一、帕金森病定义

帕金森病（Parkinson's disease，PD）又名震颤麻痹（paralysis agitans），是一种常见的进展性神经系统变性疾病，主要临床特征为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势平衡障碍，伴嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等非运动症状。由英国医生詹姆士•帕金森（James Parkinson）于1817年首先报道及系统描述。

二、帕金森病的发病机制与病理生理

PD多见于中老年人，我国65岁人群患病率为1700/10万，与欧美国家相似，随年龄增加而升高，男性稍高于女性。

病因和发病机制尚未明了，可能存在基因易感性的基础，在环境因素、神经系统老化等因素的共同作用下，通过氧化应激、线粒体功能紊乱、蛋白酶体功能障碍、炎性/免疫反应、钙稳态失衡、兴奋性毒性、细胞凋亡等机制，使黑质多巴胺神经元大量变性、丢失，在多因素交互作用下导致发病。

其主要病理改变为以黑质部位为主的多巴胺神经元的进行性变性丢失，以及残存神经元内路易小体的形成。纹状体区多巴胺递质显著降低、乙酰胆碱系统（Ach）功能相对亢进，造成多巴胺与乙酰胆碱递质失衡的生化改变。这对递质失衡导致皮质基底节-丘脑-皮质环路活动紊乱，临床上产生肌张力增高、动作减少等运动症状；中脑-边缘系统和中脑-皮质系统的多巴胺水平显著降低、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、5-羟色胺等神经递质紊乱与智能减退、情感障碍等高级神经活动异常相关。多巴胺递质降低的程度与患者的症状严重度呈正相关。

三、各种各样的运动症状和非运动症状 常先后或同时出现

发病年龄平均约55岁，多见于60岁以后，男性略多于女性。隐匿起病，缓慢发展。可以先后或同时表现有运动症状和非运动症状。

1.运动症状常始于一侧肢体，逐渐波及其他肢体。

（1）静止性震颤（static tremor）：常为首发症状，多始于一侧上肢远端，逐渐波及其他肢体及下颌，典型表现是拇指与屈曲的食指间呈“搓丸样”（pill-rolling）动作，频率为4～6Hz。静止位时出现或明显，随意运动时减轻或停止，紧张或激动时加剧，入睡后消失。令患者一侧肢体运动如握拳或松拳，可使另一侧肢体震颤更明显，该试验有助于发现早期轻微震颤。少数患者可不出现震颤，尤其是高龄老人，部分患者可合并轻度姿势性震颤（postural tremor），疾病晚期随意运动无法减轻或停止震颤。

（2）肌强直：被动运动关节时伸肌和屈肌张力同时增高，类似弯曲软铅管的感觉，故称“铅管样强直”（lead-pipe rigidity）；如伴有静止性震颤，感到在均匀的阻力中出现断续停顿，如同转动齿轮感，称为“齿轮样强直”（cogwheel rigidity）。四肢、躯干、颈部肌强直可使患者出现特殊的屈曲体姿，表现为头部前倾、躯干俯屈、肘关节屈曲、腕关节伸直、前臂内收、髋及膝关节略为弯曲，随着病情的进展，这种屈曲体姿逐渐加重。

（3）运动迟缓（bradykinesia）：随意运动减少，始动困难、动作缓慢、笨拙。早期以手指精细动作缓慢如解或扣纽扣、系鞋带等，逐渐发展成全面性随意运动减少、迟钝，动作变慢、幅度变小，重复动作易疲劳，书写字体越写越小，呈现“小字症”（micrographia）；面容呆板，双眼凝视，瞬目减少，酷似“面具脸”（masked face）；口、咽、腭肌运动徐缓时，表现语速变慢，语音低调；做序列性动作困难，不能同时做多个动作，晚期因合并肌张力增高致起立、起床、翻身困难。

（4）姿势障碍（postural instability）：在疾病早期，表现为行走时患侧上肢摆臂幅度减小或消失，下肢拖曳。随病情进展，因平衡障碍而出现姿势、步态不稳，步伐逐渐变小、变慢，启动、转弯困难，遇到障碍物不敢跨越，甚至行走中全身僵住，不能动弹，称为“冻结”（freezing）现象。有时迈步后，以极小的步伐越走越快，不能及时止步，称为前冲步态（propulsion）或慌张步态（festination）。

2.非运动症状也是常见和重要的临床征象，可先于运动症状前发生，贯穿帕金森病的整个病程。

（1）感觉障碍：疾病早期，于运动症状出现前即可出现嗅觉减退（hyposmia）。中晚期常有肢体麻木、痉挛、疼痛，多位于颈部、脊柱旁、腓肠肌、关节痛、全身痛，可以是由疾病本身引起，见于剂末现象、异动症、痛性肌张力障碍；也可以继发于骨关节病变。

（2）睡眠障碍：主要包括入睡困难、维持困难（睡眠片段化）、早醒等失眠症状、快速眼动期睡眠行为障碍（REM sleep behavior disorder，RBD）、白天过度嗜睡（EDS）。有些患者因伴有不宁腿综合征（restless leg syndrome，RLS）而影响睡眠。

（3）精神症状：较常见，近半数患者伴有抑郁、焦虑，有些是PD本身的一种伴随表现，少部分可在PD运动症状之前出现；精神病性症状主要表现为幻觉、错觉、妄想和存在的错误观念，其中视幻觉为多见，药物使用不当可使其加重，部分患者的精神症状常随运动症状的波动而波动，多见于合用其他抗PD药物（如抗胆碱药、金刚烷胺、DA受体激动剂等），减少剂量即可缓解症状，少见于左旋多巴，一般不需停用；15%～30%的患者在疾病晚期发生认知障碍乃至痴呆。

（4）自主神经功能障碍：临床常见，如便秘、多汗、溢脂性皮炎（油脂面）等。吞咽活动减少可导致流涎。疾病后期也可出现性功能减退、排尿障碍或直立性低血压。

临床上根据Hoehn-Yahr分级以评定症状严重程度，将Hoehn-Yahr 1～2.5级定义为早期PD，Hoehn-Yahr 3级定义为中期PD，Hoehn-Yahr 4～5级定义为晚期PD。

四、帕金森病的临床诊断知多少？

依据中老年发病，缓慢进展性病程，必备运动迟缓及至少具备静止性震颤、肌强直或姿势平衡障碍中的一项，单侧起病，对左旋多巴治疗敏感，无其他神经系统症状和体征，如垂直凝视麻痹，共济失调，锥体束征阳性，早期即有严重的自主神经受累，早期即有严重的痴呆伴有记忆力、言语和执行功能障碍等，即可作出临床诊断。

原发性PD的脑CT、MRI检查无特征性改变，主要用于排除其他原因引起的帕金森症状；嗅觉测试可发现早期患者的嗅觉减退；¹⁸F -多巴作示踪剂行多巴摄取PET显像可显示多巴胺递质合成减少；用¹²⁵I-β-CIT、^99mTc-TRODAT-1作示踪剂行多巴胺转运体（DAT）显像可显示显著降低，有助于疾病早期甚至亚临床期的诊断；以¹²³I-IBZM作示踪剂行多巴胺D2受体功能显像其活性在早期呈失神经超敏，后期低敏，也有诊断价值。

本病主要需与其他原因引起的帕金森综合征鉴别。如感染、药物、中毒、脑动脉硬化、外伤等引起的继发性帕金森综合征；伴发于其他神经变性疾病的帕金森综合征：不少神经变性疾病具有帕金森综合征表现，常以强直、少动为主，静止性震颤很少见，对左旋多巴治疗不敏感，如不自主运动、垂直性眼球凝视障碍（见于进行性核上性麻痹）、直立性低血压（Shy-Drager综合征）、小脑性共济失调（橄榄脑桥小脑萎缩）、早且严重的痴呆（路易体痴呆）、角膜色素环（肝豆状核变性）、皮质复合感觉缺失和锥体束征（皮质基底节变性）等；对早期PD患者，临床症状不典型，需与原发性震颤、抑郁症、颈椎病、腰椎病、脑血管病鉴别。

五、应对帕金森病的方法 药物为主多手段协助

目前没有根治PD的手段，治疗原则以达到有效改善症状、提高工作能力、改善生活质量、延缓疾病进展为目标。治疗方法包括药物治疗、手术治疗、运动疗法、心理疏导及照料护理等。药物治疗是整个治疗过程中的主要治疗手段，作为首选，手术治疗则是药物治疗的一种有效补充手段。对PD的运动症状和非运动症状均应采取全面综合治疗。因无法治愈本病，早期诊断、早期治疗尤为重要，不仅可以更好地改善症状，而且可能延缓疾病的进展。

（一）药物治疗

包括疾病修饰治疗和症状性治疗。疾病修饰治疗的目的是延缓疾病的进展。原则上，PD一旦被诊断，就应及早予以疾病修饰治疗。目前临床上可能有疾病修饰作用的药物主要包括单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂和多巴胺受体（DR）激动剂等。MAO-B抑制剂中的司来吉兰+维生素E（DATATOP临床试验）和雷沙吉兰（ADAGIO临床试验）可能具有延缓疾病进展的作用，雷沙吉兰为新一代MAO-B抑制剂，其推迟疾病进展的证据可能强于司来吉兰；DR激动剂中普拉克索的CALM-PD研究和罗匹尼罗的REAL-PET研究提示可能有疾病修饰作用；有报道大剂量（1200mg/d）辅酶Q10的临床试验提示也可能有疾病修饰作用。症状性治疗的药物对原发性PD有效，但对帕金森综合征的疗效不佳或完全无效。

1.治疗药物

（1）抗胆碱药：一般认为可部分阻滞中枢（纹状体）的胆碱受体，使黑质纹状体部位的胆碱神经与DA神经的功能获得平衡。主要适用于震颤明显且年轻患者，对无震颤或已知有认知功能障碍的患者不推荐应用；对60岁以下的患者，要告知长期应用可能会导致认知功能下降，要定期复查认知功能，一旦发现认知功能下降，则应停用；对60岁以上的患者最好不用或慎用，闭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。目前国内主要有苯海索（benzhexl），用法为1～2mg，每日2～3次，早期可单独应用，也可和其他抗PD药物联合应用提高疗效。此外，有丙环定（开马君）、苄托品（苯扎托品）、东莨菪碱、环戊丙醇和比哌立登。主要不良反应有口干、便秘、排尿困难、视物模糊、头晕、恶心、呕吐、失眠、记忆力减退，严重者有幻觉、妄想。

（2）金刚烷胺（amantadine）：作用机制可能是促进DA神经元释放DA，抑制突触前膜对DA的摄取，从而增强DA的效应，此外尚有抗Ach作用，与左旋多巴合用可提高疗效，金刚烷胺可能亦是一种谷氨酸拮抗剂，可抑制谷氨酸诱发的神经毒作用，因而可能也有疾病修饰作用。用法为50～100mg，每日2～3次，末次应在下午4时前服用。能改善少动、强直等症状，对缓解震颤作用较弱，对伴异动症患者可能有帮助（C级证据）。早期可单独应用，也可和其他抗PD药物联合应用以改善症状。不良反应有注意力不能集中、神志模糊、失眠或恶梦、视力模糊、便秘、皮肤出现紫红色网状斑点或网状青斑等，长期治疗可能有踝部水肿。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。

（3）复方左旋多巴（苄丝肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴）：左旋多巴（L-dopa）是体内合成DA的前体，可通过血-脑脊液屏障，在脑内，左旋多巴被纹状体部位的多巴胺神经元摄取，在多巴脱羧酶作用下脱羧生成DA，储存于囊泡中，当神经冲动来时，囊泡中的DA可释放到突触间隙，从而激动了突触后膜上的DA受体，产生抗PD作用而改善PD患者的症状。至今仍是治疗本病最基本、最有效的药物，对震颤、强直、运动迟缓等均有良好疗效。初始用量为62.5～125mg，每日2～3次，根据病情而逐渐增加剂量至疗效满意以维持治疗，维持量应力求疗效满意而不良反应最小的适宜剂量。应餐前1小时或餐后1个半小时服药。复方左旋多巴有常释剂、控释剂、水溶剂等不同剂型。复方左旋多巴常释剂有多巴丝肼和卡左双多巴控释片，具有起效快的特点；复方左旋多巴控释剂有多巴丝肼液体动力平衡系统（madopar-HBS）和卡左双多巴控释片（smenirtCR），特点是血药浓度比较稳定，且作用时间较长，有利于控制症状波动，减少每日的服药次数，但生物利用度较低，起效缓慢，故将常释剂转换为控释剂时，需加以注意每日首剂需提前服用，剂量应作相应增加；弥散型多巴丝肼（madopardispersible），特点是易在水中溶解，便于口服，吸收和起效快，且作用时间与常释剂相仿。适用于晨僵、餐后“关闭”状态、吞咽困难患者。

不良反应有周围性和中枢性两类，周围性不良反应为恶心、呕吐、便秘、低血压、偶见心律失常。恶心、呕吐与初期服药增量过快或过大有关，餐后1个半小时口服或缓慢增量，或加用多潘立酮片可缓解胃肠道反应；治疗初期可出现轻度直立性低血压，随着剂量逐渐缓慢递增和药物耐受性逐渐增加，直立性低血压可逐渐减轻或消失。极少数患者有心悸、心律失常，一般不需抗心律失常治疗，很少需停左旋多巴，必要时可加用β受体阻滞剂。中枢性不良反应为症状波动、异动症和精神症状等，主要调整抗PD药物以控制症状。以往认为早期应用左旋多巴会诱发异动症，主张尽可能推迟应用，现有证据提示早期小剂量（400mg/d以内）应用并不增加异动症产生的风险。对于有活动性消化道溃疡、严重的心血管疾病、肝及肾功能障碍的患者应慎用，伴有闭角型青光眼、精神病患者禁用。

（4）DR激动剂：直接刺激多巴胺受体，绕过受损的黑质纹状体神经元，不需要DA合成酶将左旋多巴转换成DA发挥作用，在纹状体的半衰期比左旋多巴长，这类长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜DR产生“脉冲”样刺激，以预防或减少运动并发症的发生，此外可能也有疾病修饰作用。DR激动剂有麦角类和非麦角类两种类型，麦角类包括溴隐亭（bromocriptine）、培高利特（pergolide）、α-二氢麦角隐亭（dihydroergocryptine）、卡麦角林（cabergoline）和麦角乙脲（lisuride）；非麦角类包括普拉克索（pramipexole）、罗匹尼罗（ropinirole）、吡贝地尔（piribedil）、罗替戈汀（rotigotine）和阿扑吗啡（apomorphine）。罗匹尼罗和罗替戈汀即将在国内上市。麦角类DR激动剂会导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化，现已不主张使用，其中培高利特国内已停用。目前大多推崇非麦角类DR激动剂为首选药物，尤其适用于早发型及轻症患者病程初期，在疾病早期单独应用，可改善PD运动症状，以推迟使用复方左旋多巴的时间，如联合复方左旋多巴治疗，可减少复方左旋多巴的治疗剂量。DR激动剂均应从小剂量开始，渐增剂量至获得满意疗效而不出现不良反应为止。不良反应与复方左旋多巴相似，不同之处是症状波动和异动症发生率低，而直立性低血压、足踝水肿、冲动控制障碍（食欲、性欲、购物等）、幻觉等精神症状发生率较高。

1）吡贝地尔缓释片：对黑质纹状体DA的D1和D2受体有激动作用，对中脑-皮质和边缘叶通路的D3受体也有激动作用，另具有降低谷氨酰胺和自由基含量的作用。对震颤作用强，对强直和少动的作用较弱。初始剂量为50mg、每日1次，或易产生不良反应的患者可改为25mg、每日2次，第2周增至50mg、每日2次，有效剂量为150mg/d，分3次口服，最大剂量不超过250mg/d。

2）普拉克索：激动D2和D3受体，有常释剂和缓释剂两种剂型。

①常释剂的用法：初始剂量为0.125mg、每日3次（个别易产生不良反应的患者则为1～2次），每周增加0.125mg、每日3次，一般有效剂量为0.5～0.75mg、每日3次，最大不超过4.5mg/d。
②缓释剂的用法：每日的剂量与常释剂相同，但为每日1次服用。

3）罗匹尼罗：激动D2和D3受体，初始剂量为0.25mg、每日3次，每周增加0.75mg至每日3mg，一般有效剂量为每日3～9mg，分3次服用，最大日剂量为24mg。

4）罗替戈汀：初始剂量为2mg、每日1次，每周增加2mg，一般有效剂量早期患者为每日6～8mg，中晚期患者为8～16mg。

5）溴隐亭：具有强D2受体激动作用和弱D1受体拮抗作用，初始剂量为0.625mg、每日1次，每隔5天增加0.625mg，有效剂量为3.75～15mg/d，分3次口服。

6）α-二氢麦角隐亭：主要激动D2受体，部分激动D1受体，初始剂量为2.5mg、每日2次，每隔5天增加2.5mg，有效剂量为30～50mg/d，分3次口服。

不同DR激动剂之间的剂量转换为：吡贝地尔∶普拉克索∶罗匹尼罗∶溴隐亭∶α-二氢麦角隐亭=100∶1∶5∶10∶60。因有个体差异，该换算剂量仅作参考。

（5）MAO-B抑制剂：阻止脑内多巴胺降解，增加多巴胺浓度。与复方左旋多巴合用可增强疗效，改善症状波动，单用有轻度的症状改善作用。目前国内有司来吉兰（selegiline）和即将上市的雷沙吉兰（rasagiline），司来吉兰有常释剂和口腔黏膜崩解剂。司来吉兰常释剂的用法为2.5～5mg、每日2次，有效治疗剂量为10mg/d，应早、中午服用，勿在傍晚或晚上应用，以免引起失眠，或与维生素E2000U合用（DATATOP方案）；新剂型Zydisselegiline（口腔黏膜崩解剂）的吸收、作用、安全性均好于司来吉兰常释剂，用法为1.25～2.5mg/d，但目前国内尚未上市；雷沙吉兰的用法为1mg、每日1次，早晨服用。常见不良反应为失眠、多梦，少见的不良反应有头昏、腹痛或胃痛、直立性低血压、心律失常、氨基转移酶升高、记忆障碍（多见于每日量超过10mg者）、肌肉痉挛或指趾麻木、口周或喉头烧灼感、皮肤与眼睛对日光过敏、疲乏、出汗过多等，通过减少剂量或减少合用的左旋多巴用量可获得缓解；司来吉兰过量后可能发生高血压危象，如同时服用含有酪胺的食物或饮料如干酪、酵母/蛋白提取物（yeast/protein extract）、熏肉或盐腌肉、家禽或鱼、发酵的香肠或其他发酵的肉类、酸泡菜、香蕉、太熟的水果、啤酒、红白酒等，可引起突然及严重的高血压反应。胃溃疡者慎用，禁与5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）合用，合用有可能引起5-羟色胺综合征或其他不良反应，如自主神经功能紊乱、严重焦虑或谵妄、意识障碍、高热、癫痫发作、肌强直或震颤等，如需应用三环类抗抑郁剂或SSRIs药物，一般在停用司来吉兰后至少14天才可使用。

（6）儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂：恩他卡朋（entacapone）和托卡朋（tolcapone）通过抑制左旋多巴在外周的代谢，使血浆左旋多巴浓度保持稳定，并加速通过血-脑脊液屏障以增加脑内多巴胺含量。托卡朋还能阻止脑内多巴胺降解，使脑内多巴胺浓度增加。COMT抑制剂与复方左旋多巴合用，可提高后者的生物利用度、增强疗效，改善症状波动。恩托卡朋每次100～200mg，须与复方左旋多巴同服，单用无效，服用次数与复方左旋多巴次数相同或少于复方左旋多巴次数。由恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴组合成的一种复方制剂，应用便利，疾病早期首选治疗可能预防或延迟运动并发症的发生，但存有争议。托卡朋每次100mg、每日3次，第一剂与复方左旋多巴同服，此后间隔6小时服用，可以单用，每日最大剂量为600mg。不良反应短暂而轻微，最常见为DA异动症，其次为恶心、呕吐、眩晕、头痛、疲乏、多汗、口干、食欲减退、上腹部不适等，可通过减少同用的左旋剂量而得到改善，胃肠道反应明显者可加用多潘立酮片治疗，尿色变黄与恩托卡朋及其代谢产物本身黄色有关，无需减药或停药，氨基转氨酶升高则停用。托卡朋有可能导致肝功能损害，用药期间须严密监测肝功能，尤其在用药前3个月。

2.用药原则

PD的运动症状和非运动症状都会影响患者的工作和日常生活能力，药物治疗应兼顾两大症状，以达到有效改善症状，提高生活质量为目标。应坚持“剂量滴定”以避免产生药物急性不良反应，力求实现“尽可能以小剂量达到满意临床效果”的用药原则，可避免或降低运动并发症尤其是异动症的发生率。治疗应遵循循证医学证据及指南，又体现个体化原则，不同患者的用药选择需要综合考虑患者的疾病特点（是以震颤为主，还是以强直少动为主）和疾病严重度、有无认知障碍、发病年龄、就业状况、有无共病、合并用药情况、药物可能的不良反应、患者的意愿、经济承受能力等因素。尽可能避免、推迟或减少药物的不良反应和运动并发症。治疗期间不能突然停药，尤其是左旋多巴，以免发生撤药恶性综合征。PD治疗为一长程治疗，因此，药物治疗不仅立足当前，更需长期管理，以期达到长久获益。

3.选择药物原则

（1）对于早发型患者，不伴智能减退，可有如下选择：①非麦角类DR激动剂；②MAO-B抑制剂，或加用维生素E；③金刚烷胺；④复方左旋多巴；⑤恩他卡朋双多巴片。

首选药物并非按照以上顺序，需根据不同患者的具体情况，选择不同方案。若顺应美国、欧洲治疗指南应首选①方案，也可首选②方案，或首选⑤方案；若由于经济原因不能承受高价格的药物，则可首选③方案；若因特殊工作之需，力求显著改善运动症状，或出现认知功能减退，则可首选④或⑤方案；也可小剂量应用①、②或③方案时，同时小剂量合用④方案。对于震颤明显而其他抗PD药物疗效欠佳时，可选用抗胆碱药如苯海索。

（2）晚发型患者或伴智能减退：一般首选复方左旋多巴治疗。随症状加重、疗效减退时可添加DR激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂治疗。抗胆碱药如苯海索尽可能不用，尤其老年男性患者，因有较多不良反应。除非有严重震颤，并明显影响患者的日常生活能力。

（3）早期帕金森病治疗（Hoehn-Yahr 1～2.5级）：现在的观点是一旦早期诊断，即开始早期治疗。早期治疗可以分为非药物治疗（包括认识和了解疾病、补充营养、加强锻炼、坚定战胜疾病的信心，以及社会和家人对患者的理解、关心与支持）和药物治疗。药物治疗多选用可能具有疾病修饰作用的药物，开始多以单药治疗，但也可采用优化的小剂量两种药物（体现多靶点）的联合应用，力求疗效最佳，维持时间更长，而运动并发症发生率最低。

（4）中晚期帕金森病治疗（Hoehn-Yahr 3～5级）：中晚期PD，尤其是晚期PD的临床表现极其复杂，其中有疾病本身的进展，也有药物不良反应或运动并发症的因素参与。对中晚期PD患者的治疗，一方面继续力求改善运动症状，另一方面妥善处理一些运动并发症和非运动症状。

4.运动并发症的治疗

运动并发症包括症状波动（motor fluctuation）和异动症（abnormalinvoluntary movements，AIMs），是晚期患者在治疗中最棘手的不良反应，治疗方案包括调整药物剂量及服药次数可能改善症状，手术治疗（主要是深部脑刺激术）也有效。

（1）症状波动的治疗：症状波动主要有疗效减退（wearing-off）或剂末现象（end of dose deterioration）和开-关现象（on-off phenomenon）两种形式。

疗效减退或剂末现象：指每次用药的有效作用时间缩短，症状随血液药物浓度发生规律性波动。可通过以下方案调整改善症状：①不增加服用复方左旋多巴的每日总剂量，而适当增加每日服药次数，减少每次服药剂量（以仍能有效改善运动症状为前提），或适当增加每日总剂量（原先剂量不大的情况下），每次服药剂量不变，而增加服药次数；②由常释剂换用控释剂以延长左旋多巴的作用时间，更适宜在早期出现剂末恶化，尤其发生在夜间时为较佳选择，剂量需增加20%～30%（美国指南不认为能缩短“关期”，是C级证据，而英国NICE指南推荐可在晚期患者中应用，但不作为首选，是B级证据）；③加用长半衰期的DR激动剂，其中普拉克索、罗匹尼罗为B级证据，卡麦角林、阿扑吗啡为C级证据，溴隐亭为不能缩短“关期”，是C级证据；若已用DR激动剂而疗效减退，可试换用另一种DR激动剂；④加用对纹状体产生持续性DA刺激（continuous dopaminergic stimulation，CDS）的COMT抑制剂，其中恩托卡朋为A级证据，托卡朋为B级证据；⑤加用MAO-B抑制剂，其中雷沙吉兰为A级证据，司来吉兰为C级证据；⑥避免饮食（含蛋白质）对左旋多巴吸收及通过血-脑脊液屏障的影响，宜在餐前1小时或餐后1个半小时服药，调整蛋白饮食可能有效；⑦手术治疗主要是丘脑底核（STN）脑深部刺激术可获益，为C级证据。

开-关现象指症状在突然缓解（“开期”）与加重（“关期”）之间波动，“开期”常伴异动症。多见于晚期患者，处理较为困难，可应用长效DR激动剂，或采用微泵持续输注左旋多巴甲酯、乙酯或DR激动剂（如麦角乙脲等）。

（2）异动症的治疗：异动症又称为运动障碍（dyskinesia），常表现为不自主的舞蹈样、肌张力障碍样动作，可累及头面部、四肢、躯干。包括剂峰异动症（peak-dose dyskinesia）、双相异动症（biphasic dyskinesia）和肌张力障碍（dystonia）三种形式。

剂峰异动症常出现在血液药物浓度高峰期（用药1～2小时），与用药过量或多巴胺受体超敏有关。调整方案有：①减少每次复方左旋多巴的剂量；②若患者是单用复方左旋多巴，可适当减少剂量，同时加用DR激动剂，或加用COMT抑制剂；③加用金刚烷胺（为C级证据）；④加用非典型抗精神病药如氯氮平；⑤若在使用复方左旋多巴控释剂，则应换用常释剂，避免控释剂的累积效应。

双相异动症包括剂初异动症和剂末异动症，机制未详，治疗较困难，处理方法为：①若在使用复方左旋多巴控释剂应换用常释剂，最好换用水溶剂，可以有效缓解剂初异动症；②加用长半衰期的DR激动剂或加用延长左旋多巴血浆清除半衰期、增加曲线下面积（AUC）的COMT抑制剂，可以缓解剂末异动症，也可能有助于改善剂初异动症。微泵持续输注DR激动剂或左旋多巴甲酯、乙酯可以同时改善异动症和症状波动，现正在试验口服制剂是否能达到同样效果。其他治疗异动症的药物如作用于基底节非DA腺苷A2A受体拮抗剂等正在进行临床试验。

肌张力障碍表现为足或小腿痛性肌痉挛，多发生于清晨服药之前，可在睡前服用复方左旋多巴控释剂或长效DR激动剂，或在起床前服用弥散型多巴丝肼或常释剂；发生于“关期”或“开期”的肌张力障碍可适当增加或减少复方左旋多巴用量。部分或者也可通过DBS改善症状。

5.非运动症状

包括感觉障碍、自主神经功能障碍、精神障碍和睡眠障碍等。对这些症状的治疗也应遵循一定的原则。

（1）感觉障碍：包括肢体麻木、疼痛、痉挛、嗅觉障碍等。嗅觉减退在PD患者中相当常见，且多发生在运动症状出现之前多年，但是目前尚无措施能够改善嗅觉障碍。疼痛、麻木在PD中晚期患者中比较常见，如疼痛或麻木在“关期”明显，经抗PD药物治疗后减轻或消失，则提示疼痛或麻木由PD所致，抗PD药物治疗较单纯镇痛处理更有效，可以调整治疗以延长“开期”缓解症状。反之，则可能是由伴随的骨关节病变或其他原因所致，可以选择相应的治疗措施。

（2）自主神经功能障碍：便秘最常见，其次有泌尿障碍和直立性低血压等。

1）便秘：最常见，减少或停用抗胆碱药，增加运动量，摄入足够的液体和进食高纤维食物如水果、蔬菜、纤维素对大部分轻症患者有效，必要时应用软便剂、缓泻药等助便药，如乳果糖（lactulose）（10～20g/d）、大黄片、番泻叶等；也可加用胃蠕动药，如多潘立酮、莫沙必利等。

2）泌尿障碍：对逼尿肌活性增高如尿频、尿急和急迫性尿失禁，除睡前限制水分摄入外，可采用外周抗胆碱药，如奥昔布宁（oxybutynin）、溴丙胺太林（propantheline）、托特罗定（tolterodine）和莨菪碱（hyoscyamine）等；而对逼尿肌活性降低者如排尿困难、膀胱排空障碍、漏尿症，则给予α受体阻滞剂，如特拉唑嗪，睡前服；若出现尿潴留，应采取间歇性清洁导尿，若由前列腺增生、肥大引起，严重者必要时可行手术治疗。

3）直立性低血压：首选α肾上腺素受体激动剂米多君（midodrine）治疗，且最有效，起始剂量为2.5mg/d；氟氢可的松，起始剂量为0.1mg/d，易增加水、钠潴留，用药期间应监测血压，防止出现卧位高血压；也可使用选择性外周多巴胺受体拮抗剂多潘立酮。非药物治疗包括适当增加盐和水的摄入量，睡眠时抬高头位10～30°，穿弹力裤，不要快速地从卧位或坐位起立，仅餐后血压降低者，应鼓励少食多餐。避免饱餐、饮酒、高温等加重因素，调整抗PD药物包括左旋多巴和DR激动剂。

（3）精神障碍：最常见的精神障碍包括抑郁和/或焦虑、幻觉等精神症状、认知障碍等。

1）精神症状：首先需要甄别精神症状是由抗PD药物诱发，还是由疾病本身所致，若是与抗PD药物相关，则需根据最易诱发的概率而依次逐减或停用下列抗PD药物——抗胆碱药、金刚烷胺、MAO-B抑制剂、DR激动剂、复方左旋多巴；如果药物调整效果不理想，或由疾病本身所致，考虑对症用药，多推荐选用小剂量氯氮平（clozapine）、喹硫平（quetiapine）、奥氮平（olanzapine），氯氮平作用稍强，但可能会有1%～2%的概率导致粒细胞缺乏症，故须监测血细胞计数。

2）抑郁和/或焦虑：如情感障碍随运动症状的波动而波动，在“关期”表现为抑郁、焦虑，在“开期”好转，则调整抗PD药物，运动症状控制后伴随的情绪障碍也可缓解。如经药物调整改善不理想，可应用选择性5-羟色胺再摄取抑制（SSRI）类和5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）类药物，如舍曲林50～100mg、帕罗西汀20～40mg、西酞普兰20～40mg、文拉法辛75～150mg，每日早餐后一次服用，建议从小剂量开始渐增，以减少消化道不良反应；也可应用DR激动剂，尤其是普拉克索既可改善运动症状，也可同时改善抑郁。

3）认知障碍和痴呆：在治疗期间如发现认知功能有下降，应停用苯海索、金刚烷胺，可应用胆碱酯酶抑制剂，如利凡斯的明（rivastigmine）1.5～4.5mg，早晚服用；多奈哌齐（donepezil）5～10mg，一次顿服；美金刚（memantine）10～20mg，早晚服用，其中利凡斯的明的证据更充分。

（4）睡眠障碍的治疗：睡眠障碍很常见，主要有失眠、不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）、快速眼动期睡眠行为障碍（REM sleep behavior disorder，RBD）、白天过度嗜睡（EDS）等。

1）失眠：失眠中最常见的问题是睡眠维持困难。如果与夜间的PD症状相关，如由于白天服用的多巴胺药物在夜间已耗尽，患者夜间震颤加重，或运动不能而导致翻身困难，或者夜尿增多，则睡前需加用左旋多巴控释剂、DR激动剂或COMT抑制剂会有效；如夜间因异动症状明显而影响睡眠，应减少睡前服用的抗PD药物；司来吉兰、金刚烷胺可影响睡眠，如果正在服用，应调整服药时间至下午4点前服用，仍无改善，则需减量甚至停药，或选用短效的镇静安眠药。

2）RLS：对伴有RLS的PD患者，在入睡前2小时内选用DR激动剂如普拉克索治疗十分有效，或用复方左旋多巴也可奏效。

3）EDS：与PD的严重程度和认知功能减退有关，可能与抗PD药物DR激动剂或左旋多巴应用有关，也可能与夜间失眠导致白天补偿有关。如果患者在每次服药后出现嗜睡，提示药物过量，药物减量有助于改善EDS；也可用左旋多巴控释剂代替常释剂，可能有助于避免或减轻服药后嗜睡。如由夜间失眠引起，应停用对睡眠有影响的药物，鼓励患者增加活动，养成良好的睡眠卫生习惯。

4）RBD：睡前给予氯硝西泮（clonazepam），一般0.5mg就能奏效。

（二）姿势平衡障碍的治疗

姿势平衡障碍是PD患者跌倒致残的最常见原因，易在变换体位如开步、转身、起身和弯腰时发生，目前缺乏有效的治疗措施，调整药物剂量或添加药物偶尔奏效。主动调整身体重心、踏步走、大步走、听口令、听音乐或拍拍子行走或跨越物体（真实的或假想的）等可能有益。必要时使用助行器甚至轮椅，做好防护。

（三）手术治疗

早期药物治疗显效，而长期治疗的疗效明显减退，或不能耐受药物不良反应，或出现严重的运动波动或异动症者可考虑手术治疗，需强调的是手术仅能改善症状，而不能根治疾病，术后仍需应用药物治疗，但可减少剂量。手术须严格掌握适应证，对非原发性PD的继发性帕金森综合征和帕金森叠加综合征患者是手术的禁忌证，对处于早期帕金森病、药物治疗显效的患者，不推荐手术治疗。手术对肢体震颤和/或肌强直有较好疗效，但对躯体性中轴症状如姿势步态障碍无明显疗效。手术方法主要有神经核毁损术和DBS，DBS因其相对无创、安全和可调控性而作为主要选择。手术靶点包括苍白球内侧部（GPi）、丘脑腹中间核（VIM）和丘脑底核（STN），其中STN DBS对震颤、强直、运动迟缓和异动症的疗效最为显著。术前对左旋多巴敏感可作为STN DBS治疗估计预后的指标（B级证据），年龄和病程可作为STN DBS估计预后的指标，病程短的年轻患者可能较年长且病程长的患者术后改善更为显著（C级证据），然而尚无足够证据就GPi和VIM DBS的预后因素作出任何建议（U级证据）。

（四）其他治疗方法的探索

将异体胚胎中脑黑质细胞移植到患者的纹状体，可纠正多巴胺递质缺乏，改善帕金森病的运动症状，但此项技术存在供体来源有限及伦理问题，且远期疗效不肯定，可能有免疫排斥反应。正在兴起的干细胞（包括诱导型多能干细胞、胚胎干细胞、神经干细胞、骨髓基质干细胞）移植结合神经营养因子基因治疗等有望克服这一障碍，是正在探索中的一种较有前景的新疗法，但临床疗效及安全性仍需进一步研究和证实。

（五）康复与运动疗法

康复与运动疗法作为PD治疗的辅助手段对PD症状的改善乃至对延缓病程的进展可能都有一定的帮助。PD患者多存在步态障碍、姿势平衡障碍、语言和/或吞咽障碍等，可以根据不同的功能障碍进行相应的康复或运动训练，如健身操、太极拳、慢跑运动、进行语音语调训练、面部肌肉训练、步态训练、姿势平衡训练、进食及各种日常生活训练和指导等，若能每日坚持，则有助于提高患者的生活自理能力，改善运动功能，并能延长药物的有效期。

（六）心理疏导

PD患者除运动功能障碍外，大部分多存在不同程度的抑郁、焦虑等心理障碍，抑郁、焦虑可以发生在PD运动症状出现之前和之后的整个病程中，不仅影响患者的生活质量及社会功能，增加照料者的负担，也会影响抗PD药物治疗的有效性。因此，对PD的治疗不仅关注改善患者的运动症状，而且要重视改善抑郁、焦虑等心理障碍，在抗PD治疗和抗抑郁药物治疗的同时，辅以有效的心理疏导以达到更满意的治疗效果。

（七）照料护理

对PD患者除了专业性治疗以外，科学的护理往往对有效控制病情，改善症状，也能够起到一定的辅助治疗作用，如房间和卫生间安置扶手、防滑橡胶桌垫、大把手餐具等日常生活的帮助，不仅可改善生活质量，同时更能够有效地防止误吸或跌倒等可能意外事件的发生。

（八）总结

PD的治疗没有绝对的固定模式，在临床实际应用时，需注意详细了解患者的病情（疾病严重度、症状类型等）、对治疗的反应（是否有效、起效时间、作用维持时间、“开期”延长和“关期”缩短时间、有无不良反应或并发症）、患者对治疗的需求等因素进行综合考虑，再结合自己的治疗经验，予以制订治疗方案，既遵循指南，又体现个体化原则，以期达到更为理想的治疗效果。

六、帕金森病不会缩短寿命 晚期生活质量差

本病是一种慢性进展性疾病，无法治愈。多数患者在疾病的前几年症状控制较好可继续工作，但数年后随着疾病加重，影响日常生活，逐减丧失工作能力，至疾病晚期，由于全身僵硬、活动困难，终至卧床不起。目前认为PD本身不会缩短寿命，但晚期生活质量差，最终常死于肺炎、骨折、营养不良、误吸等各种并发症。

陈生弟教授

教授、医学博士、博士生导师，现任上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科主任医师，兼任国际神经病学联盟帕金森病研究委员会委员，国际运动障碍疾病学会及美国神经科学学会会员，中华医学会神经病学分会常委及帕金森病与运动障碍疾病学组组长、神经生化学组委员，上海医学会神经内科及老年医学专业委员会副主任委员，上海市神经科学学会理事，第八届国家药典委员会医学专业组委员等；担任《中华神经科杂志》《中华内科杂志》《中华神经医学杂志》《中国神经科学杂志》等27本杂志的副主编、常务编委或编委。

来源：人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者：陈生弟教授，上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科主任医师；王瑛
编辑：环球医学资讯常路