近10年来，免疫检查点抑制剂（ICI）的出现，掀起了癌症治疗的新革命，目前已批准用于很多瘤种，如黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌或头颈部鳞状细胞癌等。尤其在NSCLC领域，ICI强势C位出道，患者的生存时间屡屡刷新纪录。遗憾的是，不是所有患者都能充分从中获益，一少部分患者生存获益显著下降，甚至还有患者病情加速恶化，即疾病超进展（HPD）。

然而，迄今为止，HPD尚无广泛认可的定义，判断标准五花八门。对既往研究进行回顾，发现HPD有5种不同的定义。那么，依据不同的定义判断为HPD，是否代表肿瘤行为相同呢？能否提出一个最优化和统一的定义，来描述HPD现象呢？2020年6月，发表在《JAMA Oncol》的一项回顾性队列研究，或可供您参考一二。

免疫治疗的另一副面孔：疾病超进展

免疫检查点抑制剂带来的生存获益史无前例，无须怀疑，但其治疗应答的表现方式也与众不同，与化疗、放疗和靶向治疗不太一样，如假进展，即治疗初始肿瘤负担增加，随后晚期或分离应答。

此外，一些研究报告，ICI可能对部分患者产生有害影响，开始治疗后肿瘤会加速增长，在临床上这种现象定义为肿瘤动力学的意外加速，即HPD。

疾病超进展定义有5种 描述肿瘤行为难免会各说各话

为了定义和量化HPD的发生率，已使用一些参数来定义HPD，包括：肿瘤生长速率（TGR）、肿瘤生长动力学（TGK）和治疗失败时间等。但是，已使用的HPD定义并不统一，会导致描述肿瘤行为各说各话的风险。

针对HPD现象，既往研究中涉及到5种不同的定义，具体如下：

1、RECIST进展，治疗期间（exp）TGR较治疗前（ref）增加至少2倍（TGR-exp/TGR-ref＞2）；

2、治疗失败时间＜2个月、RECIST＞50%、进展速度＞2倍；

3、TGK-exp/TGK-ref＞2

4、RECIST进展，RECIST＞50%和TGR-exp/TGR-ref＞2

5、RECIST 进展，治疗期间（exp）TGR较治疗前（ref）的预期增加50%

回顾性研究：5种HPD定义 描述的肿瘤行为各有不同

发表在《JAMA Oncol》的该项研究，旨在晚期NSCLC患者中评估每种HPD定义的准确性，确定HPD的发生率，以及其与ICI治疗预后不佳的相关性，并基于所有既往识别HPD的标准提供最优化和统一的定义。

该回顾性队列研究纳入406例晚期NSCLC患者，这些患者于2012年11月1日～2017年4月5日在法国的8家机构中接受PD-1 / PD-L1抑制剂治疗。在初始ICI治疗前至少进行了2次CT扫描，并在治疗期间进行1次CT扫描，使用实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版定义可测量的病变。对2012年11月1日～2019年8月1日的数据，进行分析。

暴露为晚期NSCLC和PD-1 / PD-L1抑制剂治疗。主要结局和测量指标为，定义与相关发生率以及HPD亚组组成的相关性，以及每个HPD定义与总生存期之间的相关性。

在治疗前和治疗期间，计算既往定义中使用的所有动态指标，例如TGR或TGK。

该项分析纳入406例NSCLC患者，259例为男性[63.8%]，开始ICI治疗时的中位年龄为64 岁（[范围，30～91岁）。

定义不同导致HPD的发生率范围较大：从5.4%（n = 22；基于进展速度＞2倍和治疗失败时间＜2个月的定义）至18.5%（n = 75；基于TGR率的定义）。

不同定义之间的一致性（使用Jaccard相似性指数）为33.3%～69.3%不等。但无论哪种定义，HPD都与生存较差相关（中位总生存期范围：3.4 [95%CI，1.9～8.4]到6.0 [95%CI，3.7～9.4]个月）。

治疗前与治疗期间TGR的差值（ΔTGR）与总生存期不佳最具相关性，并且区分HPD患者与不属于HPD的疾病进展患者能力最佳。另外，对于该区别，最佳ΔTGR阈值为大于100。

因此，这项对NSCLC患者的回顾性队列研究表明，既往的5种HPD定义与不同的肿瘤行为相关。基于ΔTGR大于100的新定义，似乎与预期的HPD特征有关，即肿瘤动力学增加和生存不佳。为了确认并验证该定义的准确性，有必要在更大范围的患者中进一步开展研究。

HPD新定义：RECIST增加20%且ΔTGR＞100

上述研究对现有的5种HPD定义进行了详细分析并进行了比较。结果显示，由于不同定义本身的局限性，HPD发生率不一致，从5.4%～18.5%不等。通过相似性量表可知不同定义之间的一致性为从33.3%～69.3%不等。

此外，指标ΔTGR似乎能辨别出进展迅速且预后差的患者。因此，研究提出了一个新的可能最为合适的HPD定义，即RECIST百分比增大20%且ΔTGR＞100。不过，对于该定义，还需进一步的临床研究予以证明。

（选题审校：王冠儒 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA Oncol. 2020 Jun 11;6(7):1039-1046.
Clarification of Definitions of Hyperprogressive Disease During Immunotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32525513