由中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会制定的《中国进展期乳腺癌共识指南（CABC 2015)》于2015年5月13日发表在《癌症进展》杂志上。

 

进展期乳腺癌的基本治疗原则

 

4.1 治疗时应该考虑的因素

 

包括：HR 和HER2 状态、既往治疗及其不良反应、无病生存时间或无进展生存时间、肿瘤负荷（即转移的部位及数目）、年龄、体能状态、伴随疾病和患者意愿，尤其要考虑患者对化疗的接受程度等人文关怀方面的理念。

 

4.2 转移灶的活检和病理

 

原发灶和转移灶生物标志物不一致时，应该根据哪个生物标志物结果进行治疗决策目前尚不确定。因为临床试验难以评价这种情况，所以专家组推荐：在原发灶和转移灶中至少有一个病灶阳性，就可依据这个阳性结果选择内分泌治疗和（或）抗HER2 的治疗[25-26]。但也有专家认为，如果原发灶和转移灶生物标志物不一致，对一线治疗的决策而言，转移灶测得的生物标志物可能更重要。

 

4.3 内分泌治疗选择时应考虑其是否绝经

 

虽然目前乳腺癌临床试验对绝经的定义各异，但绝经通常是指月经永久性终止，也被用于描述乳腺癌治疗过程中卵巢合成雌激素的持续性减少。关于绝经，NCCN 指南[11]有几条明确的定义：①双侧卵巢切除术后；②年龄≥60 岁；③年龄＜60岁，停经≥12 个月，没有接受化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或抑制卵巢功能的治疗，且卵泡刺激素及雌二醇水平在绝经后的范围内；④年龄＜60 岁，正在服他莫昔芬或托瑞米芬，卵泡刺激素及雌二醇水平应在绝经后范围内；⑤正在接受LH-RH 激动剂或拮抗剂治疗的患者，无法判定其是否绝经；⑥正在接受辅助化疗的绝经前女性，停经不能作为判断绝经的依据，因为尽管患者在化疗后会停止排卵或出现停经，但卵巢功能仍可能正常或仍有恢复的可能。对于化疗引起停经的女性，如果考虑以芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗，则需要进行卵巢切除或连续多次监测卵泡刺激素和（或）雌二醇水平，以确保患者处于绝经后状态。化疗导致的闭经不是真正意义上的绝经，芳香化酶抑制剂的应用也要慎重，尤其是对年轻患者，因为年轻患者化疗后月经恢复的可能性要高于年龄大的患者[32]。

 

医生需根据是否需要快速控制疾病或者症状来选择如何进行治疗，同时还应考虑患者的经济因素、心理因素、目前可采取的治疗措施以及患者本人的意愿。

 

4.4 患者的年龄不应影响有效治疗的实施

 

年龄通常不是影响治疗的决定因素。考虑到年龄大的患者对化疗的耐受差，其治疗方案应以内分泌治疗和单药化疗为主，但要避免老年患者的治疗不足问题和年轻患者的治疗过度治疗问题。年轻患者被确诊为乳腺癌后，将会面临更加复杂的情况，其治疗决策要考虑身体情况、器官功能、社会、心理、精神、工作、家庭和儿童看护等因素。

 

4.5 要考虑多种治疗模式

 

患者出现单发转移后，有可能获得完全缓解并能长期生存，可以考虑接受多种模式的治疗。如：单发的肝或肺转移，可以考虑给予患者手术切除、放疗、介入治疗等。

 

4.6 初治的Ⅳ期乳腺癌

 

对于初治Ⅳ期乳腺癌患者，切除原发性肿瘤的价值还不确定。但在全身治疗有效的前提下，如果乳腺局部病灶可以达到切缘阴性，腋窝淋巴结可以分期，就可以接受手术治疗。如果手术能改善患者的生活质量，也可考虑[33-36]。

 

5 不同类型乳腺癌的治疗

 

5.1 ER阳性/HER2阴性进展期乳腺癌

 

目前认为，激素受体阳性乳腺癌是一种慢性疾病，患者的生存时间长、预后好。大部分这类患者对内分泌治疗敏感，治疗获益大，因此，推荐首选内分泌治疗。但是，对于存在内脏危象、症状严重、明确存在内分泌治疗耐药的患者，如果其在内分泌治疗阶段出现疾病进展，可以首选化疗，以便快速减轻或缓解临床症状，控制肿瘤发展，改善生活质量。

 

也有部分专家认为，即使是激素受体阳性的患者，也可以优先选择化疗，之后序贯内分泌治疗以维持治疗效果，患者也可能会获益。所以，辩证地考虑患者的治疗获益并使其经历更少的不良反应，是临床选择治疗的基本原则[37-38]。

 

5.1.1 常用的内分泌治疗药物

 

选择性雌激素受体调节剂：他莫昔芬、托瑞米芬、氟维司群；芳香化酶抑制剂：依西美坦、来曲唑、阿那曲唑；逆转内分泌耐药或联合内分泌治疗的靶向药物：依维莫司、CDK4/6。

 

5.1.2 优先化疗还是内分泌治疗

 

优先内分泌治疗的条件：无病生存时间大于2 年，没有内脏危象，无症状或症状很轻。优先化疗的条件：无病生存时间小于1 年，内脏危象，症状严重。介于上述两者之间的情况选择个体化治疗。通常建议给予患者更少的化疗，或者更少的化疗周期。

 

5.1.3 选择内分泌治疗的一般状况

 

如果没有内分泌耐药的证据或没有快速减轻肿瘤负荷的需要，即使患者存在内脏转移，内分泌治疗也是激素受体阳性进展期乳腺癌患者的首选治疗。根据治疗的反应和患者的情况，可以进行2～3 线的内分泌治疗。医生在为进展期乳腺癌患者选择内分泌治疗的药物时，一定要考虑患者在辅助内分泌治疗阶段使用的内分泌药物的治疗时间和耐药情况[39]。

 

5.1.4 化疗联合内分泌治疗

 

目前尚无报道患者可自此类治疗中获得生存益处，因此，专家组不建议内分泌治疗和化疗的联合应用。

 

5.1.5 内分泌治疗药物的应用

 

绝经后的患者，一线内分泌治疗可以选择芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）、氟维司群、他莫昔芬或托瑞米芬。通常会优先选择芳香化酶抑制剂，存在芳香化酶抑制剂治疗禁忌证、曾行芳香化酶抑制剂辅助内分泌治疗且无病生存时间短、或因经济原因不能接受芳香化酶抑制剂治疗的患者，可考虑给予他莫昔芬或托瑞米芬[40-42]。

 

氟维司群是雌激素受体拮抗剂，有两种给药方式，即每4 周250 mg和每4 周500 mg。大剂量氟维司群能显著延长患者的mPFS（23.4 个月vs 13.1 个月），且耐受性良好。因此，大剂量氟维司群（每4周500 mg）目前也被推荐用于绝经后患者的一线内分泌治疗[43-45]。

 

5.1.6 绝经前患者通常采用他莫昔芬

 

如果患者辅助阶段应用过他莫昔芬，也可以考虑卵巢功能完全抑制（包括药物性卵巢功能抑制），去势后加用芳香化酶抑制剂[46]。这里要强调的是：对45 岁以下、未绝经的患者，在给予药物性卵巢功能抑制加用芳香化酶抑制剂时要慎重，要检测激素水平（雌二醇和卵泡刺激素）；因为如果卵巢功能不能被完全抑制，该疗法的效果不佳。

 

5.1.7 绝经后芳香化酶抑制剂治疗进展的患者

 

芳香化酶抑制剂治疗后进展的乳腺癌患者，可以根据患者的实际情况，考虑以下几种治疗。①非甾体类芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑）治疗失败后，依维莫司联合依西美坦是有效的治疗方式；对内分泌治疗失败的患者，依维莫司也可以联合他莫昔芬、来曲唑和氟维司群[17，47-49]。2012 年7月20 日，美国FDA 基于BOLERO-2 研究[17]的结果批准了依维莫司联合依西美坦用于非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败的绝经后激素受体阳性、HER2 阴性的晚期乳腺癌患者。使用依维莫司治疗应权衡其疗效和不良反应。患者接受依维莫司治疗的主要不良反应是口腔溃疡和肺间质纤维化；对于口腔溃疡在用药时就要预防，包括口腔淡盐水漱口，及时治疗口腔溃疡等。总之，应根据具体情况进行个体化治疗。②大剂量氟维司群（每4 周500 mg）。③可以换用另一类芳香化酶抑制剂。如非甾体类芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑）治疗失败后，可以考虑换为甾体类芳香化酶抑制依西美坦治疗，反之亦然。④使用他莫昔芬或托瑞米芬。⑤孕激素也可作为一种治疗选择。

 

5.1.8 维持治疗

 

进展期乳腺癌患者化疗后的内分泌维持治疗，在临床实践中被广泛应用，是一个合理的选择。

 

5.1.9 激素受体阳性和HER2均阳性的患者

 

此类患者可以接受内分泌治疗联合抗HER2 的治疗（如曲妥珠单抗、拉帕替尼等）[50-51]。

 

5.2 HER2阳性进展期乳腺癌

 

靶向治疗药物的特点是高效、低毒、患者的耐受性好，能选择性地杀死肿瘤细胞，而对正常组织的影响较小。

 

最早被应用于临床的抗HER2 的靶向治疗药物是曲妥珠单抗。一项转移性乳腺癌一线治疗的Ⅲ期临床研究显示，化疗联合曲妥珠单抗与单纯化疗治疗患者的TTP 分别为7.4 个月和4.6 个月（P＜0.001），反应的时间分别为9.1 个月和6.1 个月（P＜0.001），OS 分别为25.1 个月和20.3 个月（P＜0.01）；基于该临床研究结果，曲妥珠单抗于1998 年被美国FDA 批准用于转移性乳腺癌的一线治疗[52]。另一篇文献报道曲妥珠单抗治疗者的mOS 被提高到3.5 年（3.0～4.4 年）[53]。曲妥珠单抗治疗早期乳腺癌可将10 年的无病生存率从62.2%增加到73.7%[54]；治疗转移性乳腺癌可以提高患者的OS，有些患者可以获得更长的生存时间[55]。

 

2002 年曲妥珠单抗在中国上市，随后针对HER1 和HER2 的小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼也在中国上市，其他的抗HER2 治疗药物还有帕妥珠单抗、T-DM1。这些药物应用的一般原则是：患者尽可能早地接受抗HER2 的治疗，除非有禁忌证[56]。

 

5.2.1 ER阳性/HER2 阳性的乳腺癌

 

可以选择内分泌治疗联合抗HER2 的治疗，且无论是曲妥珠单抗还是拉帕替尼联合内分泌治疗都能显示出无进展生存时间的获益，特别是无化疗时间的延长[50-51]。

 

5.2.2 抗HER2治疗失败后抗HER2药物的选择

 

因为对HER2 通路的持续抑制是有益的，所以抗HER2 治疗联合化疗或内分泌治疗失败后，患者通常会继续接受抗HER2 的治疗，至于是继续使用同一种抗HER2 的治疗，还是选择另一种抗HER2 的治疗，要根据之前治疗有效的时间而定。

 

5.2.3 进展期乳腺癌抗HER2治疗的时间

 

这种需维持的时限，尤其是对处于缓解阶段的疾病，目前仍不明确。

 

5.2.4 曲妥珠单抗

 

因帕妥珠单抗尚未在中国上市，目前的一线治疗方案仍是化疗联合曲妥珠单抗[54-56]。在辅助治疗和新辅助治疗阶段接受过曲妥珠单抗治疗，不影响复发转移后曲妥珠单抗的使用。

 

对曲妥珠单抗治疗进展的患者，医生通常会根据治疗的周期数考虑曲妥珠单抗的继续使用，而仅改变联合用药，如化疗或内分泌治疗；也可以选择T-DM1、拉帕替尼联合卡培他滨或曲妥珠单抗联合拉帕替尼[57-59]。

 

除临床试验外，曲妥珠单抗通常不与蒽环类药物联合应用，因其会增加心脏毒性[52]。

 

5.2.5 拉帕替尼

 

该药通常被用于曲妥珠单抗治疗失败的患者，尤其是曲妥珠单抗治疗中出现脑转移的患者，常用方案为曲妥珠单抗联合拉帕替尼。一项国际多中心Ⅲ期临床试验（EGF100151）评价了拉帕替尼联合卡培他滨的疗效，入组曲妥珠单抗治疗失败、既往接受过含蒽环或紫杉类药物治疗的患者，将患者随机分为拉帕替尼/卡培他滨联合治疗组和卡培他滨单药治疗组；结果显示，联合治疗组患者的mTTP 为27.1 周，单药治疗组为18.6 周（P＜0.001）；提示拉帕替尼联合卡培他滨可以用于曲妥珠单抗治疗失败的HER2 阳性乳腺癌[60-64]。

 

5.2.6 帕妥珠单抗

 

HER2阳性转移性乳腺癌的一线治疗，可以选择化疗/曲妥珠单抗/帕妥珠单抗联合治疗方案。

 

CLEOPATRA 研究[69]结果显示，一线治疗中，曲妥珠单抗/帕妥珠单抗/多西他赛联合组患者的mPFS 显著优于曲妥珠单抗/多西他赛组（18.5 个月vs 12.4 个月，P＜0.001），1 年生存率分别为23.6%和17.2%；证实化疗/曲妥珠单抗/帕妥珠单抗联合方案较化疗/曲妥珠单抗方案有明显的生存获益，特别是对于既往未使用曲妥珠单抗的患者。另有研究结果显示帕妥珠单抗不能单独发挥作用，而需要与曲妥珠单抗联合应用[65-66]。

 

5.2.7 T-DM1 该药对曲妥珠单抗一线治疗失败的转移性乳腺癌有生存益处。EMILIA 研究比较了T-DM1 和拉帕替尼/卡培他滨方案在二线治疗中的疗效，证实曲妥珠单抗一线治疗失败的HER2阳性乳腺癌可优先选择T-DM1[67]。美国FDA于2013年2月正式批准T-DM1作为治疗HER2 阳性进展期乳腺癌的药物。

 

综上所述，对于HER2 阳性乳腺癌患者，化疗/曲妥珠单抗/帕妥珠单抗的联合是最佳的一线治疗方案。鉴于帕妥珠单抗未在中国上市且费用昂贵，目前推荐的一线治疗方案仍是化疗联合曲妥珠单抗；没有化疗适应证的激素受体阳性患者，也可考虑接受曲妥珠单抗或拉帕替尼联合内分泌治疗。对于曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性乳腺癌，T-DM1 是最佳的治疗选择，但是T-DM1也没有在中国上市。因此，可以选择拉帕替尼联合卡培他滨，或继续使用曲妥珠单抗，仅更换化疗或内分泌治疗方案，也可以考虑曲妥珠单抗联合拉帕替尼的双靶向治疗。

 

5.3 三阴性乳腺癌

 

5.3.1 三阴性乳腺癌特殊性

 

三阴性乳腺癌复发率高。一项研究总结了787 例三阴性乳腺癌患者的资料，其中位复发时间为30.2 个月（4～110 个月），2年内发生复发的患者占36.3％，2～3 年内发生复发的患者占27.8％[68]。辅助治疗阶段曾接受蒽环类和紫杉类药物治疗的三阴性乳腺癌患者，如果不能入组临床试验，可以考虑接受以铂类药物为基础的治疗。国外也有指南推荐，既往未用过蒽环类和紫杉类药物治疗的三阴性局部晚期乳腺癌患者，可以首选蒽环类和紫杉类药物化疗[9-10]。

 

5.3.2 BRCA1/2 突变与含铂的化疗

 

BRCA1/2 突变乳腺癌患者仅占全部乳腺癌患者的3%～5%，因此，很难开展针对BRCA 突变转移性乳腺癌的大规模临床试验。目前，在新辅助治疗领域，有部分研究探讨铂类药物对BRCA 突变乳腺癌的作用。结果显示，铂类药物可使BRCA 突变乳腺癌患者的病理完全缓解率显著提高。一项研究用顺铂新辅助治疗BRCA1 突变的患者，获得61%的pCR 率[69]。而在43 例存在BRCA 突变的患者中，卡铂治疗组患者的客观有效率显著高于多西他赛治疗组（68.0% vs 33.3%，P=0.03）[70]。该研究提示，在未选择的三阴性乳腺癌中，卡铂并不显著优于多西他赛，但在BRCA1/2 突变患者中卡铂治疗可能存在优势。