毒症的诊断和预测方面可能具有一定价值。有研究显示，当LBP血清浓度＞26.8 mg/L时，诊断脓毒症的敏感度和特异度分别为97.1％和95.9％；当LBP血清浓度＞54.2 mg/L时，预测脓毒症预后的敏感度和特异度分别为85.2％和80.0％^[24]。然而也有报道，LBP水平对脓毒症的诊断敏感度仅为64%，特异度为63%，提示LBP诊断脓毒症的价值并不理想^[25]，而且LBP可能仅反映机体急性炎症反应，而不能作为判断预后的有效指标。目前关于LBP在脓毒症诊断和预后预测方面的意义各研究报道结果不一，尚需进一步研究明确其价值。

综上所述，目前，已有170余种不同的生物标志物用于对sepsis的评价，遗憾的是，到目前为止尚无任何一个生物标志物在脓毒症的诊断、评估病情严重性和预后上是具备很高的特异度和敏感度，可能只有将多个指标的联合检测，并结合患者的临床表现与其他实验室检查结果，才可能提高对感染性疾病乃至脓毒症的早期诊断率和预后判断价值^[26]。已有研究发现CRP和PCT与患者体温结合提高了ICU感染的诊断率^[27]；将CD64、PCT、sTREM-1联合起来建立脓毒症诊断评分，提高了对脓毒症的诊断效率^[28]。