2016年脓毒症（sepsis）的定义得到更新，为针对病理生理机制进行个体化和精准化治疗奠定基础。新型特异的生物标志物有助于脓毒症感染的早期诊断，而快速微生物学诊断工具促进早期精准抗感染治疗。生物信息学和精准医学研究的进展，将基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术、临床医学信息和治疗效果进行有机整合，依据不同分子学基础定义脓毒症亚型，达到在分子学水平为脓毒症某亚型群体提供个体化的更精确的治疗。

一、正确定义是治疗个体化和精准化的基础

脓毒症是感染导致器官功能障碍的临床综合征。脓毒症新定义指出：对于ICU的感染或可疑感染患者，当SOFA评分≥2分时，诊断为脓毒症；而对于ICU外的感染或可疑感染患者，qSOFA评分（包括3项评价指标：收缩压≤100mmHg、呼吸频率≥22次/min、意识改变）出现两项或两项以上阳性时诊断为脓毒症[1]。新定义强调了感染导致机体产生失控反应和器官功能损害的病理生理机制，显示了对脓毒症的探索和研究的进展[2, 3]。

二、早期诊断是治疗个体化和精准化的前提

脓毒症特异的生物标志物的不断发现，有助于对脓毒症的早期诊断、对治疗的反应性和预后的判断。降钙素原（procalcitonin，PCT）是甲状腺细胞产生的功能蛋白，已被证实对脓毒症的诊断有一定价值，还可协助脓毒症时细菌感染的判断和指导抗生素的治疗。Presepsin是革兰阴性菌细胞壁成分脂多糖和脂多糖结合蛋白的高亲和力受体CD14的N端片段，研究发现其对脓毒症器官功能障碍严重程度的判断价值优于PCT。microRNAs是一类不具备编码蛋白质能力的RNA，在细胞质中合成，主要通过微囊泡形式进入循环，并且能够稳定存在于循环中，可被快速检测。研究发现，miR-150、miR-133a、miR-122、miR-223、miR-4772、miR-297和miR-574-5p等常见miRNAs在脓毒症的差异表达对脓毒症诊断和预后具有评估价值[4]。通过新型生物标志物早期诊断脓毒症为早期治疗提供了前提。

脓毒症抗感染治疗的重点和难点常常在于早期适当抗生素的选择。已有研究证实，适当抗生素治疗时间的延迟与脓毒症病死率的升高密切相关。然而，传统的致病微生物培养方法耗时长，常导致适当抗生素使用延迟。新型诊断工具和方法的进步，如生物质谱技术可直接从完整细菌中获得蛋白指纹图谱，稳定地进行细菌鉴定与分型，有助于抗感染措施的精准。代谢组学技术已应用于微生物表型分类、突变体筛选，有研究通过代谢组学观察给药后脓毒症大鼠代谢物变化，区分细菌感染的种类和判断治疗的有效性，为早期适当的抗感染治疗创造了条件。

三、亚群分类有助于实现脓毒症治疗的个体化和精准化

如能通过整合生物医学和临床医学信息，依据不同分子基础定义脓毒症亚群，可能为亚型群体提供更精确和个体化的治疗方案。脓毒症患者遗传倾向、既往病史、现有免疫炎症状态、感染部位和致病菌及其在机体引起的反应均存在差异，且同一患者在脓毒症不同进程的表现型也不同。精准医学本质是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对于特定人群与疾病筛选候选信号通路，辨别新型的诊断分层的生物标志物，最终分类脓毒症患者亚群，明确可能的干预靶点，最终达到对特定患者行个体化精准治疗的目的[5, 6]。

目前脓毒症的基因组学研究主要集中在脓毒症不同易感基因的基因多态性上。人体对感染的易感性与耐受性、临床表型多样性及对药物治疗的反应性均受基因多态性的影响。其中，单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）是最常见和研究最多的基因多态性，某些基因的单核苷酸多态性常常与预后不佳相关。与脓毒症发生发展相关的基因参与机体免疫炎症反应、氧化应激、凝血、血管内皮损伤等过程，现有免疫炎症反应相关基因及其位点多态性的研究集中于肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）基因、前B细胞克隆增强因子（pre-B cell colony-enhancing factor，PBEF）和Toll样受体相关基因等。早期通过基因组学方法观察脓毒症患者是否携带某个基因的SNP，可用于初步判断患者是否可从该项治疗中获益，从而节省无效治疗的费用和时间。

在基因组学发现涉及脓毒症发生发展的相关基因和单核苷酸多态性位点的基础上，寻找该基因在不同情况下表达的变化有助于寻找脓毒症生物标志物，对不同患者进行精确亚分类，并为治疗寻找新的靶点和信号通路[7]。采用基因芯片的方法对脓毒症样本的转录子进行基因表达谱分析，可明确脓毒症发生发展及治疗过程中基因表达的变化。已有研究[8]通过基因芯片分析观察到脓毒症早期即出现与非脓毒症患者不同的基因表达谱的变化。而后通过造脓毒症模型，对整合获得的生物信息学数据进行分析和比较，发现脓毒症时免疫炎症反应、防御反应和氧化还原相关的基因表达上调[9]，提示以上基因在脓毒症的发展过程中起重要作用。而对于儿科脓毒症患者的队列研究[10, 11]发现，应用多个差异表达基因整合而成的基因标签（适应性免疫、糖皮质激素受体信号通路、过氧化物酶增殖物激活受体）可将脓毒症患儿分为不同亚群，不同亚群预后不同，对于治疗的反应性亦可能不同，这为今后寻找适合某项治疗的人群奠定了理论基础。

蛋白质和代谢组学的发展，可直接用于比较治疗前后患者对治疗反应性的差异，从而指导药物对不同患者的治疗。有研究通过鉴定脓毒症患者血和尿中差异表达的蛋白，发现治疗前后蛋白表达的变化，早期反应治疗的有效性。更有研究通过观察激素治疗脓毒症前后大鼠的代谢组学变化，通过代谢物指纹评估激素对脓毒症治疗的疗效。

总之，在脓毒症定义不断更新，更加反映其病理生理机制的基础上，结合最新的大数据、生物信息学和精准医学技术的进展，有助于实现对脓毒症治疗个体化和精准化的改革。

参考文献

[1] SingerM, DeutschmanCS, SeymourCW, et al. The Third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3)[J]. JAMA, 2016, 315(8):801-810.
[2] Shankar-Hari M, Phillips GS, Levy ML, et al. Developing a new definition and assessing new clinical criteria for septic shock: for the third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3)[J]. JAMA, 2016, 315(8):775-787.
[3] Calfee CS. Opening the debate on the new sepsis definition. Precision Medicine: an opportunity to improve outcomes of patients with sepsis[J]. Am J RespirCrit Care Med, 2016, 194(2):137-139.
[4] Sweeney TE, Khatri P. Benchmarking sepsis gene expression diagnostics using public data[J]. Crit Care Med, 2017, 45(1):1-10.
[5] Vincent JL. Individual gene expression and personalised medicine in sepsis[J]. Lancet Respir Med, 2016, 4(4):242-243.
[6] Jameson JL, Longo DL. Precision medicine-Personalized, problematic, and promising[J]. N Engl J Med, 2015, 372(23):2229-2234.
[7] Sweeney TE, Wong HR. Risk stratification and prognosis in sepsis: what have we learned from microarrays?[J].Clin Chest Med, 2016, 37(2):209-218.
[8] Johnson SB, Lissauer M, Bochicchio GV, et al. Gene expression profiles differentiate between sterile SIRS and early sepsis[J]. Ann Surg, 2007, 245(4):611-621.
[9] Davenport EE, Burnham KL, Radhakrishnan J, et al. Genomic landscape of the individual host response and outcomes in sepsis: a prospective cohort study[J]. Lancet Respir Med, 2016, 4(4):259-271.
[10] Wong HR. Personalized medicine, endotypes, and intensive care medicine[J]. Intensive Care Med, 2015, 41(6):1138-1140.
[11] Wong HR, Cvijanovich NZ, Anas N, et al. Developing a clinically feasible personalized medicine approach to pediatric septic shock[J].Am J RespirCrit Care Med, 2015, 191(3):309-315.

杨毅教授
杨毅，东南大学附属中大医院教授、博士生导师。东南大学特聘教授，江苏六大人才高峰团队，现任东南大学附属中大医院重症医学科科主任，中华医学会重症医学分会常委兼秘书长，先后荣获全国抗击新冠肺炎疫情先进个人，江苏最美医务工作者、江苏省三八红旗手标兵等荣誉。她对ARDS及脓毒症的免疫调控机制及精准化治疗开展深入研究，主持国家新药创制科技重大专项等课题22项。获得教育部自然科学二等奖等科研奖励，发表SCI 70篇，主编及参编专著11部，培养硕士29人，博士10人。

来源：人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者：杨毅教授，东南大学附属中大医院重症医学科科主任；徐静媛
编辑：环球医学资讯常路