一、激素的自身特点

人体生理过程的稳态依赖于多种细胞和器官作用的协调作用，这是来自神经及激素两种调节系统作用的紧密配合，神经调节与激素调节的特点是生物在长期适应环境的过程中发生与发展起来的，它们互相补充、协调一致、保持稳态。激素的分泌的特点有：①具有生物节律；②下丘脑、垂体及靶腺之间存在着相互依赖，相互制约的反馈性调节作用；③激素之间还存在着协同和拮抗等相互作用；④激素广泛地控制着机体各组织的代谢，反之激素的分泌也受代谢物质的反馈调节；⑤自然界环境的变化对激素的分泌也有影响。因此在解读激素结果时，往往不能只根据单一激素的数值得出诊断结论，而需要结合上下游激素的改变和外界因素做出判断激素改变是原发性还是继发性，是生理性还是病理性，是否为应激影响等[1]。

此外，目前临床内分泌激素检验常用的多种较敏感的免疫方法如化学发光法、酶联免疫吸附法和放射免疫法等，都存在局限性。特别是激素的免疫活性可能不一定与生物活性相对应，并且可能存在假阳性和假阴性结果。在某些情况下，如患者的血液如含有异嗜性抗体，这些抗体与化验中使用的动物源性抗体相互作用，会产生不正常的低值或高值。当内分泌激素检测结果与临床表现有差异时，临床医生必须通过其他方法验证结果的准确性，要与相关实验室的专业检测人员保持密切沟通，可能需要使用另一种试剂盒、另一种免疫方法来测量样品，或者用免疫法以外的方法测量激素。精确测定激素的技术包括高压液相色谱和目前以测定类固醇激素为优势的LCMS/MS检测法。

二、激素判读的影响因素

（一）激素结合蛋白

多种激素分泌入血后，会与激素结合蛋白结合，因此测定的激素分为总激素（与激素结合蛋白结合部分）和游离激素。测定游离激素更能反映生物活性的部分，但存在含量低，检测不稳定的缺点。而总激素因为在血循环中含量高且半衰期长，更为稳定故应用也很广泛。如与CBG结合的总皮质醇和与SHBG结合的总睾酮，测定数值可受结合蛋白水平的变化的影响。在怀孕或服用口服避孕药的妇女中，高雌激素水平可能导致CBG升高，会高估皮质醇，造成高皮质醇血症的假象。在患有糖尿病或其他胰岛素抵抗状态，可能降低SHBG水平的人群中，较低的总睾酮水平可能会提示雄激素缺乏的假象。相反，甲状腺功能亢进或雌激素过量可导致SHBG升高，导致总睾酮水平升高。

（二）激素分泌的不同模式

激素分泌可以是连续的或间歇性的，也存在分泌的节律。

1.持续性分泌

甲状腺激素为持续分泌，T4的半衰期为7～10天，T3的半衰期为6～10小时，而白天、月和年的水平变化不大。

2.脉冲式分泌

促性腺激素、黄体生成激素（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激激素（folliclestimulating hormone，FSH）的分泌呈现脉冲式。根据月经周期的不同阶段每隔1～2小时释放一次脉冲。生长激素（growth hormone，GH）也以脉冲方式分泌，在脉冲之间检测水平较低。因此，单次测量对诊断GH缺乏或过多没有过多帮助。

3.生物节律

激素分泌的节律有按天评价的昼夜节律，最典型的代表是垂体-肾上腺轴激素的昼夜节律，24小时内测得的血浆皮质醇水平在清晨最高，在夜间最低。此外，皮质醇释放是脉冲的，受垂体ACTH分泌的脉冲调控。GH和催乳素的分泌在睡眠期间增加，尤其是快速眼动期。也有按月评价的节律，如月经周期是一个更长更复杂（28天）的生物节律，女性垂体-卵巢轴激素如LH/FSH、雌激素和黄体酮随月经周期的变化而变化，因此判断育龄期女性激素是否正常需要明确抽血时间在月经周期的第几日。

（三）应激状态

情绪压力、低血糖状态、急性疾病和重症疾病均可使ACTH和皮质醇、GH、催乳素、儿茶酚胺迅速增加，升高可以在几秒钟或几分钟内发生。这也是低血糖兴奋试验的原理之一。

（四）进食和禁食

许多激素调节身体对能量摄取和消耗，因此激素分泌也会受进食和禁食的影响。如进食后胰岛素分泌增加，睾酮、生长激素减少；而长期禁食如神经性厌食可引起多种激素的分泌发生变化，如皮质醇、生长激素等水平增加，而性腺功能提示低促性腺激素性性腺功能减退，甲状腺功能提示低T3综合征。

（五）年龄影响

多种激素在婴儿期、青春期、成年期、老年期的正常范围是不相同的，因此如类胰岛素样生长因子1（insulin like growth factor 1，IGF-1）、脱氢表雄酮、性腺轴激素的正常范围是依据年龄而给予的。

（六）其他

如肾素、醛固酮可能随钠摄入量、体位和年龄而变化。对于这些激素，所有相关的细节必须提前规范，否则可能无法解释结果[4]。

三、激素基线水平的诊断意义

在基线状态如果仅凭一次随机激素测定，往往很难判断出是否异常，用激素的基线状态来评估内分泌功能时，有以下三方面的限制：①有些激素如ACTH易波动、ADH含量极低而在外周血的测定较为困难、PTH在血中有多种形式存在等均会干扰最终的结果判断；②促激素的分泌调节很复杂，如饥饿、营养不良、神经性厌食及剧烈运动均可抑制促性腺激素分泌，而致不排卵。高皮质醇血症可抑制促性腺激素分泌导致女性月经稀发或闭经，男性性腺功能减退；③轻型或疾病早期的“亚临床状态”，尤其在反馈调节仅有细微的紊乱时，甚至测定上下游激素也不能提供足够支持诊断的信息因此，测定激素需要注意以下事项，才能得到对临床诊断有帮助的结果。

（一）成对测定上下游激素

几乎所有激素都在反馈调控下，但胎盘激素、正常男性的雌激素和正常女性的雄激素是例外。同时测定上下游激素或激素与其调节物质可使临床医生得到更多信息。

同时测定激素对的血上下游激素水平后，根据测定结果可诊断如下：

1.激素水平均降低

提示原发病因位于产生上游激素的内分泌腺，如TSH和T4值均低是垂体性TSH分泌功能减退，血PTH值和血钙均低是甲状旁腺功能减退的表现。

2.靶腺激素水平升高，伴低水平的促激素

提示靶腺功能自主高分泌，如肾上腺皮质肿瘤分泌过多的皮质醇激素通过负反馈途径抑制垂体ACTH的分泌，或甲亢表现为T4水平高，而TSH水平降低，除外外源性补充相应激素以后，提示靶腺功能亢进。

3.促激素和靶腺激素水平均升高

可能是：①原位或异位内分泌肿瘤促激素过量分泌，如垂体或肺类癌分泌过ACTH产生ACTH依赖性库欣综合征；②外周异位内分泌肿瘤分泌垂体激素释放激素，使垂体分泌过多的促激素，如异位分泌GHRH所致的肢端肥大症，异位分泌CRH所致的异位ACTH综合征；③对靶激素的作用抵抗：如雄激素受体功能缺陷，对睾酮作用抵抗，导致LH和T均升高。糖皮质激素受体功能缺陷，导致ACTH和皮质醇均高，但患者的临床表现没有靶腺激素过多的表现，反而呈现程度不一的靶腺激素缺乏的表现。

4.靶腺激素水平低或正常，促激素水平高

如血T4水平降低，伴有血TSH值升高，说明甲状腺功能减退，垂体得不到足够的负反馈而代偿性分泌TSH过多，原发性肾上腺皮质功能减退症患者也会出现皮质醇水平降低，而ACTH水平增高的表现。值得注意的是亚临床靶腺功能减退的患者，靶腺激素可能尚在正常参考范围，但促激素已经开始升高提示靶腺的储备已经不足，临床上最常见倒是亚临床甲状腺功能减退，此时T4在正常范围内，而TSH水平已经开始升高。

临床上有时比较难鉴别的情况是促激素自主分泌还是对激素作用的抵抗，需要依据患者的临床表现，前者有激素过多的表现，后者临床表现为程度不一的激素缺乏。此外，疾病的相对发病率也对鉴别诊断有帮助，如糖皮质激素抵抗是极少见的，故ACTH和皮质醇同时升高多数情况提示有ACTH自主分泌；对于同时有LH和T水平升高，则雄激素不敏感综合征比垂体促性腺激素分泌腺瘤更常见，此外，前者表现为男性化不足或者呈现女性化，后者缺乏上述表现；在不恰当TSH分泌过多的情况，会同时出现TSH和T4升高的情况，因为垂体TSH自主分泌瘤和甲状腺激素受体基因突变导致的甲状腺激素抵抗均较为罕见，此时需要依据更多的临床表现及进一步功能试验来帮助鉴别，针对致病基因的分子生物学诊断对这种少见情况具有重要鉴别意义[30]。

（二）重复并多次测定激素

在严重的内分泌功能亢进或减退时，测定一次血或尿激素水平，即可作出诊断。一些轻型、部分性、暂时性或失代偿的内分泌功能紊乱，可结合病情做以下检查。

1.多次测定激素

有些疾病须多次测定血、尿激素水平数月甚至数年以上，方能得出诊断。如周期性库欣综合征、早期甲状旁腺功能亢进等。

2.激素谱

正常人激素释放的节律变化较大，多数激素正常值是大系列正常人测得值的均数±标准差，个体值可与正常值相差较大。有正常的激素分泌节律者表明其内分泌功能正常，连续测定激素谱对其诊断有帮助，如GH激素谱中有夜间入睡后的GH分泌高峰，可排除GH缺乏性身材矮小的诊断；夜间出现LH脉冲分泌波是儿童进入青春发育期的最初表现。

3.激素分泌昼夜节律

对有特征性分泌规律的激素，根据节律来安排采血时间，对提供激素分泌状态很有帮助，如皮质醇分泌节律为午夜最低，清晨醒后出现分泌高峰，故测定清晨8时及午夜血皮质醇水平，若无上述节律存在，尤其是午夜皮质醇水平升高，是库欣综合征的早期表现[3]。

四、功能试验

当基线状态的激素不足以给出诊断时，需要进行功能试验，一般来说，兴奋试验用于确认激素分泌不足，抑制试验用于确认激素过量。

（一）兴奋试验

此类试验用于：①怀疑内分泌功能减退，但血浆激素水平在正常低值，或难以确切定量时；②区分原发性和继发性内分泌功能减退；③帮助诊断一些内分泌功能亢进疾病，如甲状腺功能亢进时TSH和TRH的反应是减退的，甲状腺髓样癌患者，给予五肽胃泌素或钙后，降钙素分泌增加。常用的方法如下：

1.给予促激素后检测靶激素产生增加的能力

给予的促激素可以是下丘脑释放激素如GnRH、CRH和TRH，也可以是垂体激素的激动剂，如人工合成的ACTH1-24来代替ACTH，HCG代替LH。在每项试验中，靶腺的反应能力由血浆中被兴奋的靶腺激素如LH、ACTH、TSH、皮质醇或睾酮升高的水平和时间决定。

2.降低所测激素调节的代谢物质的血浓度，以兴奋内源性激素或刺激因子的分泌

如静脉注射胰岛素以降低血糖，兴奋下丘脑神经元分泌释放激素，而使垂体分泌GH和ACTH增加。禁水试验通过限制水的摄入使血渗透压升高，兴奋下丘脑分泌ADH，肾小管回吸收水增加，尿量下降。

3.观察生理性促进激素分泌的刺激因素对患者激素分泌的作用

如测定睡眠或运动使患者垂体释放GH的能力，或口服葡萄糖升高血糖，以观察机体此时应对血糖动态变化分泌胰岛素的能力。

4.用药物扰乱激素内源性调控机制，测定激素轴的反应能力

如给予甲吡酮通过阻滞11β羟化酶，影响皮质醇合成的最后几个步骤，皮质醇的合成减少，对下丘脑垂体的负反馈抑制能力减弱，ACTH水平增加。

（二）激素抑制试验

用反馈抑制剂去测定待测激素是建立在正常调节控制下。此类试验主要用于临床疑有内分泌功能亢进时。

1.常用方法

（1）用激素或激素衍生物为抑制剂：

如给予地塞米松，测定其抑制内源性ACTH和皮质醇的能力，这是地塞米松抑制试验的机制。此外通过加大地塞米松剂量，大剂量地塞米松抑制试验还可以辅助鉴别高皮质醇血症的病因，如由于垂体腺瘤分泌过量ACTH导致，大剂量地塞米松抑制试验可被抑制到基线的50%以下，而异位ACTH综合征和肾上腺自主分泌皮质醇过多，该试验多不被抑制 [31，32]。

（2）用激素调节的代谢物质作为抑制剂：

如口服葡萄糖后测试对GH分泌的抑制，如为垂体生长激素瘤则GH不能被抑制到1ng/ml以下[33]。另一个例子为静脉滴注钙剂测定PTH分泌是否减少来鉴别患者是否因为甲状旁腺肿瘤引起的PTH分泌增加[2]。

（3）用生理性抑制激素分泌的因素为抑制剂：

如饥饿时血糖降低，可抑制胰岛素分泌，但胰岛素瘤患者仍有过量胰岛素分泌，不受生理性因素调节，最终患者在饥饿试验时出现低血糖[34]。

（4）用药物阻断激素的作用：

如酚妥拉明可阻断儿茶酚胺作用于受体的效应，因此使嗜铬细胞瘤患者的血压下降[1]。

（三）内分泌功能试验的判断

1.年龄、生活方式的影响

解释内分泌功能试验时，须与对照人群的“正常反应范围”进行比较，应有正常人及应鉴别的疾病患者的对照值，对照组人数要够多。应考虑年龄对试验结果的影响，如男性激素分泌量少的男孩对HCG兴奋试验的结果，血睾酮水平可无、轻度或正常增加。还应注意一些影响试验反应程度，如剧烈强体力训练的运动员，其ACTH和皮质醇对促肾上腺皮质激素释放激素的反应比对照组为强。

2.内分泌疾病本身的影响

长期继发于下丘脑垂体病变的靶腺萎缩所致的功能减退，须连续兴奋数日，靶腺方逐渐恢复反应。全身性甲状腺激素抵抗综合征有甲状腺肿大、血甲状腺激素水平升高、甲状腺吸碘率不低，虽临床上无明显症状，但仍不易与TSH依赖性甲状腺功能亢进症鉴别，但若能证实TSH对TRH兴奋反应正常或升高，则可除外甲状腺功能亢进症的诊断。

如甲状腺功能亢进和减退可分别使皮质醇的转换率增加和延缓，影响甲吡酮测定垂体ACTH分泌储备的试验结果；甲状腺功能减退、库欣综合征、肥胖、低血钾均使GH对兴奋的反应降低，而严重蛋白质缺乏引起的营养不良、肝硬化及慢性肾衰竭可使GH基础值升高，甚至不被抑制；抑郁症患者GH对左旋多巴的反应降低、皮质醇不被地塞米松抑制、TSH对TRH无反应；约1/5的急性精神病患者血T4及游离T4升高。

3.药物的影响

药理剂量的糖皮质激素、黄体酮类药物及氯丙嗪可降低GH对低血糖兴奋的反应；雌激素可加强GH对低血糖的反应；苯妥英钠可加速地塞米松的代谢，致口服地塞米松后血药浓度水平降低，不能充分抑制皮质醇的分泌；苯妥英钠还促进细胞对T4的摄取和代谢，血游离T4水平下降、TSH对TRH反应受影响；口服大剂量阿司匹林后，促使甲状腺激素由甲状腺素结合蛋白解离，游离状态的甲状腺激素水平升高，也影响TSH对TRH的反应。多种降压药、利尿剂、螺内酯、血钾水平、饮食中的高钠状态均可影响肾素、醛固酮的测定。在患者服用上述药物的同时，需要提前停止相关药物服用才能得到准确的结果。

五、妊娠对激素测定的影响

妊娠是人生的特殊阶段，此时不仅母体内多种激素会出现与孕前明显的不同，胎盘产生的各种激素也影响母亲外周血激素的水平。如胎盘产生的高雌激素状态可以刺激孕期催乳素瘤的生长。来自胎盘的生长激素能使妊娠期肢端肥大症的诊断变得困难。胎盘产生加压素酶增加加压素的降解，从而使亚临床尿崩症在妊娠期间显现，出现妊娠期尿崩症。妊娠剧吐可能由于高水平的人绒毛膜促性腺激素而导致短暂妊娠甲状腺功能亢进。妊娠期间皮质醇产生增加，同时尿游离皮质醇水平增加，而对地塞米松抑制试验不敏感，会使妊娠期库欣综合征的诊断变得困难[35]。

（一）甲状腺激素的改变

T4约75%与甲状腺素结合球蛋白结合，10%～15%与白蛋白结合，10%～15%与转甲状腺素（前白蛋白）结合，只有0.04%为游离状态。妊娠期间胎盘中雌激素的增加导致肝细胞产生TBG增加，降解减少，故TBG水平从4～6周开始升高，随之总T4水平也开始升高。妊娠期间，游离T4水平通常保持在正常范围内，但与HCG的变化平行，游离T4水平在早孕期轻微升高至正常高值，之后回落至基线状态或者低于基线状态。TSH水平在早孕期间有轻度降低，与游离T4水平升高相关，孕早期TSH正常范围为0.1～2.5mU/L[36]。

（二）肾上腺激素的改变

1.皮质醇

皮质醇水平在整个妊娠期间逐渐增加。妊娠期皮质醇增加至孕前的2～3倍。皮质醇的大部分升高是由于雌激素引起CBG增加，故血中总皮质醇水平增加，但血清中的有生物活性“游离皮质醇”也会增加3倍，故妊娠后24小时尿游离皮质醇最高可以升高3倍。

2.ACTH

ACTH水平在不同的报道中，在早孕期有正常、抑制和升高的三种状态，但随着孕周增加，ACTH水平逐渐上升，最终在分娩时和皮质醇达到高峰。胎盘除了能产生CRH外，也能产生少量ACTH，很难从常规检验方法来区分胎盘和垂体来源的ACTH，但妊娠期间ACTH和皮质醇的昼夜节律存在提示循环中大部分ACTH来源于垂体。

3.肾素-血管紧张素-醛固酮系统

妊娠期间通常出现血压下降，在28周达到最低点，之后逐渐恢复到接近孕前的血压水平。血浆肾素活性在8周左右增加4倍，在余下的32周仅轻微增加。升高的肾素来自于卵巢、蜕膜和高浓度的雌激素刺激肾脏所致。血浆血管紧张素原在妊娠20周前增加4倍，之后在剩余20周仅有轻微增加，血管紧张素Ⅱ在妊娠后逐渐增加，到足月时增加至3～4倍。血浆醛固酮水平在妊娠16周出现5倍的增加，足月时增加至7～10倍[37]。

（三）钙与PTH

妊娠期间，大约25～30g钙从母亲转移至胎儿，至孕晚期这种钙的转移为约300mg/d。此外，妊娠期间尿钙排泄也增多，有研究显示约20%左右的孕妇24小时尿钙大于350mg。血清总钙水平总体上略有下降，从平均2.4mmol/L降至约2.2mmol/L，平行于血清白蛋白的下降（从4.7g/dl降至3.2 g/dl），同时离子钙的水平保持稳定。循环中1，25-（OH）2-D3水平升高，而25-OH-D水平保持不变。虽然肾脏是主要的1-羟基化部位，但胎盘中也有1-羟化酶，相当数量的25-OH-D会在胎盘进行 1-羟基化，生成 1，25-（OH）2-D3，这样的机制保护了母体的钙稳态。PTH在孕早期降至正常低值，之后上升到中等正常范围。此外，PTH相关蛋白（PTH related protein，PTHrp）可由胎盘、羊膜、蜕膜、脐带和乳腺组织产生[38，39]。

（四）垂体激素

妊娠期间垂体体积平均增大36%，主要是因为催乳素细胞的数量和体积增加了10倍。生长激素细胞和促性腺激素细胞数量减少，而促肾上腺皮质激素细胞和促甲状腺激素细胞数量没有变化。

胎盘产生大量雌激素会刺激催乳素水平明显增加，黄体酮也已被报道在妊娠期间有刺激催乳素分泌增加的作用。催乳素升高的水平与垂体催乳素细胞大小和数目的增加相关。至分娩前，PRL水平可能会增加10倍，超过200ng/ml以上[40]。

尽管妊娠早期会因雌激素升高而促进GH的分泌，而且妊娠期间免疫活性的GH有部分来源于胎盘的GH变异体，但母亲GH水平在整个妊娠期间保持稳定。妊娠中后期母亲血清IGF-1浓度升高，可能与胎盘GH变异体与催乳素共同作用的结果。

胎盘合成并分泌具有生物活性的促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH），但垂体促性腺激素的产生在整个妊娠期间都会下降，这表现为从妊娠10周开始，外周血LH和FSH水平下降，可能是通过卵巢和胎盘产生的雌激素和孕激素水平升高和胎盘产生抑制素来抑制的。

总而言之，虽然目前先进的检测技术发展使得内分泌激素的测定变得越来越便捷，但采集标本时需要注意时间和体位，在解读结果时，需要结合上下游激素来判断是否异常。对于一些特殊情况，内分泌的功能试验仍然是重要的判断内分泌腺体是否存在功能异常的检查。

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知识来源
人卫知识数字服务体系
作者：卢琳副教授，中国医学科学院北京协和医院内分泌科

专家简介
卢琳
主任医师 博士研究生导师Professor
擅长：内分泌和代谢性疾病 Endocrine and metabolic disorders
博士学位。1999年毕业于中国协和医科大学，获博士学位，之后在北京协和医院内分泌科工作至今，历任住院医师、住院总医师、主治医师、副主任医师，主任医师，曾在University of Michigan进行学习交流。多次在国内外内分泌学术会议上进行学术交流。擅长内分泌代谢疾病的诊治。