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神经

刘鸣副主委:中国急性缺血性脑卒中诊治指南

来源:    时间:2017年09月18日    点击数:    5星

急性缺血性脑卒中(急性脑梗死)是最常见的卒中类型,占全部脑卒中的60%~80%。急性期的时间划分尚不统一,一般指发病后2周内。近年研究显示我国住院急性脑梗死患者发病后1个月时病死率为3.3%~5.2%[1-2],3个月时病死率9.0%~9.6%[2-3],死亡/残疾率为34.5%~37.1%[2-3],1年病死率为11.4%~15.4%,死亡/残疾率为33.4%~44.6%[2-4]。

急性缺血性脑卒中的处理应强调早期诊断、早期治疗、早期康复和早期预防再发。中华医学会神经病学分会脑血管病学组于2002年底开始组织制定中国脑血管病防治指南,2005年初经卫生部批准在全国推广,2007年年初由人民卫生出版社正式出版[5]。2010年2月《中华神经科杂志》发表了《急性缺血性脑卒中诊治指南2010版》[6]。上述工作为规范国内脑血管病诊治起到了积极作用。由于近年不断有新研究证据发表,2010版指南在使用过程中也收集到很好的改进建议。因此在2014年,由中华医学会神经病学分会及脑血管病学组对2010版指南进行了更新修订。撰写人员通过全面查询、分析和评价相关研究证据、征求各方意见并充分讨论达成共识后形成推荐,旨在帮助临床医师为脑卒中患者选择当前相对较好的诊治方法。在临床实践中,医师应参考本指南原则并结合患者具体病情进行个体化处理。

一、修订原则与方法

1.在循证医学原则指导下,参考世界卒中组织指南制定方法[7],结合国情、可操作性、前两版指南使用经验和新研究证据进行更新修订。推荐强度和证据等级标准参考了国际指南[8-9]和常用标准,并结合国情和可行性制定(表1)。

表1 推荐强度与证据等级标准(包括治疗和诊断措施)

2.对每项治疗措施或临床问题,先进行当前研究证据的查询(文献检索至2014年7月)、归纳和分析评价,然后根据证据等级结合专家共识给出推荐意见。

3.推荐意见尽可能依据最可靠的证据(如A级证据),缺乏高等级证据时则参考当前可得到的最好证据,并充分讨论达成共识。

4.对国内常用疗法,在循证医学原则指导下,优先参考随机、双盲、安慰剂对照多中心临床试验等高质量研究证据,充分结合国情和经验达成共识。注意兼顾疗效、风险、价格和易使用性等多方因素。

二、院前处理

院前处理的关键是迅速识别疑似脑卒中患者并尽快送到医院,目的是尽快对适合溶栓的急性脑梗死患者进行溶栓治疗。

(一)院前脑卒中的识别

若患者突然出现以下任一症状时应考虑脑卒中的可能:①一侧肢体(伴或不伴面部)无力或麻木;②一侧面部麻木或口角歪斜;③说话不清或理解语言困难;④双眼向一侧凝视;⑤一侧或双眼视力丧失或模糊;⑥眩晕伴呕吐;⑦既往少见的严重头痛、呕吐;⑧意识障碍或抽搐。

(二)现场处理及运送

现场急救人员应尽快进行简要评估和必要的急救处理,主要包括:①处理气道、呼吸和循环问题;②心脏监护;③建立静脉通道;④吸氧;⑤评估有无低血糖。
应避免:①非低血糖患者输含糖液体;②过度降低血压;③大量静脉输液。
应迅速获取简要病史,包括:①症状开始时间,若于睡眠中起病,应以最后表现正常的时间作为起病时间[8];②近期患病史;③既往病史;④近期用药史。
应尽快将患者送至附近有条件的医院(应包括能24小时进行急诊CT检查和具备溶栓条件)。

【推荐意见】

对突然出现前述症状疑似脑卒中的患者,应进行简要评估和急救处理并尽快送往就近有条件的医院(Ⅰ级推荐,C级证据)。

三、急诊室处理

由于急性缺血性脑卒中治疗时间窗窄,及时评估病情和作出诊断至关重要,医院应建立脑卒中诊治快速通道,尽可能优先处理和收治脑卒中患者。目前美国心脏协会/美国卒中协会指南倡导从急诊就诊到开始溶栓(door to drug)应争取在60分钟内完成[8]。

(一)诊断

1.病史采集和体格检查 尽快进行病史采集和体格检查(见“急性期诊断与治疗”部分相关内容)。

2.诊断步骤

(1)是否为卒中?注意起病形式(急性突发)、发病时间,排除脑外伤、中毒、癫痫后状态、瘤卒中、高血压脑病、血糖异常、脑炎及躯体重要脏器功能严重障碍等引起的脑部病变。进行必要的实验室检查(见“急性期诊断与治疗”部分相关内容)。

(2)是缺血性还是出血性卒中?除非特殊原因不能检查,所有疑为卒中者都应尽快进行脑影像学(CT/MRI)检查,排除出血性卒中、确立缺血性卒中的诊断。

(3)是否适合溶栓治疗?发病时间是否在3小时、4.5小时或6小时内,有无溶栓适应证(见“急性期诊断与治疗”部分相关内容)。

(二)处理

应密切监护患者基本生命功能,如气道和呼吸;心脏监测和心脏病变处理;血压和体温调控。需紧急处理的情况:颅内压增高,严重血压异常、血糖异常和体温异常,癫痫等(见“急性期诊断与治疗”部分相关内容)。

【推荐意见】

按上述诊断步骤对疑似脑卒中患者进行快速诊断,尽可能在到达急诊室后60分钟内完成脑CT等基本评估并作出治疗决定(Ⅰ级推荐)。

四、卒中单元

卒中单元(stroke unit)是一种组织化管理住院脑卒中患者的医疗模式。以专业化的脑卒中医师、护士和康复人员为主,进行多学科合作,为脑卒中患者提供系统综合的规范化管理,包括药物治疗、肢体康复、语言训练、心理康复、健康教育等。Cochrane系统评价[10](纳入23个试验,共4911例患者)已证实卒中单元明显降低了脑卒中患者的死亡/残疾率。

【推荐意见】

收治脑卒中的医院应尽可能建立卒中单元,所有急性缺血性脑卒中患者应尽早、尽可能收入卒中单元接受治疗(Ⅰ级推荐,A级证据)。

五、急性期诊断与治疗

此部分内容指急性期患者在住院期间需开展的诊断和综合治疗工作,应重视早期处理和其后的病因/发病机制分型及管理。

(一)评估和诊断

脑卒中的评估和诊断包括:病史和体格检查、影像学检查、实验室检查、疾病诊断和病因分型等。

1.病史和体征

(1)病史采集:询问症状出现的时间最为重要,若于睡眠中起病,应以最后表现正常的时间作为起病时间[8]。其他包括神经症状发生及进展特征,血管及心脏病危险因素,用药史、药物滥用、偏头痛、痫性发作、感染、创伤及妊娠史等。

(2)一般体格检查与神经系统检查:评估气道、呼吸和循环功能后,立即进行一般体格检查和神经系统检查。

(3)用卒中量表评估病情严重程度。常用量表有:①中国脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分量表(1995)[5];②美国国立卫生研究院卒中量表(the National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)[5],是目前国际上最常用的量表;③斯堪的纳维亚卒中量表(Scandinavian Stroke Scale,SSS)[5]。

2.脑病变与血管病变检查

(1)脑病变检查:①平扫CT:急诊平扫CT可准确识别绝大多数颅内出血,并帮助鉴别非血管性病变(如脑肿瘤),是疑似脑卒中患者首选的影像学检查方法[8]。②多模式CT:灌注CT可区别可逆性与不可逆性缺血,因此可识别缺血半暗带。对指导急性脑梗死溶栓治疗有一定参考价值[8]。③标准MRI:标准MRI(T1加权、T2加权及质子相)在识别急性小梗死灶及后颅窝梗死方面明显优于平扫CT。可识别亚临床缺血灶,无电离辐射,不需碘造影剂。但有费用较高、检查时间长及患者本身的禁忌证(如有心脏起搏器、金属置入物或幽闭恐惧症)等局限。④多模式MRI:包括弥散加权成像(DWI)、灌注加权成像(PWI)、水抑制成像和梯度回波、磁敏感加权成像(SWI)等。DWI在症状出现数分钟内就可发现缺血灶并可早期确定大小、部位与时间,对早期发现小梗死灶较标准MRI更敏感。PWI可显示脑血流动力学状态。弥散-灌注不匹配(PWI显示低灌注区而无与之相应大小的弥散异常)提示可能存在缺血半暗带。然而,目前常规用于选择溶栓患者的证据尚不充分,正在进行更多研究。梯度回波序列/SWI可发现CT不能显示的无症状性微出血,但对溶栓或抗栓治疗的意义研究结果不一致,尚待更多证据。已超过静脉溶栓目前公认时间窗4.5小时的患者,可考虑进行CT灌注及MR灌注和弥散成像,测量梗死核心和缺血半暗带,以选择潜在适合紧急再灌注治疗(如静脉/动脉溶栓及其他血管内介入方法)的患者。这些影像技术能提供更多信息,有助于更好的临床决策[8]。

(2)血管病变检查:颅内、外血管病变检查有助于了解卒中的发病机制及病因,指导选择治疗方法。常用检查包括颈动脉双功超声、经颅多普勒(TCD)、磁共振脑血管造影(MRA)、CT血管造影(CTA)和数字减影血管造影(DSA)等。

颈动脉双功超声对发现颅外颈部血管病变,特别是狭窄和斑块很有帮助;TCD可检查颅内血流、微栓子及监测治疗效果,但其局限性是受操作技术水平和骨窗影响较大。

MRA和CTA都可提供有关血管闭塞或狭窄的信息。以DSA为参考标准,MRA发现椎动脉及颅外动脉狭窄的敏感度和特异度为70%~100%。MRA和CTA可显示颅内大血管近端闭塞或狭窄,但对远端或分支显示不清。相对于CTA,MRA可在显示血管病变的同时清楚显示脑病变是其优点。

DSA的准确性最高,仍是当前血管病变检查的金标准,但主要缺点是有创性和有一定风险。

3.实验室检查及选择 对疑似卒中患者应进行常规实验室检查,以便排除类卒中或其他病因。

所有患者都应做的检查:①平扫脑CT/MRI;②血糖、肝肾功能和电解质;③心电图和心肌缺血标志物;④全血计数,包括血小板计数;⑤凝血酶原时间(PT)/国际标准化比值(INR)和活化部分凝血活酶时间(APTT);⑥血氧饱和度。

部分患者必要时可选择的检查:①毒理学筛查;②血液酒精水平;③妊娠试验;④动脉血气分析(若怀疑缺氧);⑤腰椎穿刺(怀疑蛛网膜下腔出血而CT未显示或怀疑卒中继发于感染性疾病);⑥脑电图(怀疑痫性发作);⑦胸部X线检查。

4.急性缺血性脑卒中的诊断标准 过去对脑梗死与短暂性脑缺血发作(TIA)的鉴别主要依赖症状、体征持续的时间,TIA一般在短时间内很快完全恢复,而脑梗死症状多为持续性。近年来影像技术的发展促进了对脑卒中认识精确性的提高,对两者诊断的时间概念有所更新[11]。目前国际上已经达成共识,即有神经影像学显示责任缺血病灶时,无论症状/体征持续时间长短都可诊断脑梗死,但在无法得到影像学责任病灶证据时,仍以症状/体征持续超过24小时为时间界限诊断脑梗死。但应注意多数TIA患者症状不超过0.5~1小时,溶栓患者的选择应对照后面相应的适应证和禁忌证进行。

急性缺血性脑卒中(急性脑梗死)诊断标准:①急性起病;②局灶神经功能缺损(一侧面部或肢体无力或麻木,语言障碍等),少数为全面神经功能缺损;③症状或体征持续时间不限(当影像学显示有责任缺血性病灶时),或持续24小时以上(当缺乏影像学责任病灶时);④排除非血管性病因;⑤脑CT/MRI排除脑出血[11-13]。

5.病因分型 对急性缺血性脑卒中患者进行病因/发病机制分型有助于判断预后、指导治疗和选择二级预防措施。当前国际广泛使用急性卒中Org10172治疗试验(TOAST)病因/发病机制分型,将缺血性脑卒中分为大动脉粥样硬化型、心源性栓塞型、小动脉闭塞型、其他明确病因型和不明原因型等五型[14]。

6.诊断流程 急性缺血性脑卒中诊断流程应包括如下5个步骤:

第一步,是否为脑卒中?排除非血管性疾病。

第二步,是否为缺血性脑卒中?进行脑CT/MRI检查排除出血性脑卒中。

第三步,卒中严重程度如何?根据神经功能缺损量表评估。

第四步,能否进行溶栓治疗?核对适应证和禁忌证(见溶栓部分相关内容)。

第五步,如何进行病因分型?参考TOAST标准,结合病史、实验室、脑病变和血管病变等影像检查资料确定病因。

【推荐意见】

对所有疑似脑卒中患者应进行头颅平扫CT/MRI检查(Ⅰ级推荐)。

在溶栓等治疗前,应进行头颅平扫CT/MRI检查,排除颅内出血(Ⅰ级推荐)。

应进行上述血液学、凝血功能和生化检查(Ⅰ级推荐)。

所有脑卒中患者应进行心电图检查(Ⅰ级推荐),有条件时应持续心电监测(Ⅱ级推荐)。

用神经功能缺损量表评估病情程度(Ⅱ级推荐)。

应进行血管病变检查(Ⅱ级推荐),但在起病早期,应注意避免因此类检查而延误溶栓时机。

根据上述规范的诊断流程进行诊断(Ⅰ级推荐)。

(二)一般处理

目前这部分的相关高等级研究证据较少,共识性推荐意见如下:

1.呼吸与吸氧 ①必要时吸氧,应维持血氧饱和度>94%。气道功能严重障碍者应给予气道支持(气管插管或切开)及辅助呼吸。②无低氧血症的患者不需常规吸氧。

2.心脏监测与心脏病变处理 脑梗死后24小时内应常规进行心电图检查,根据病情,有条件时进行持续心电监护24小时或以上,以便早期发现阵发性心房颤动或严重心律失常等心脏病变;避免或慎用增加心脏负担的药物。

3.体温控制 ①对体温升高的患者应寻找和处理发热原因,如存在感染应给予抗生素治疗;②对体温>38℃的患者应给予退热措施。

4.血压控制

(1)高血压:约70%的缺血性卒中患者急性期血压升高[15-16],原因主要包括病前存在高血压、疼痛、恶心呕吐、颅内压增高、意识模糊、焦虑、卒中后应激状态等。多数患者在卒中后24小时内血压自发降低。病情稳定而无颅内高压或其他严重并发症的患者,24小时后血压水平基本可反映其病前水平[17]。目前关于卒中后早期是否应该立即降压、降压目标值、卒中后何时开始恢复原用降压药及降压药物的选择等问题尚缺乏充分的可靠研究证据。国内研究显示,入院后约1.4%的患者收缩压≥220mmHg(1mmHg=0.133kPa),5.6%的患者舒张压≥120mmHg[17]。近期发表的中国急性缺血性脑卒中降压试验(China Antihypertensive Trial in Acute Ischemic Stroke,CATIS),观察了4071例48小时内发病的缺血性卒中急性期(入院24小时后)患者接受强化降压治疗对14天内、出院时及3个月的死亡和严重残疾的影响,结果提示强化降压组无明显获益,但可能是安全的[18]。

(2)卒中后低血压:卒中后低血压很少见,原因有主动脉夹层、血容量减少以及心输出量减少等。应积极查明原因,给予相应处理。

【推荐意见】

准备溶栓者,血压应控制在收缩压<180mmHg、舒张压<100mmHg。

对缺血性脑卒中后24小时内血压升高的患者应谨慎处理。应先处理紧张焦虑、疼痛、恶心呕吐及颅内压增高等情况。血压持续升高,收缩压≥200mmHg或舒张压≥110mmHg,或伴有严重心功能不全、主动脉夹层、高血压脑病的患者,可予降压治疗,并严密观察血压变化。可选用拉贝洛尔、尼卡地平等静脉药物,避免使用引起血压急剧下降的药物。

卒中后若病情稳定,血压持续≥140mmHg/90mmHg,无禁忌证,可于起病数天后恢复使用发病前服用的降压药物或开始启动降压治疗[19]。

卒中后低血压的患者应积极寻找和处理原因,必要时可采用扩容升压措施。可静脉输注0.9%氯化钠溶液纠正低血容量,处理可能引起心输出量减少的心脏问题。

5.血糖

(1)高血糖:约40%的患者存在卒中后高血糖,对预后不利[20]。目前公认应对卒中后高血糖进行控制,但对采用何种降血糖措施及目标血糖值仅有少数随机对照试验[21-22],目前还无最后结论。

(2)低血糖:卒中后低血糖发生率较低,尽管缺乏对其处理的临床试验,但因低血糖直接导致脑缺血损伤和水肿加重而对预后不利,故应尽快纠正。

【推荐意见】

血糖超过10mmol/L时可给予胰岛素治疗。应加强血糖监测,血糖值可控制在7.7~10mmol/L。

血糖低于3.3mmol/L时,可给予10%~20%葡萄糖口服或注射治疗。目标是达到正常血糖。

6.营养支持 卒中后由于呕吐、吞咽困难可引起脱水及营养不良,可导致神经功能恢复减慢。应重视卒中后液体及营养状况评估,必要时给予补液和营养支持[23]。

【推荐意见】

正常经口进食者无须额外补充营养。

不能正常经口进食者可鼻饲,持续时间长者可行胃造口管饲补充营养。

(三)特异性治疗

特异性治疗指针对缺血损伤病理生理机制中某一特定环节进行的干预。近年研究热点为改善脑血循环的多种措施(如溶栓、抗血小板、抗凝、降纤、扩容等方法)及神经保护的多种药物。

1.改善脑血循环

(1)溶栓:溶栓治疗是目前最重要的恢复血流措施,重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)和尿激酶是我国目前使用的主要溶栓药,现认为有效抢救半暗带组织的时间窗为4.5小时内或6小时内。

1)静脉溶栓:包括应用rt-PA和尿激酶。

A. rt-PA:已有多个临床试验对急性脑梗死患者rt-PA静脉溶栓疗效和安全性进行了评价。研究的治疗时间窗包括发病后3小时内、3~4.5小时及6小时内。NINDS试验[24]结果显示,3小时内rt-PA静脉溶栓组3个月完全或接近完全神经功能恢复者显著高于安慰剂对照组,两组病死率相似。症状性颅内出血发生率治疗组高于对照组。ECASS Ⅲ试验[25]结果显示在发病后3~4.5小时静脉使用rt-PA仍然有效。IST-3试验[26](包括3035例患者)提示发病6小时内进行rt-PA静脉溶栓仍可获益。随后的系统评价[27]分析了12项rt-PA静脉溶栓试验,包括7012例患者,提示发病6小时内rt-PA静脉溶栓能增加患者的良好临床结局,在发病3小时内,80岁以上与80岁以下患者效果相似。

对于卒中症状轻微或迅速改善、近3个月内接受过大手术以及近期发生过心肌梗死的患者,静脉溶栓的风险与获益比尚需权衡和进一步研究[8]。对于正在服用直接凝血酶抑制剂或直接Ⅹa因子抑制剂的患者,rt-PA静脉或动脉溶栓可能不利,因此不予推荐,除非敏感的实验室检查,如APTT、INR、血小板计数以及蛇静脉酶凝结时间(ECT)、凝血酶时间(TT)或恰当的直接Ⅹa因子活性测定正常,或超过2天未服用这些药物(假定肾功能正常)。

用多模式MRI或CT帮助选择超过4.5小时但存在半暗带可以溶栓的患者仍为研究热点。rt-PA除出血风险外,有出现血管源性水肿引起呼吸道部分梗阻的报道。

B.尿激酶:我国九五攻关课题“急性缺血性脑卒中6小时内的尿激酶静脉溶栓治疗”试验分为两个阶段。第一阶段开放试验[28]初步证实了国产尿激酶天普洛欣的安全性,确定了尿激酶使用剂量为100万~150万IU。第二阶段为多中心随机、双盲、安慰剂对照试验[29],将465例发病6小时内的急性缺血性脑卒中患者随机分为三组,静脉给予尿激酶(150万IU组155例,100万IU组162例)组和安慰剂组(148例)。结果显示,6小时内采用尿激酶溶栓相对安全、有效。

C.静脉溶栓的适应证、禁忌证及监护:3小时内静脉溶栓的适应证、禁忌证、相对禁忌证见表2。3~4.5小时内静脉溶栓的适应证、禁忌证、相对禁忌证及补充内容见表3。

表2 3小时内rt-PA静脉溶栓的适应证、禁忌证及相对禁忌证

表3 3~4.5小时内rt-PA静脉溶栓的适应证、禁忌证和相对禁忌证

6小时内尿激酶静脉溶栓的适应证、禁忌证见表4。静脉溶栓的监护及处理见表5。

表4 6小时内尿激酶静脉溶栓的适应证及禁忌证

表5 静脉溶栓的监护及处理

3.如出现严重头痛、高血压、恶心或呕吐,或神经症状体征恶化,应立即停用溶栓药物并行脑CT检查

4.如收缩压≥180mmHg或舒张压≥100mmHg,应增加血压监测次数,并给予降压药物

5.鼻饲管、导尿管及动脉内测压管在病情许可的情况下应延迟安置

6.溶栓24小时后,给予抗凝药或抗血小板药物前应复查颅脑CT/MRI

【推荐意见】

对缺血性脑卒中发病3小时内(Ⅰ级推荐,A级证据)和3~4.5小时(Ⅰ级推荐,B级证据)的患者,应按照适应证和禁忌证(见表2,表3)严格筛选患者,尽快静脉给予rt-PA溶栓治疗。使用方法:rt-PA 0.9mg/kg(最大剂量为90mg)静脉滴注,其中10%在最初1分钟内静脉推注,其余持续滴注1小时,用药期间及用药24小时内应严密监护患者(见表5)(Ⅰ级推荐,A级证据)。

如没有条件使用rt-PA,且发病在6小时内,可参照表4适应证和禁忌证严格选择患者考虑静脉给予尿激酶。使用方法:尿激酶100万~150万IU,溶于生理盐水100~200ml,持续静脉滴注30分钟,用药期间应如表5严密监护患者(Ⅱ级推荐,B级证据)。

不推荐在临床试验以外使用其他溶栓药物(Ⅰ级推荐,C级证据)。

溶栓患者的抗血小板或特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗者,应推迟到溶栓24小时后开始(Ⅰ级推荐,B级证据)。

2)血管内介入治疗:包括动脉溶栓、桥接、机械取栓、血管成形和支架术。

A.动脉溶栓:动脉溶栓使溶栓药物直接到达血栓局部,理论上血管再通率应高于静脉溶栓,且出血风险降低。然而其益处可能被溶栓启动时间的延迟所抵消。一项随机双盲对照试验[30](n=121)显示,对发病后6小时内重症大脑中动脉闭塞患者动脉使用重组尿激酶原,治疗组90天时改良Rankin量表评分和血管再通率均优于对照组,症状性颅内出血和总病死率在两组间差异无统计学意义。2010年发表的动脉溶栓系统评价[31]共纳入5个随机对照试验(共395例患者),结果提示,动脉溶栓可提高再通率和改善结局,但增加颅内出血,病死率在两组间差异无统计学意义。

目前有关椎基底动脉脑梗死溶栓治疗的时间窗、安全性与有效性只有少量小样本研究[32-33]。尚无经颈动脉注射溶栓药物治疗缺血性脑卒中有效性及安全性的可靠研究证据。

B.桥接、机械取栓、血管成形和支架术研究进展可参见急性期脑梗死介入指南[34]。

【推荐意见】
静脉溶栓是血管再通的首选方法(Ⅰ级推荐,A级证据)。静脉溶栓或血管内治疗都应尽可能减少时间延误(Ⅰ级推荐,B级证据)。

发病6小时内由大脑中动脉闭塞导致的严重卒中且不适合静脉溶栓的患者,经过严格选择后可在有条件的医院进行动脉溶栓(Ⅰ级推荐,B级证据)。

由后循环大动脉闭塞导致的严重卒中且不适合静脉溶栓的患者,经过严格选择后可在有条件的单位进行动脉溶栓,虽目前有在发病24小时内使用的经验,但也应尽早进行,避免时间延误(Ⅲ级推荐,C级证据)。

机械取栓在严格选择患者的情况下单用或与药物溶栓联合应用可能对血管再通有效(Ⅱ级推荐,B级证据),但临床效果还需更多随机对照试验验证。对静脉溶栓禁忌的部分患者使用机械取栓可能是合理的(Ⅱ级推荐,C级证据)。

对于静脉溶栓无效的大动脉闭塞患者,进行补救性动脉溶栓或机械取栓(发病8小时内)可能是合理的(Ⅱ级推荐,B级证据)。

紧急动脉支架和血管成形术的获益尚未证实,应限于临床试验的环境下使用(Ⅲ级推荐,C级证据)。

(2)抗血小板:大型试验(CAST[1]和IST[35])研究了脑卒中后48小时内口服阿司匹林的疗效,结果显示,阿司匹林能显著降低随访期末的死亡或残疾率,减少复发,仅轻度增加症状性颅内出血的风险。早期双重抗血小板治疗研究进展详见《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》[36]。

【推荐意见】

不符合溶栓适应证且无禁忌证的缺血性脑卒中患者应在发病后尽早给予口服阿司匹林150~300mg/d(Ⅰ级推荐,A级证据)。急性期后可改为预防剂量(50~300mg/d),详见《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》[36]。

溶栓治疗者,阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓24小时后开始使用(Ⅰ级推荐,B级证据)。

对不能耐受阿司匹林者,可考虑选用氯吡格雷等抗血小板治疗(Ⅲ级推荐,C级证据)。

(3)抗凝:急性期抗凝治疗虽已应用50多年,但一直存在争议。Cochrane系统评价[37]纳入24个随机对照试验共23 748例患者,所用药物包括普通肝素、低分子肝素、类肝素、口服抗凝剂和凝血酶抑制剂等。其荟萃分析结果显示:抗凝药治疗不能降低随访期末病死率;随访期末的死亡或残疾率亦无显著下降;抗凝治疗能降低缺血性脑卒中的复发率、降低肺栓塞和深静脉血栓形成发生率,但被症状性颅内出血增加所抵消。心脏或动脉内血栓、动脉夹层和椎基底动脉梗死等特殊亚组尚无证据显示抗凝的净疗效。3小时内进行肝素抗凝的临床试验显示治疗组90天时结局优于对照组,但症状性出血显著增加,认为超早期抗凝不应替代溶栓疗法。凝血酶抑制剂,如阿加曲班(argatroban),与肝素相比具有直接抑制血块中的凝血酶、起效较快、作用时间短、出血倾向小、无免疫源性等潜在优点。一项随机、双盲、安慰剂对照试验显示症状性颅内出血无显著增高,提示安全[38]。

【推荐意见】

对大多数急性缺血性脑卒中患者,不推荐无选择地早期进行抗凝治疗(Ⅰ级推荐,A级证据)。

关于少数特殊患者的抗凝治疗,可在谨慎评估风险/效益比后慎重选择(Ⅳ级推荐,D级证据)。

特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗的患者,应在24小时后使用抗凝剂(Ⅰ级推荐,B级证据)。

对缺血性卒中同侧颈内动脉有严重狭窄者,使用急性抗凝的疗效尚待进一步研究证实(Ⅲ级推荐,B级证据)。

凝血酶抑制剂治疗急性缺血性卒中的有效性尚待更多研究进一步证实。目前这些药物只在临床研究环境中或根据具体情况个体化使用(Ⅲ级推荐,B级证据)。

(4)降纤:很多研究显示脑梗死急性期血浆纤维蛋白原和血液黏滞度增高,蛇毒酶制剂可显著降低血浆纤维蛋白原,并有轻度溶栓和抑制血栓形成作用。

1)降纤酶(defibrase):2000年国内发表的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验[39](n=2244)显示,国产降纤酶可改善神经功能,降低卒中复发率,发病6小时内效果更佳,但纤维蛋白原降至130mg/dl以下时增加了出血倾向。2005年发表的中国多中心降纤酶治疗急性脑梗死随机双盲对照试验纳入1053例发病12小时内的患者[40]。结果显示,治疗组3个月结局优于对照组,3个月病死率较对照组轻度增高;治疗组颅外出血显著高于对照组,颅内出血无显著增加。

2)巴曲酶:国内已应用多年,积累了一定临床经验。一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照研究[41]提示巴曲酶治疗急性脑梗死有效,不良反应轻,但应注意出血倾向。另一随机、双盲、安慰剂对照研究比较了6小时内使用巴曲酶或尿激酶的疗效,显示两组残疾率差异无统计学意义[42]。

3)安克洛酶(ancrod):安克洛酶是国外研究最多的降纤制剂,目前已有6个随机对照试验纳入2404例患者,但结果尚不一致[43-45]。

4)其他降纤制剂:如蚓激酶、蕲蛇酶等临床也有应用,有待研究。

【推荐意见】

对不适合溶栓并经过严格筛选的脑梗死患者,特别是高纤维蛋白血症者可选用降纤治疗(Ⅱ级推荐,B级证据)。

(5)扩容:对一般缺血性脑卒中患者,目前尚无充分随机对照试验支持扩容升压可改善预后。Cochrane系统评价[46](纳入18个随机对照试验)显示,脑卒中后早期血液稀释疗法有降低肺栓塞和下肢深静脉血栓形成的趋势,但对近期或远期死亡率及功能结局均无显著影响。

【推荐意见】

对一般缺血性脑卒中患者,不推荐扩容(Ⅱ级推荐,B级证据)。

对于低血压或脑血流低灌注所致的急性脑梗死如分水岭梗死可考虑扩容治疗,但应注意可能加重脑水肿、心力衰竭等并发症,此类患者不推荐使用扩血管治疗(Ⅲ级推荐,C级证据)。

(6)扩张血管:目前缺乏血管扩张剂能改善缺血性脑卒中临床预后的大样本高质量随机对照试验证据,需要开展更多临床试验。

【推荐意见】

对一般缺血性脑卒中患者,不推荐扩血管治疗(Ⅱ级推荐,B级证据)。

(7)其他改善脑血循环药物:①丁基苯酞:丁基苯酞是近年国内开发的Ⅰ类化学新药,主要作用机制为改善脑缺血区的微循环,促进缺血区血管新生,增加缺血区脑血流[47-49]。几项评价急性脑梗死患者口服丁基苯酞的多中心随机、双盲、安慰剂对照试验[50-52]显示:丁基苯酞治疗组神经功能缺损和生活能力评分均较对照组显著改善,安全性好。一项双盲双模拟随机对照试验对丁基苯酞注射液和其胶囊序贯治疗组与奥扎格雷和阿司匹林序贯治疗组进行比较,结果提示,丁基苯酞组功能结局优于对照组,无严重不良反应[53]。②人尿激肽原酶:人尿激肽原酶是近年国内开发的另一种Ⅰ类化学新药,具有改善脑动脉循环的作用[54-56]。一项评价急性脑梗死患者静脉使用人尿激肽原酶的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验[57]显示:人尿激肽原酶治疗组的功能结局较安慰剂组明显改善且使用安全。

【推荐意见】

在临床工作中,依据随机对照试验研究结果,个体化应用丁基苯酞、人尿激肽原酶(Ⅱ级推荐,B级证据)。

2.神经保护 理论上,针对急性缺血或再灌注后细胞损伤的药物(神经保护剂)可保护脑细胞,提高对缺血缺氧的耐受性。近20多年来国际上进行了多种神经保护剂研究,基础研究和动物实验结果十分令人鼔舞,但临床试验尚未取得满意结果[6],仍任重而道远。国内常用药物的临床研究情况如下:

依达拉奉是一种抗氧化剂和自由基清除剂,国内外多个随机双盲安慰剂对照试验[58-60]提示依达拉奉能改善急性脑梗死的功能结局且使用安全。胞二磷胆碱是一种细胞膜稳定剂,几项随机、双盲、安慰剂对照试验对其在脑卒中急性期的疗效进行了评价,单个试验未显示差异有统计学意义。一项荟萃分析[61](4个试验共1372例患者)提示:脑卒中后24小时内口服胞二磷胆碱的患者3个月全面功能恢复的可能性显著高于安慰剂组,安全性与安慰剂组相似。另一项评价[62]胞二磷胆碱对中重度急性缺血性卒中的随机、安慰剂对照试验未显示两组间差异。cerebrolysin(旧称脑活素)是一种有神经营养和神经保护作用的药物,一项随机、双盲、安慰剂对照试验提示其安全并改善预后[63]。近期一个随机对照试验[64]提示,cerebrolysin组与安慰剂对照组主要结局未显示差异有统计学意义,但在重症卒中患者cerebrolysin治疗组显示获益趋势,需要更多临床试验进一步证实。吡拉西坦的临床试验结果不一致,目前尚无最后结论[65]。近期研究认为,他汀类药物除具有降低低密度脂蛋白胆固醇的作用外,还具有神经保护等作用。一项小样本试验[66]比较脑梗死后停用他汀3天或继续使用他汀治疗的效果,提示急性期短期停用他汀与3个月时死亡或残疾增加相关。

【推荐意见】

神经保护剂的疗效与安全性尚需开展更多高质量临床试验进一步证实(Ⅰ级推荐,B级证据)。

缺血性脑卒中起病前已服用他汀的患者,可继续使用他汀治疗(Ⅱ级推荐,B级证据)。

上述一些有随机对照试验的药物在临床实践中可根据具体情况个体化使用(Ⅱ级推荐,B级证据)。

3.其他疗法 高压氧和亚低温的疗效和安全性还需开展高质量的随机对照试验证实。

4.中医中药

(1)中成药:中成药在我国广泛用于治疗缺血性脑卒中已有多年。一项系统评价[67]共纳入191个临床试验,涉及21种中成药共189个临床试验(共19 180例患者)的荟萃分析显示其能改善神经功能缺损,值得进一步开展高质量研究予以证实。一项研究中成药(MLC601/NeuroAiD)的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验(CHIMES)[68]共纳入1100例急性缺血性脑卒中患者,结果显示,远期结局指标mRS评分两组差异无统计学意义(OR=1.09;95%CI 0.86~1.32)。亚组分析提示在卒中48小时后接受治疗的患者有获益趋势,有待进一步研究。

(2)针刺:目前已发表较多关于针刺治疗脑卒中疗效的临床试验,但研究质量参差不齐,结果不一致。Cochrane系统评价[69]共纳入14个随机对照试验(共1208例患者),荟萃分析分析显示,与对照组相比,针刺组远期死亡或残疾人数降低,差异达统计学意义的临界值(P=0.05),神经功能缺损评分显著改善。但对针刺与假针刺进行比较的试验未能重复以上结果。

【推荐意见】

中成药和针刺治疗急性脑梗死的疗效尚需更多高质量随机对照试验进一步证实。建议根据具体情况结合患者意愿决定是否选用针刺(Ⅱ级推荐,B级证据)或中成药治疗(Ⅲ级推荐,C级证据)。

(四)急性期并发症的处理
1.脑水肿与颅内压增高 严重脑水肿和颅内压增高是急性重症脑梗死的常见并发症,是死亡的主要原因之一。

【推荐意见】

卧床,床头可抬高至20°~45°。避免和处理引起颅内压增高的因素,如头颈部过度扭曲、激动、用力、发热、癫痫、呼吸道不通畅、咳嗽、便秘等(Ⅰ级推荐,D级证据)。

可使用甘露醇[70]静脉滴注(Ⅰ级推荐,C级证据);必要时也可用甘油果糖[71]或呋塞米(速尿)等(Ⅱ级推荐,B级证据)。

对于发病48小时内、60岁以下的恶性大脑中动脉梗死伴严重颅内压增高患者,可请脑外科会诊考虑是否行减压术[72](Ⅰ级推荐,B级证据)。60岁以上患者手术减压可降低死亡和严重残疾,但独立生活能力并未显著改善。因此应更加慎重,可根据患者年龄及患者/家属对这种可能结局的价值观来选择是否手术(Ⅲ级推荐,C级证据)[73]。

对压迫脑干的大面积小脑梗死患者可请脑外科会诊协助处理(Ⅰ级推荐,B级证据)。

2.梗死后出血(出血转化) 脑梗死出血转化发生率为8.5%~30%,其中有症状的为1.5%~5%[74]。心源性脑栓塞、大面积脑梗死、影像学显示占位效应、早期低密度征、年龄>70岁、应用抗栓药物(尤其是抗凝药物)或溶栓药物等会增加出血转化的风险。

研究显示,无症状性出血转化的预后与无出血转化相比并无差异,目前尚缺乏对其处理的研究证据;也缺乏症状性出血转化后怎样处理和何时重新使用抗栓药物(抗凝和抗血小板)的高质量研究证据。目前对无症状性出血转化者尚无特殊治疗建议。

【推荐意见】

症状性出血转化:停用抗栓(抗血小板、抗凝)治疗等致出血药物(Ⅰ级推荐,C级证据);与抗凝和溶栓相关的出血处理可参见脑出血指南[75]。

何时开始抗凝和抗血小板治疗:对需要抗栓治疗的患者,可于症状性出血转化病情稳定后10天至数周后开始抗栓治疗,应权衡利弊;对于再发血栓风险相对较低或全身情况较差者,可用抗血小板药物代替华法林[75]。

3.癫痫 缺血性脑卒中后癫痫的早期发生率为2%~33%,晚期发生率为3%~67%。目前缺乏卒中后是否需预防性使用抗癫痫药或治疗卒中后癫痫的证据。

【推荐意见】

不推荐预防性应用抗癫痫药物(Ⅳ级推荐,D级证据)。

孤立发作一次或急性期痫性发作控制后,不建议长期使用抗癫痫药物(Ⅳ级推荐,D级证据)。

脑卒中后2~3个月再发的癫痫,建议按癫痫常规治疗进行长期药物治疗(Ⅰ级推荐,D级证据)。

脑卒中后癫痫持续状态,建议按癫痫持续状态治疗原则处理(Ⅰ级推荐,D级证据)。

4.吞咽困难 约50%的脑卒中患者入院时存在吞咽困难,3个月时降为15%左右。为防治脑卒中后肺炎与营养不良,应重视吞咽困难的评估与处理[23]。

【推荐意见】

建议于患者进食前采用饮水试验进行吞咽功能评估(Ⅱ级推荐,B级证据)。

吞咽困难短期内不能恢复者可早期行鼻胃管进食(Ⅱ级推荐,B级证据),吞咽困难长期不能恢复者可行胃造口进食(Ⅲ级推荐,C级证据)。

5.肺炎 约5.6%的脑卒中患者合并肺炎,误吸是主要原因。意识障碍、吞咽困难是导致误吸的主要危险因素,其他包括呕吐、不活动等。肺炎是脑卒中患者死亡的主要原因之一,15%~25%脑卒中患者死于细菌性肺炎。

【推荐意见】

早期评估和处理吞咽困难和误吸问题,对意识障碍患者应特别注意预防肺炎(Ⅰ级推荐,C级证据)。

疑有肺炎的发热患者应给予抗生素治疗,但不推荐预防性使用抗生素(Ⅱ级推荐,B级证据)。

6.排尿障碍与尿路感染 排尿障碍在脑卒中早期很常见,主要包括尿失禁与尿潴留。住院期间40%~60%中重度脑卒中患者发生尿失禁,29%发生尿潴留。尿路感染主要继发于因尿失禁或尿潴留留置导尿管的患者,约5%出现败血症,与脑卒中预后不良有关。

【推荐意见】

建议对排尿障碍进行早期评估和康复治疗,记录排尿日记(Ⅱ级推荐,B级证据)。

尿失禁者应尽量避免留置尿管,可定时使用便盆或便壶,白天每2小时一次,晚上每4小时一次(Ⅰ级推荐,C级证据)。

尿潴留者应测定膀胱残余尿,排尿时可在耻骨上施压加强排尿。必要时可间歇性导尿或留置导尿(Ⅳ级推荐,D级证据)。

有尿路感染者应给予抗生素治疗,但不推荐预防性使用抗生素(Ⅰ级推荐,D级证据)。

7.深静脉血栓形成和肺栓塞 深静脉血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)的危险因素包括静脉血流淤滞、静脉系统内皮损伤和血液高凝状态。瘫痪者、年老及心房颤动者发生DVT的比例更高,症状性DVT发生率为2%。DVT最重要的并发症为肺栓塞。根据相关研究[76-78]建议处理如下:

【推荐意见】

鼓励患者尽早活动、抬高下肢;尽量避免下肢(尤其是瘫痪侧)静脉输液(Ⅰ级推荐)。

对于发生DVT及肺栓塞高风险且无禁忌者,可给予低分子肝素或普通肝素,有抗凝禁忌者给予阿司匹林治疗(Ⅰ级推荐,A级证据)。

可联合加压治疗(长筒袜或交替式压迫装置)和药物预防DVT,不推荐常规单独使用加压治疗;但对有抗栓禁忌的缺血性卒中患者,推荐单独应用加压治疗预防DVT和肺栓塞(Ⅰ级推荐,A级证据)。

对于无抗凝和溶栓禁忌的DVT或肺栓塞患者,首先建议肝素抗凝治疗,症状无缓解的近端DVT或肺栓塞患者可给予溶栓治疗(Ⅳ级推荐,D级证据)。

(五)早期康复

患者脑卒中后在病情稳定的情况下应尽早开始坐、站、走等活动。卧床者病情允许时应注意良姿位摆放。应重视语言、运动和心理等多方面的康复训练,目的是尽量恢复日常生活自理能力。详见《中国脑卒中康复治疗指南(2011完全版)》[79]。

(六)早期开始二级预防

急性期脑卒中复发的风险很高,脑卒中后应尽早开始二级预防,具体见《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》[36]。血压、血糖控制、抗血小板、抗凝、他汀等治疗见《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》[36]。

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刘鸣,四川大学华西医院神经内科副主任。中国循证医学/Cochrane中心副主任,教授、博士生导师、硕士生导师。现任国际卒中学会(ISS)理事,世界卫生组织(WHO)脑血管病工作组委员,中华医学会神经病学分会常委、脑血管病学组委员、中国医师协会循证医学专委会常委。成都市医学会神经病学专委会副主任委员,四川省医学会神经病学专委会常委。担任20种医学杂志副主编、常务编委或编委,包括《Stroke》英文版副主编、中文版主编,另2种SCI期刊编委。

 

 

来源:人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者:刘鸣,四川大学华西医院神经内科副主任;贺茂林
编辑:环球医学资讯贾朝娟
 

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