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感染

康焰教授:重症感染的治疗原则及抗菌药物分类及应用策略

来源:    时间:2023年07月11日    点击数:    5星

重症感染是指威胁患者生命的严重感染。ICU是危重症患者聚集病区,ICU中感染的病原谱复杂多样,可以由细菌、真菌、病毒、寄生虫等各种微生物所致,病原体类型主要取决于感染部位和患者的免疫状态。本文主要阐述重症感染的治疗原则及抗菌药物分类及应用策略。

一、重症感染的治疗

(一)抗感染治疗原则

抗感染治疗可分为病原体未明时的经验性治疗和病原体确定时的目标治疗。重症感染的经验性治疗强调个性化和合理,目前主要的治疗原则仍是早期、恰当,充分覆盖和目标性治疗。

1.治疗时机

尽早开始治疗对取得较好的预后至关重要。每延迟1小时治疗,患者存活率就将降低约7.6%。因此,应争取在重症感染患者诊断1小时以内应用首剂抗生素。

2.经验性治疗

经验性选择抗菌药物时需要综合考虑患者状况、可能的病原体和可选择的抗菌药物这三方面信息。首先需要结合患者临床表现和辅助检查判别患者感染的部位(感染的定位),再结合患者入院时间长短、患者基础疾病与免疫状况、感染部位等因素判断患者感染可能的病原体(感染的定性),然后依据当地的药物敏感性监测资料、患者近期抗菌药物使用史和医院内可用抗菌药物的药理学特点等选择适宜的药物进行治疗。经验性治疗有效后,可对抗菌药物进行降阶梯选择。有鉴于细菌耐药性仍在不断恶化,而很少有新的抗菌药物用于临床,以及ICU住院患者的病情严重度高,对抗菌药物的选择需要格外谨慎。除了及时予以初始经验性治疗外,还需持续地对抗菌药物使用进行评价以便尽早降阶梯治疗,并需要注意抗菌药物的剂量优化、药物间相互作用、副作用和疗程。监测降钙素原的变化,有助于指导抗菌药物的使用。关于经验性治疗应注意:

(1)开始抗菌药物系统治疗前应尽可能送检微生物标本,其中血培养应严格在使用前采集,采集后尽快使用抗菌药物。而其他标本:尿、分泌物、呼吸道标本等可能需要更长时间,不应因为需要等待标本采集而延误抗菌药物治疗。可在抗菌药物使用后尽快采集。

(2)关键的第3天评价:重症感染的抗菌药物经验性治疗48小时后应依据患者临床变化、辅助检查结果对患者感染的整体情况作出评价,包括感染的诊断是否需要修正、现有治疗是否有效、病原体是否已经明确、病原体对抗菌药物敏感性情况等,然后对经验性使用的抗菌药物方案作出继续使用、换药(包括降阶梯)或停药等决定。

3.目标治疗

当获得微生物检查阳性结果后,应结合患者的临床表现变化以及其他辅助检查判断所获微生物检查结果的临床意义,即污染、定植还是致病。

如果微生物敏试结果与临床不符(培养所获病原体对现用抗菌药物耐药,但患者临床表现在持续好转),不需要依据敏试结果更换抗菌药物。如果判断检出的微生物为感染的致病菌时,则应依据治疗反应和敏试结果作出抗菌药物使用的决定,包括简化(从联合到单用、从广谱到窄谱、从强效降阶梯、从静脉到口服等)、不变或升级等。

(二)处理病灶和感染来源

对病灶和感染来源的处理至关重要,常对患者预后起着决定性作用。常包括:①导管及其他医疗器械相关性感染,绝大部分情况下都需要及早去除这些有创性设备和植入物;②对感染病灶(如脓肿、腹膜炎等)进行引流和手术处理;③对于抗菌药物相关性腹泻应停止使用导致腹泻的抗菌药物。

(三)其他治疗

1.去除诱因 如停止抗菌药物的不合理使用、糖尿病患者的血糖控制、接受免疫抑制剂患者调整用法用量等。

2.糖皮质激素 有抗炎作用,曾被广泛用于各类重症感染,然而目前发现其使用在很多情况下并未改善重症感染患者的预后。糖皮质激素在重症感染中较为肯定应用主要局限于感染性休克,进行早期和短程治疗。

3.对症支持治疗。

4.重要器官的功能支持和维护等。

二、抗菌药物分类

(一)抗菌药物按其来源分抗生素、半合成抗生素、化学合成的抗菌药物三类

1.抗生素 是微生物(细菌和真菌)的代谢产物,能杀灭或抑制其他病原微生物。如青霉素G、红霉素、四环素、庆大霉素,两性霉素B等。

2.半合成抗生素 以微生物产生的抗生素为基础,对其结构改造获得的新合成物。如氨苄西林、头孢唑林、二甲氨四环素等。

3.化学合成的抗菌药物 完全由人工合成,如磺胺类、喹诺酮类、伊曲康唑、伏立康唑等。

(二)抗菌药物按化学结构和作用分类

1.抗细菌药物

(1)β-内酰胺类:青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环类等。
(2)氨基苷类:庆大霉素、阿米卡星等。
(3)大环内酯类:红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等。
(4)酮内酯类:泰利霉素。
(5)多肽类:①糖肽类:万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁;②脂糖肽类:特拉万星;③(环)脂肽类:达托霉素。
(6)噁唑烷酮:利奈唑胺。
(7)喹诺酮类:环丙沙星、左氧氟沙星等。
(8)四环素类:四环素、土霉素等。
(9)甘氨酰环素:替加环素。
(10)链阳菌素。
(11)林可霉素和克林霉素。
(12)磺胺类:磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑等。
(13)硝基咪唑类:甲硝唑、替硝唑、奥硝唑。
(14)多粘菌素类:粘菌素、多粘菌素B。

2.抗真菌药物

(1)吡咯类:氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等。
(2)多烯类:两性霉素B及其含脂制剂。
(3)棘白菌素:卡泊芬净、米卡芬净等。
(4)其他:特比萘芬等。

(三)按药动学和药效学(PK/PD)和抗菌药物后效应(PAE)的分类

抗菌药物后效应(post antibiotic effect,PAE):当药物消除后或低于最低抑菌浓度(MIC)时,在一定时间内仍存在持续抑制细菌生长的效应。

1.时间依赖性,短PAE

短PAE的时间依赖性抗菌药物如β-内酰胺类,其药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关,通常在药物浓度达到对MIC的4~5倍时杀菌速率达饱和状态,药物浓度继续增高时,其杀菌活性及速率并无明显改变;但杀菌活性与药物浓度超过MIC的时间(T>MIC)长短有关。因此,其优化给药策略是增加给药频次分散剂量保持药物有效浓度的时间,而非增加药物的绝对浓度。

2.时间依赖性,长PAE

长PAE的时间依赖性抗菌药物如万古霉素、利奈唑胺、四环素类等,这类药物在超过MIC以上时与细菌持续接触的时间也很重要,但由于有PAE,因此允许药物浓度在剂量间隔的相当部分时间内低于MIC。

3.浓度依赖性抗菌药物

药物浓度越高,杀菌活性越强。此类药物通常具有较长PAE,如喹诺酮类、氨基苷类。

(四)优化抗感染治疗策略

抗菌药物疗效的评价主要有两方面:①临床疗效:临床治愈率/有效率。②病原菌清除:病原菌从病灶或血液中的清除。这两方面均与抗菌药物的PK/PD和遵循PK/PD的给药方案有关。优化抗感染治疗策略包括:①抗菌治疗策略:降阶梯治疗、短程治疗、转换治疗(序贯治疗、降级治疗)、联合治疗。②抗菌药物管理策略:指南、限制处方、抗菌药物循环、抗菌药物替换/干预策略。所有策略的基础和目标:尽可能高的疗效,尽可能低的耐药。

而联合应用抗生素的指征有以下四点:①严重感染;②混合感染;③病因未明的感染;④特殊部位感染等。为了防止二重感染,延迟耐药性的产生,一般用二联即可,最多不超过三联。

(五)重症感染中常使用抗菌药物的特点

1.β-内酰胺类

β-内酰胺类系指化学结构式中具有β-内酰胺环的一大类抗生素,包括青霉素类、头孢菌素类、单环类和碳青霉烯类等。β-内酰胺类与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBP)结合而妨碍细菌细胞壁黏肽的合成,使之不能交联而造成细胞壁的缺损,致使细菌细胞破裂而死亡。这一过程发生在细菌细胞的繁殖期,因此本类药物为繁殖期杀菌药。β-内酰胺类对军团菌、衣原体、支原体、立克次体等非典型病原体无效。

(1)青霉素类

1)青霉素G:青霉素G在重症感染中已较少使用,主要应用于自然瓣膜心内膜炎、急性脑膜炎和气性坏疽。绝大多数金黄色葡萄球菌对青霉素耐药。
2)苯唑西林(新青霉素2):为耐酶青霉素,主要针对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA),在重症感染中主要用于MSSA所导致血流感染和肺炎等。
3)氨苄西林:为氨基青霉素,具有抗革兰阴性菌活性,然而临床常见的肠杆菌科细菌和非发酵菌绝大多数对其耐药。在重症感染中主要用于产单核细胞增多性李斯特菌导致的血流感染和脑膜炎(常见于接受免疫抑制治疗者)、部分万古霉素耐药肠球菌(VRE)感染和肺放线菌病(见于免疫受抑患者)。常与克拉维酸作为复方制剂联合使用。

(2)头孢菌素类:根据药物抗菌谱和抗菌活性以及对β-内酰胺酶的稳定性的不同,目前将头孢菌素分为五代。所有头孢菌素类对MRSA(国内尚未上市的抗MRSA头孢菌素除外)和肠球菌属(头孢硫脒和头孢哌酮除外)无抗菌活性。

1)头孢唑林:第一代头孢菌素,类似于苯唑西林,但对部分革兰阴性菌有效。在重症感染中主要用于MSSA所导致血流感染、肺炎等。需注意其肾毒性。由于本品对血脑屏障穿透性差,因此不宜用于中枢神经系统感染。
2)头孢曲松:第三代头孢菌素,对肠杆菌科细菌和链球菌有较强的抗菌活性,然而由于现对其耐药的肠杆菌科细菌常见,已较少作为除脑膜炎之外的其他重症感染的初始经验性治疗,而可用于降阶梯治疗。头孢曲松能较好地透过炎性脑膜,可用于治疗急性脑膜炎,但免疫缺陷患者脑膜炎中重要病原体——产单核细胞增多性李斯特菌对其天然耐药。细菌对三代头孢菌素主要的耐药机制是菌株产超广谱β-内酰胺酶(ESBL;主要见于大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌)或Amp C型头孢菌素酶(主要见于肠杆菌属细菌、柠檬酸菌和铜绿假单胞菌等)。
3)头孢他啶:第三代头孢菌素,除肠杆菌科细菌外,对铜绿假单胞菌有较强的抗菌活性。在重症感染中常用于治疗对其敏感的铜绿假单胞菌感染。脑膜有炎症时,脑脊液中可达有效浓度。
4)头孢吡肟:第四代头孢菌素,与第三代头孢菌素相比的主要特点在于(a)对革兰阳性球菌抗菌作用增强;以及(b)对染色体介导的可诱导性Amp C头孢菌素酶的亲和力比较弱,不容易被这些酶所水解,所以对产此类酶的部分革兰阴性菌(肠杆菌属、柠檬酸菌和铜绿假单胞菌等)有效。在重症感染中常用于治疗肺炎、复杂性腹腔感染等。但由于重症感染中常见的病原体大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌主要是产ESBL而非Amp C酶,与第三代头孢菌素相比,头孢吡肟的优势有限。

(3)碳青霉烯类:为强效、广谱抗菌药物,能覆盖大多数革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌,而且对革兰阴性菌所产的ESBL和Amp C型头孢菌素酶高度稳定,是治疗多重耐药革兰阴性菌所致重症感染的常用底线药物。然而嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯天然耐药,且近年来铜绿假单胞菌、不动杆菌属细菌对碳青霉烯耐药率迅速上升,尤其是2010年CHINET耐药监测数据提示我国55%的鲍曼不动杆菌临床分离株对碳青霉烯耐药。此外,大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、黏质沙雷菌、弗劳地柠檬酸杆菌等肠杆菌科细菌中亦出现了对碳青霉烯类耐药的菌株。使用碳青霉烯也是耐碳青霉烯不动杆菌定植/感染的独立危险因素。碳青霉烯主要用于治疗多重耐药的革兰阴性菌感染、需氧菌与厌氧菌混合重症感染、病原未查明的严重感染、免疫缺陷者感染,一般不宜用于治疗社区获得性感染,更不用作预防用药。由于碳青霉烯能覆盖绝大多数厌氧菌,治疗需氧菌与厌氧菌混合感染时不需要加用甲硝唑等抗厌氧菌的药物。

1)亚胺培南-西司他丁钠:亚胺培南在人或其他动物近端肾小管刷状缘可被肾去氢肽酶Ⅰ灭活。西司他丁是脱氢肽酶抑制剂,可阻碍脱氢肽酶Ⅰ对亚胺培南的水解及其所形成代谢产物所致的肾毒性。亚胺培南-西司他丁由于本品可能导致惊厥等严重中枢神经系统不良反应,不宜用于中枢神经系统感染。
2)美罗培南:本品与亚胺培南抗菌作用及药动学特性相仿。由于本品引致癫痫等严重中枢神经系统不良反应发生率较亚胺培南低,可适用于细菌性脑膜炎。本品对肾小管二肽酶的稳定性比亚胺培南高4倍,不需要加用脱氢肽酶抑制剂。
3)帕尼培南-倍他米隆:抗菌谱和抗菌活性与亚胺培南和美罗培南大体一致。帕尼培南对脱氢肽酶I稳定性优于亚胺培南,但逊于美罗培南。倍他米隆无抗菌活性,亦非β-内酰胺酶和肾去氢肽酶抑制剂,其通过抑制帕尼培南向皮质转移而减少在肾组织中蓄积,从而降低帕尼培南的肾毒性。本品严重中枢神经系统症状少于亚胺培南,可用于中枢神经系统感染。

需注意:临床检验中常报告亚胺培南的敏感性结果,并以此推导对美罗培南和帕尼培南的敏感性,但部分临床菌株对这三种碳青霉烯的敏感性却并非相同。

(4)含β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂:β-内酰胺酶是细菌产生的以β-内酰胺类为底物的降解酶,有多种不同类型。在革兰阴性菌中,产β-内酰胺酶是对β-内酰胺类耐药的最主要机制。β-内酰胺酶抑制剂可以抑制部分β-内酰胺酶,与β-内酰胺类组成复方制剂可以恢复对部分产β-内酰胺酶细菌的抗菌活性。目前临床上应用的β-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦三种。这三种抑制剂中他唑巴坦和舒巴坦的抑酶谱比克拉维酸广;对酶的抑制强度依次为他唑巴坦>克拉维酸>舒巴坦;诱导细菌产生β-内酰胺酶的作用依次为克拉维酸>舒巴坦>他唑巴坦。这三种β-内酰胺酶抑制剂本身也是β-内酰胺类,却对绝大部分临床菌株没有抗菌活性(但舒巴坦对于不动杆菌和奈瑟菌有较强抗菌活性),需要与其他β-内酰胺类联用。含β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂适用于重症感染中复杂腹腔感染、医院获得性肺炎、中性粒细胞缺乏合并发热等的经验治疗和降阶梯治疗。

1)头孢哌酮/舒巴坦:头孢哌酮为第三代头孢菌素,除肠杆菌科细菌外,还对铜绿假单胞菌和肠球菌有一定的抗菌活性。头孢哌酮对β-内酰胺酶不稳定,联合舒巴坦后可以恢复头孢哌酮对部分产β-内酰胺酶菌株的活性,且舒巴坦对不动杆菌有较强的抗菌活性,因而可用于治疗多重耐药不动杆菌感染(舒巴坦剂量宜6~9g/d)。头孢哌酮/舒巴坦对多数厌氧菌具有抗菌活性。头孢哌酮在胆汁中头孢哌酮和舒巴坦均能很好地分布到各种组织和体液中,包括胆汁、皮肤、阑尾、子宫等。需注意头孢哌酮可致凝血酶原时间延长,导致出血倾向;且当与肝素、华法林等抗凝血药以及阿司匹林等非甾体类抗炎镇痛药合用,可抑制血小板功能,增加出血的危险。
2)哌拉西林/他唑巴坦:哌拉西林是具有抗假单胞菌活性的酰脲类青霉素。他唑巴坦与哌拉西林配伍可保护后者不被部分β-内酰胺酶水解,使后者抗菌谱增宽、对部分菌株的抗菌活性恢复。哌拉西林/他唑巴坦对大多数革兰阴性菌具有很强的抗菌活性,也能覆盖绝大多数临床相关的厌氧菌。

2.氨基糖苷类

氨基糖苷类对葡萄球菌属、需氧革兰阴性杆菌均具有良好的抗菌活;细菌对不同品种之间有部分或完全性交叉耐药;具有不同程度的肾毒性和耳毒性(包括前庭功能损害或听力减退),并可有神经-肌肉接头的阻滞作用。

在重症感染中主要用于与β-内酰胺类联合使用作为病原体未明重症感染的经验治疗和多重耐药菌的目标性治疗。氨基糖苷类属于浓度依赖性抗生素,减少给药次数适当加大单次给药量的一日1次的给药方案,可能避免耐药突变的产生、避免细菌对于氨基糖苷类特有的适应性耐药、可减低耳肾毒性。

一日1次的给药方案可安全地用于肾功能正常的成人、儿童、中性粒细胞减低等患者。但不宜用于新生儿、孕妇、感染性心内膜炎、革兰阴性杆菌脑膜炎、骨髓炎、肾功能减退、大面积烧伤及肺囊性纤维化等患者。

(1)庆大霉素:适用于敏感铜绿假单胞菌和肠杆菌科细菌等所致的严重感染;本品与青霉素G(或氨苄西林)联合可用于治疗草绿色链球菌性心内膜炎或肠球菌属感染。用于铜绿假单胞菌或葡萄球菌属所致严重中枢神经系统感染(如脑膜炎)时,可同时用本品鞘内注射作为辅助治疗。不适用于单纯性尿路感染初治。本品对链球菌属中的多数菌种(包括肺炎链球菌)和厌氧菌(如拟杆菌属或梭状芽胞杆菌属)无效。

(2)阿米卡星:适用于敏感的假单胞菌属和肠杆菌科细菌以及部分不动杆菌等所致的严重感染,如细菌性心内膜炎、血流感染(包括新生儿脓毒血症、导管相关血流感染)、下呼吸道感染、反复发作性尿路感染等。临床应用时本品大多与β-内酰胺类或其他抗感染药物联合应用。氨苄西林或者青霉素联合阿米卡星治疗对氨苄西林敏感的肠球菌感染。阿米卡星对大部分氨基糖苷类钝化酶稳定,故尤适用于治疗革兰阴性杆菌对庆大霉素或妥布霉素耐药菌株所致感染。

3.氟喹诺酮类

该类药物作用机制主要是抑制细菌DNA合成,起快速杀菌作用。口服吸收良好,绝大多数药物的口服生物利用度大于50%,部分药物可达100%。可广泛分布于各种组织中,在白细胞和巨噬细胞内也可达到较高浓度。

在重症感染领域相对常用的氟喹诺酮类主要有环丙沙星、莫西沙星和左氧沙星,其中对革兰阴性杆菌的体外抗菌活性以环丙沙星最高,左氧沙星和莫西沙星与之相仿或略低。然而ICU中常见的革兰阴性菌有很高比例对氟喹诺酮类耐药,因此该类药物不宜作为大多数重症感染的初始经验性选择。在重症感染中的主要应用包括:①在治疗下呼吸道感染时覆盖军团菌等非典型病原体;②与β-内酰胺类联合治疗铜绿假单胞菌感染;③针对部分敏感菌的目标性治疗,如嗜麦芽窄食单胞菌的部分菌株;④降阶梯治疗的选择。

氟喹诺酮类药物不用于病原尚未明确的化脓性脑膜炎的初始经验治疗。目前常用的氟喹诺酮类药物中也未获准用于细菌性脑膜炎,且由于该类药物可致抽搐等中枢神经系统不良反应,并不宜用于上述细菌性脑膜炎。

4.糖肽类

糖肽类阻断细菌细胞壁的高分子肽聚糖合成,导致细胞壁缺损而杀灭细菌。此外,该类也可能改变细菌细胞膜的渗透性,并选择性地抑制RNA的合成。对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌(尤其对甲氧西林耐药的菌株)、化脓性链球菌、肺炎链球菌(包括对青霉素耐药的菌株)等有较强的抗菌活性。对多数革兰阴性杆菌、分枝杆菌、立克次体、衣原体和支原体无效。需注意糖肽类是慢效杀菌剂,在治疗MSSA等对β-内酰胺类敏感的革兰阳性菌时疗效不如头孢唑林等β-内酰胺类。

(1)万古霉素:适用于考虑有对β-内酰胺类耐药革兰阳性菌(如MRSA)的经验性治疗和目标性治疗,特别是MRSA所致的血流感染(包括中心静脉导管相关的血流感染)、心内膜炎、骨髓炎、肺炎等;肠球菌所致严重感染(如心内膜炎);由青霉素耐药肺炎链球菌所致的脑膜炎;高度怀疑为革兰阳性菌感染的中性粒细胞缺乏症患者的经验治疗。亦用于对β-内酰胺类过敏者的上述严重感染。除胆汁外,本药在血清、心包、胸膜腹水和滑膜液中均可达有效抗菌浓度。在脑膜炎症时可渗入脑脊液并达到有效抗菌浓度。早期制剂有较多杂质,耳、肾毒性及皮疹发生率较高,目前制剂较纯,不良反应尤其是肾毒性明显减少。快速大剂量静脉给药时,可出现红人综合征。在我国,粪肠球菌和屎肠球菌中耐万古霉素菌株分别占0.7%和3.4%,但耐VRE在ICU中更为常见,应了解本ICU的VRE分离比例。

(2)去甲万古霉素:与万古霉素相仿。

(3)替考拉宁:抗菌谱和抗菌活性与万古霉素相似,但有部分溶血葡萄球菌对其耐药。替考拉宁对部分VRE有效。

5.四环素类

四环素类包括四环素、土霉素、金霉素以及半合成四环素。在ICU中相对常用的四环类主要是米诺环素和多西环素,均为快速抑菌剂。由于常见病原菌对该类药物的耐药性普遍升高(包括葡萄球菌和肠球菌等革兰阳性菌)及其不良反应,目前四环素类临床适应证较少,在ICU中目前相对常用的情况包括:①与其他药物(如含舒巴坦制剂或碳青霉烯类)联合治疗多重耐药的不动杆菌;②治疗下呼吸道感染时覆盖军团菌等非典型病原体。多重耐药鲍曼不动杆菌对米诺环素仍具有较高的敏感性,但其对不动杆菌的确切临床疗效不明。

6.噁唑烷酮类——利奈唑胺

本药对革兰阳性菌(包括对其他抗菌药物耐药的细菌)有效,革兰阴性菌通常对本药耐药。适用于VRE感染,包括血流感染;用于由肺炎链球菌(多重耐药株)或MRSA引起的医院获得性肺炎。由青霉素敏感肺炎链球菌或MSSA所致者,仍首选青霉素或阿莫西林、第一及二代头孢菌素或耐酶青霉素类。不使用利奈唑胺用于疑似和确诊的非VRE败血症病例,也不建议用于中心静脉导管相关的血流感染。应注意该药与疗程相关的血小板减少。本品不用于高血压未控制的患者,使用本品期间使用肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺,应注意监测血压。

7.甘氨酰环素——替加环素

本药为抑菌药,临床研究表明,替加环素对多种细菌具有强大的抗菌活性。除铜绿假单胞菌对替加环素天然耐药外,革兰阳性菌(但粪肠球菌仅限于万古霉素敏感菌株)、革兰阴性菌、厌氧菌,包括临床上重要的多重耐药菌(如MRSA、对碳青霉烯耐药的肠杆菌科细菌)等均对替加环素敏感。替加环素在我国批准的适应证为复杂性腹腔感染,包括弥漫性或局限性化脓性腹膜炎、阑尾穿孔或阑尾周围脓肿、胃十二指肠穿孔、非外伤性小肠及结肠穿孔、腹腔及腹膜后脓肿和腹部手术后腹腔内感染,通常仅依靠手术不能治愈,须辅以恰当的抗菌药物治疗。尽管国内外有尝试将替加环素用于治疗多重耐药的不动杆菌,但由于没有高质量的临床试验支撑,其治疗不动杆菌的安全性和有效性尚不完全清楚。

8.抗真菌药

深部真菌病的病情大多严重,常危及生命。近年来随着免疫抑制药、肾上腺皮质激素、广谱抗菌药物等的应用增多,深部真菌病的发病率较以前增高。

(1)多烯类

1)两性霉素B(AmB):对几乎所有真菌均有抗菌活性,包括念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、多数曲霉、双相真菌。对于部分接合菌和镰刀菌也有一定效果。但土曲霉和赛多孢霉对其天然耐药。临床用于敏感真菌的深部感染:如侵袭性曲霉病、念珠菌血症、隐球菌脑膜炎、毛霉病等。其不良反应显著:即刻反应(发热、静脉炎)及肝、肾、血液、心脏毒性及低钾等。可以在密切监测药物不良反应的情况下使用两性霉素B治疗真菌性败血症。两性霉素B是隐球菌性脑膜炎首选药,两性霉素B与氟康唑或5-氟胞嘧啶联用,可减少两性霉素B用量从而降低其毒性作用。
2)两性霉素B含脂制剂:为减少AmB的毒副作用,研制了三种以脂质为运载工具的AmB,抗菌谱与抗菌作用与常规制剂相同,剂量需达常规制剂的3~5倍,多分布于单核-吞噬细胞系统,减少了在肾组织中的分布,降低了肾毒性,在一定程度上减轻发热等急性反应。用于不能耐受常规制剂引起的毒性反应或出现与静脉用药相关的严重毒性反应。

(2)氟胞嘧啶:氟胞嘧啶对隐球菌属、念珠菌属(包括光滑念珠菌)有效,对暗色真菌、曲菌等有一定作用。口服吸收迅速完全,可进入脑脊液,炎症时达血浓度的50%~90%,与两性霉素B联用有协同作用,因本品单独应用易致真菌发生耐药性,因此治疗播散性真菌病时通常与两性霉素B联合应用。

(3)吡咯类

1)氟康唑:对新生隐球菌、多数念珠菌有效,但克柔念珠菌对其耐药和光滑念珠菌常对其不敏感。对曲霉菌和毛霉无效。主要用于治疗念珠菌深部感染和隐球菌脑膜炎。脑膜有炎症时,脑脊液中药物浓度可达同期血药浓度的54%~85%。
2)伊曲康唑:对于念珠菌、隐球菌等酵母菌有效,对曲霉、皮肤癣菌等丝状菌也有效。口服胶囊吸收差(约37%),口服混悬液生物利用度为55%。肌酐清除率<30mg/min的患者不可使用伊曲康唑注射液(其内所含有的赋形剂羟丙基-β-环糊精有肾毒性),但可用口服制剂。本品在脑脊液中浓度甚低;本品偶可致严重肝毒性衰竭和死亡。
3)伏立康唑:对念珠菌(包括氟康唑耐药的念珠菌)、新生隐球菌、毛孢子菌有良好的抑制活性。对霉菌如曲霉、尖端赛多孢、镰刀菌和双相真菌等均有抑制作用,对于接合菌无抑制活性。口服吸收迅速,生物利用度高(96%),体内分布广泛,能穿透脑膜。用于侵袭性曲霉菌病(是首选药物)、对氟康唑耐药的侵袭性念珠菌感染(如真菌败血症)、赛多孢霉和镰刀菌感染;治疗免疫缺陷患者进行性可能威胁生命的感染。肾功能减退者不宜用注射剂(注射剂所含有赋形剂β-环糊精有肾毒性)。

(4)棘白菌素类:国内上市的有卡泊芬净和米卡芬净,两者抗菌谱、抗菌作用和不良反应大致相同。对于念珠菌、曲霉、双相真菌以及肺孢子菌均有较好的效果。对氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶耐药念珠菌有作用。新型隐球菌和毛霉对本品天然耐药。无显著肾毒性、肝毒性也小。主要用于治疗念珠菌深部感染,以及用于深部曲霉病的挽救治疗。

来源:《临床重症医学教程》

作者简介:教授,主任医师,重症医学博士生导师;四川大学华西医院重症医学科主任
现任中华医学会重症医学分会副主任委员
中国医师协会重症医学医师分会常委
四川省医学会重症医学专业委员会主任委员
四川省医师协会重症医师专科委员会候任主任委员
四川省重症医学质量控制中心主任
为四川省委/省政府授予的 “四川省学术和技术带头人”、“四川省卫生健康首席专家”、“四川省卫生健康领军人才”、四川省卫生厅学术技术带头人、“四川省有突出贡献专家”。
所获荣誉:2008年荣获“四川省五一劳动奖章”、“四川省抗震救灾先进个人”、“四川大学优秀共产党员”;2009年荣获“玉树抗震救灾先进个人”;2020年荣获党中央、国务院、中央军委授予的“全国抗击新冠肺炎疫情先进个人”、“全国优秀共产学员”以及“全国卫生系统新冠肺炎疫情防控工作先进个人”。中共四川省第十二次党员代表大会代表、中共四川省第十二届委员会候补委员。
学术方向:主要从事重症医学临床、科研及教学工作。研究方向为重症患者脏器功能监测与支持、重症信息化平台建设,重症医学质量控制。着重于MODS、机械通气、重症感染、临床营养、镇痛-镇静及重症临床信息系统、重症质控管理平台、重症远程管理及重症数据库建设与运用等基础与临床研究。参与主持及编写了《实用重症医学》、《麻醉与危重医学》、《ICU监测与治疗技术》等多部专著及《中国重症患者转运指南》、《重症加强治疗病房病人镇痛和镇静治疗指南》、《中国重症加强治疗病房建设与管理指南》等专业指南。主持开发了《四川省重症医学质量控制系统》、《重症医学临床信息系统》等。承担国家自然科学基金课题、国家科技部重大专项、四川省卫生厅课题、四川省科技支撑项目及北京市科委重点课题等。获发明专利三项。曾获 “中华医学科技二等奖”和“四川省科技进步一等奖” ,团队荣获“亚洲医院管理金奖”。
共发表SCI、MEDLINE论文100余篇。担任《中华医学杂志(英文版)》、《中华内科学杂志》、《中国危重病急救医学》、《中国呼吸与危重监护杂志》、《Critical Care Medicine (Chinese Edition)》、《Journals of Infectious Disease Society of America (Chinese Edition)》等编委。
 

来源:人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者:康焰教授,四川大学华西医院重症医学科
编辑:环球医学资讯常路
 

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