卡尔曼综合征（Kallmann syndrome，也称kaerman综合征）由Kallmann等于1944年首次提出，为先天性下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）分泌缺乏导致的以下丘脑性性腺发育障碍为特征的低促性腺激素性性腺功能减退症（hypogonadotrophic hypogonadism，HH），因伴有嗅觉丧失（或功能减退）和其他先天性畸形，又称为嗅觉缺失-性发育不全综合征（anosmia-infantilism syndrome）或性幼稚嗅觉丧失综合征。男女都可发病或家族中多人患病。本综合征以青春晚期出现的GnRH缺乏性性腺发育障碍为特征；患者多因性腺功能低下或男性不育等原因而就诊，青春期发育延迟往往为不可逆性，并可导致不育与不孕。

一、病因及发病机制

1944年，Kallmann等对Kallmann综合征的三个家系进行研究，发现受累患者嗅觉丧失和HH为连锁不平衡的共分离（cosegregation）表现，故认为此病为遗传性疾病。随着分子生物学技术的发展，人们对Kallmann综合征的分子发病机制有了进一步的认识。本病的遗传呈异质性。按遗传模式，Kallmann综合征可分为X性连锁、常染色体显性和隐性遗传。Kallmann综合征的病理机制是下丘脑完全或部分丧失合成GnRH的功能，其中主要涉及胚胎期GnRH神经元的时空迁移模式异常，即由嗅板至下丘脑的迁移过程障碍，致使下丘脑GnRH分泌缺陷和嗅神经萎缩。

（一）KAL-1突变

Kallmann综合征患者在出现性腺功能低下的同时，常伴嗅觉减退或丧失。嗅神经细胞与GnRH神经元的胚胎来源于嗅基板，而且GnRH神经元和嗅神经细胞轴突在胚胎期存在共同的迁移途径。在发育早期移行进入下丘脑中隔视前区，合成和释放GnRH。下丘脑的神经内分泌通路于临产前形成，至产后3～4周逐渐成熟。在

此期间，凡影响下丘脑神经内分泌通路形成与成熟的先天性和后天性因素均能导致Kallmann综合征。
KAL-1基因编码嗅觉蛋白（anosmin-1），后者在成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）的协助下，完成嗅球细胞和Gn-RH神经元移行。在Kallmann综合征中，X连锁遗传研究得最为清楚，占本综合征的36%。

1992年，Bick等首次报道KAL-1基因是X连锁型Kallmann综合征的致病基因，其定位于Xp22.3，基因cDNA全长6.3kb，含14个外显子，编码680个氨基酸残基组成的神经发育调节蛋白，其分子结构富含半胱氨酸区、乳清酸性蛋白区、4个Ⅲ型纤连蛋白重复序列。嗅觉因子具有抗丝氨酸蛋白酶及细胞黏附分子功能、调控神经轴突向外生长和识别靶组织或靶细胞的功能，参与GnRH分泌神经元和嗅觉神经元的迁移。KAL-1基因突变多见于基因编码嗅觉因子的4个Ⅲ型纤连素样重复序列内。约50%的X连锁型Kallmann综合征患者存在KAL-1基因突变，突变部位遍及KAL-1基因的所有外显子；突变类型包括单个或多个外显子的缺失、碱基缺失、碱基序列重排、碱基点突变等多种形式。KAL-1基因片段缺失或突变干扰了基因的正常转录过程，终止密码子提前出现，使KAL-1基因不能正确翻译出嗅觉蛋白，影响GnRH神经细胞的迁移及嗅球与嗅束的形成，进而引起性腺功能低下及嗅觉障碍。嗅觉蛋白是调节各种神经元轴突生长的底物，在胚胎发育过程中，嗅觉蛋白对GnRH神经元和嗅觉神经的移行（从嗅基板移行至下丘脑）起了重要作用。嗅觉蛋白通过硫酸肝素依赖机制调节FGFR1的信号传导，小脑、肾、肾旁组织、动眼神经和Purkinje细胞也表达嗅觉蛋白。嗅觉蛋白和FGFR1相互作用，促进神经元和轴突的移行与嗅球发育，而嗅觉蛋白作为该信号通路的配体结合辅因子而加强信号传递。因此，Kallmann综合征患者常伴有这些部位的先天性异常。

（二）KAL-2/FGFR1突变

常染色体致病基因在Kallmann综合征的发病中也起了重要作用，常染色体显性遗传的相关基因KAL-2/FGFR1定位在8q12，毗邻GnRH编码基因，包含18个外显子，全长57.7kb，该基因编码成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）。该编码蛋白为一种跨膜蛋白受体，一旦FGF-FGFR1发生构象改变即可激活受体内信号传导。已知FGF在胚胎神经细胞发育中具有重要作用，其中参与GnRH神经元和嗅神经发育，FGFR1缺陷造成GnRH神经迁移及嗅球发育异常。约10%的Kallmann综合征患者存在KAL-2基因突变，其临床表现类似于KAL-1基因缺陷，除不同程度性发育缺陷外，也可伴有嗅觉障碍等其他先天缺陷。

（三）其他基因突变

在Kallmann综合征中，仅30%的患者能发现KAL-1和KAL-2基因突变，说明另有病因。最近发现，嗅球的形态发生和GnRH的分泌与前动力蛋白2基因（PROK2）的信号通路有密切关系，并发现PROK2突变（I55fsX1）+（I55fsX1）可引起特发性HH和Kallmann综合征。据报道，除 KAL基因和 PROK2基因外，GnRHR、FGFR1、FGF-8基因和蛋白激酶 A2基因（AKAP2）、GPR54（吻肽）、PROK2、前动力蛋白受体2基因（PROKR2）、染色体解螺旋酶DNA结合蛋白7（CHD7）、TAC3、TAC3R等10多种基因突变可引起HH，其中部分伴有Kallmann综合征。DAX1、SF-1、瘦素（leptin）/瘦素受体、激素原转换酶-1或吻肽受体（GPR54）突变亦可有Kallmann综合征的临床表现。

二、临床表现与诊断

Kallmann综合征可为散发性或家族性，男女均可发病，以男性为主。临床以散发病例居多，家族遗传性Kallmann综合征仅为总数的1/3，其中64%为常染色体显性（KAL-2），25%为常染色体隐性（KAL-3），10%为X连锁遗传（KAL-1）。临床特点为性腺功能减退和嗅觉障碍。第二性征发育不全、性功能障碍、阴茎和睾丸发育不良的严重程度不尽相同。同时，嗅球和嗅束发育受影响的程度也可不一，部分患者仅有选择性嗅觉减退。Hamilton等根据嗅觉障碍的程度将本综合征分两型：Ⅰ型患者嗅不出任何气味，而Ⅱ型患者可嗅出部分强烈刺激性气味。

（一）嗅觉-性发育障碍

嗅觉-性发育障碍是Kallmann综合征的特征性表现（见病例报告）。本病的早期诊断线索是：①嗅觉缺失或减退；②睾丸、阴茎发育不良，类宦官体型，第二性征发育差或不发育；③女性原发性闭经，内外生殖器幼稚和不育；④青春晚期血睾酮、E2、LH、FSH水平均低下，LH脉冲消失，GnRH刺激试验表现为反应延迟（提示病变在下丘脑）；⑤骨龄落后，嗅球发育不良；⑥染色体核型正常；⑦相关基因突变。

1.低促性腺激素性性腺功能减退
多数男性患者身材细长，个子高，指距>身高，下部量>上部量，呈类宦官体型。睾丸大小反映GnRH缺乏程度，睾丸细小或隐睾说明GnRH严重缺乏。阴茎细小，有乳腺发育，至青春期第二性征缺如。女性患者的内外生殖器发育不良，至青春期无月经，不出现第二性征发育，但儿童期的生长和身高正常。FGFR1突变引起Kallmann综合征的性腺发育延迟和功能减退可恢复而嗅觉障碍不可逆，患者多伴有心理障碍和性格变异，不过其发展十分缓慢。下丘脑性性腺功能减退用GnRH和性激素替代治疗效果较佳，未经治疗或治疗不当者常并发骨质疏松症和男性乳腺发育。

2.嗅觉丧失或嗅觉功能减退
可完全无嗅觉或仅有嗅觉减退。由于儿童的嗅觉障碍不易被早期发现，因此对性腺发育不良者应行临床嗅觉试验（clinical smell test），如UPSIT嗅觉试验，以早期诊断。为方便起见，也可将氨水、食醋、香水按浓度梯度配成几种等级来测定嗅觉功能。

3.其他发育障碍表现
可有色盲、兔唇、腭裂、耳聋、短骨畸形、肾畸形、先天性心脏病等。大部分患者伴有肥胖，部分患者存在心理障碍和性格变异。Kallmann综合征可合并眼缺失-心脏畸形-后鼻孔闭锁-生长发育迟缓-泌尿道畸形-耳畸形-聋哑综合征（CHARGE 综合征，HARGE syndrome；CHD7突变所致）、颅咽管瘤、Klinefelter综合征、软骨发育不良症、单侧肾不发育等。

（二）辅助检查

血FSH、LH、睾酮（男性）或E2（女性）和尿17-KS降低，HCG刺激试验显示血睾酮或E2明显升高，GnRH兴奋试验显示垂体LH分泌反应延迟，LH脉冲消失。男性患者精液检查无精子，但染色体检查正常（46，XY）。由于性激素缺乏，骨骺融合延迟，骨龄落后。头颅MRI显示嗅球和嗅束不发育或发育不全。嗅觉功能测定为无功能或功能减退。伴其他先天异常的相应辅助检查可发现异常。

（三）鉴别诊断

1.选择性LH缺陷症
又称为“生殖型”无睾综合征或可育性类宦官综合征，患者血清LH和睾酮降低，但血FSH正常。典型表现为乳腺发育，男性第二性征发育差，精液中仅可见极少量精子。

2.单纯性HH
单纯性HH（IHH）是HH中的常见类型，不伴嗅觉障碍。由于LH和FSH分泌受损，青春期发育完全或部分缺乏。其发病机制是GnRH受体基因突变使GnRH与受体的结合或配基诱导的信号传导异常，引起程度不等的LH和FSH不足。而Kallmann综合征合并嗅觉障碍，其发病机制是X染色体的KAL-1基因（编码anosmin蛋白）、FGFR1或其他基因突变导致嗅觉神经元和GnRH分泌神经元发育不良所致。Bonomi等报道了意大利227例单纯性中枢性HH病例的临床特点和基因突变类型，全部的单纯性特发性中枢性性腺功能低下病例中，Kallmann综合征约占40%，也被视作一个特殊的患者子群体，其鉴别点见表1和表2。

表1 单纯性中枢性HH的临床特点

注：ICH：idiopathic central hypogonadism，特发性中枢性HH；KS：Kallmann综合征；nICH：normo-osmic ICH，正常嗅觉性HH

表2 单纯性中枢性HH的致病基因

3.体质性青春期发育延迟
多有青春期发育延迟家族史，又称为特发性青春期发育延迟，由于有第二性征发育延迟，应与Kallmann综合征鉴别。患者虽有第二性征发育延迟，但一般体检无异常，生殖器无畸形。身材矮小，身高和发育与骨龄相符，但骨龄落后于实际年龄。GnRH兴奋试验显示LH反应正常，无嗅觉障碍，成年时第二性征发育可完全正常。一般无须治疗。

4.CHARGE综合征
CHARGE是指眼缺损（coloboma）、心脏缺陷（heart defect）、鼻后孔闭锁（choanal atresia）、生长发育迟缓（retarded growth or development）、生殖器异常（genital abnormalities）和耳异常（ear anomalies）。 CHD7 杂合子突变的临床表型可以是CHARGE综合征或低促性腺激素性性腺功能减退症，后者不伴嗅觉障碍（嗅觉正常性低促性腺激素性性腺功能减退症）或伴有嗅觉功能失常（Kallmann综合征），因此需要予以鉴别。

5.Turner综合征
女性Kallmann综合征患者表现为原发性闭经，内外生殖器呈幼稚型，无生育能力。与Turner综合征的女性患者临床表现相似，两者需要进行鉴别。Turner综合征有原发性闭经、条索状性腺、子宫发育不良、乳腺发育差、外生殖器幼稚、身材矮小、后发际低、颈短、颈蹼及肘外翻。患者有X染色体的数目畸变及结构畸变。血E2低下，LH和FSH增高，染色体检查异常（以45，X0常见）。

6.X-性连锁先天性肾上腺皮质发育不良症
X-性连锁先天性肾上腺皮质发育不良症（adrenal hypoplasia congenita，AHC）的病因为DAX1基因突变。DAX1基因编码激素核受体家族成员的转录调节因子，该基因突变后，表达该转录调节因子的下丘脑、垂体、肾上腺和性腺功能减退。在HCG的诱导下，患者可有雄性化，但不一定能诱导精子生成。AHC的特点是起病于幼儿期的原发性肾上腺皮质功能减退，而HH往往到青春发育期才被查出。

7.其他伴有HH的遗传综合征
性幼稚-多指（趾）畸形（Laurence-Moon-Biedl）综合征表现为性发育不全、自幼肥胖、智力障碍、视网膜色素变性、多指（趾）或并指畸形。Prader-Willi综合征患儿出生时肌张力低下，出生6个月后由于过食而肥胖，10岁后可出现糖尿病（口服降糖药物有效），多有智力障碍、特殊面容（如小下颌、鱼口样嘴等）和性腺功能减退。肥胖-生殖无能综合征常伴肥胖（以躯干近端最明显）、下丘脑功能紊乱（多饮、体温不稳定等）、视力障碍及视野缺损等表现。瘦素/瘦素受体、激素原转换酶-1或吻肽受体突变患者可有Kallmann综合征的部分表现，应注意鉴别。常见下丘脑性性腺功能减退症的鉴别见表3。

表3 常见下丘脑性性腺功能减退症的鉴别

注：HH：hypogonadotrophic hypogonadism，低促性腺激素性性腺功能减退症；FXS：fragile X syndrome，脆性 X 综合征；PWS：Prader-Willi syndrome，Prader-Willi综合征；BBS：Bardet-Biedl syndrome，Bardet-Biedl综合征；+++：显著；++：明显；+：存在；-：缺乏

三、治疗

早期诊断是治疗Kallmann综合征的关键。治疗的目的首先是促使男性化或女性化发育，其次是恢复渴望生育患者的性腺功能和生育能力。采用雌激素（女）或雄激素（男）替代治疗可以促进第二性征发育。对有生育要求的患者，在青春期发育前采用促性腺激素或GnRH类药物可促进男性睾丸增长、产生精子以及女性卵泡发育，但青春期以后的治疗效果较差。

（一）有生育要求者的治疗

GnRH是低促性腺激素性性腺功能减退症的理想治疗药物，GnRH脉冲给药是最接近生理效应的治疗方案。方法是将戈那瑞林（gonadorelin，LHRH类似物）粉剂1500～2000μg用6～7ml注射液混匀后，用自动脉冲给药泵按程序给药，每90分钟注射60～70μl，每24小时给药16次，每次换药可维持6～7天，反复循环使用，1疗程为6～12个月。另一种方法是用戈那瑞林100～200μg/d，或隔天用200μg肌内注射，连续60～90天为一个疗程，休息1个月后再重复应用。初次用药应观察患者是否有药物不良反应。一般可根据第二性征的改善程度来判断疗效。HCG/FSH/HMG联合治疗的疗效亦较肯定。第1个月用HCG 2000U，每周肌内注射2～3次，然后用FSH或HMG，每周肌内注射2～3次，连续3～6个月或持续1年以上。

（二）不考虑生育者的治疗

若上述治疗效果不理想，且不考虑生育问题，可用性腺类固醇激素替代治疗，男性用雄激素，女性用雌激素，促进第二性征发育。

知识来源
来源：人卫知识数字服务体系
作者：蒋铁建、雷闽湘，中南大学湘雅医院内分泌科

专家简介
蒋铁建，中南大学湘雅医院内分泌科教授，主任医师，医学博士，硕士研究生导师，内分泌科副主任。从事内分泌临床工作20余年，在糖尿病和糖尿病各种急慢性并发症（特别是糖尿病足），甲状腺疾病，肾上腺疾病（内分泌性高血压），下丘脑-垂体疾病，生长发育障碍和内分泌男性功能障碍等方面的诊治具有丰富的临床经验和较深的造诣。
雷闽湘，女，医学博士，教授，一级主任医师，博士研究生导师，能熟练处理代谢内分泌常见病和多发病（如甲状腺疾病，糖尿病。下丘脑垂体疾病，肾上腺疾病，骨代谢疾病等），对于代谢内分泌危急重病人和疑难杂症的处理也有较丰富的经验。