肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）（简称肝癌）是世界上最常见的恶性肿瘤之一。中国是世界肝癌发病率最高的国家，全世界每年新发肝癌的一半以上在我国[1]。目前手术仍是肝癌患者获得长期生存的主要手段，但即便是根治性切除， 5年内仍有60％～70％患者出现转移和复发[2]。

此外，约80%的肝癌患者诊断时已发生远处转移，失去了手术机会，只能接受TACE、放化疗或分子靶向等治疗，然而这些干预措施并不能有效阻止肝癌的疾病进展，5年总体生存率仅为5％～7%[3]。由此可见，肝癌转移复发及高耐药性是影响患者肝癌治疗后长期生存的主要原因，已成为进一步提高抗肝癌治疗疗效的瓶颈[4]。目前临床常用监测手段, 如医学影像检查、血清肿瘤标志物以及临床病理均不能有效预警肝癌的转移复发，同时也无法实现对抗肿瘤治疗反应的准确预测和疗效的精确评估。因此，探索更有效的肝癌转移复发早期预警及抗肿瘤疗效评估手段，揭示肝癌转移复发及耐药的内在机制，已成为寻找肝癌转移复发干预新策略，改善肝癌治疗临床疗效，从而最终提高肝癌患者总体生存的关键课题。
肿瘤转移模型认为肿瘤细胞从原发瘤上脱落，脱离局部微环境，进入循环系统并存活，种植于远处器官等步骤，最终形成转移复发灶[5]。在此过程中，作为原发灶和转移复发灶之间的桥梁，循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cell，CTC）是肿瘤转移复发的具体实施者，在肿瘤转移复发过程中扮演着极为重要的角色[6]。作为具有肿瘤（包括转移、复发灶）代表性的“液态活检”样本，CTC检测与传统组织穿刺活检相比，具有多次、实时、无创性检测分析等优点，是早期预警肿瘤转移复发、动态监测抗肿瘤疗效和研究肿瘤转移复发及耐药机制的绝佳对象，具有不可替代的科研和临床应用价值[7, 8]。本文将对CTC检测技术、肝癌CTC临床意义做一综述。

一、CTC检测技术
CTC检测通常包括分离富集和分析鉴定两个步骤。目前，CTC的检测技术和方法较多，各有利弊。分离富集方法通常基于CTC物理性质（密度和大小）或免疫学特征（分子标志），包括梯度离心法、过滤法、免疫磁性分选法；分析鉴定技术可分为细胞计数法和核酸检测法，如细胞免疫荧光染色、实时荧光定量聚合酶链反应（quantitative real-time polymerase chain reaction ，qRT-PCR）。
1.基于物理特性差异的富集技术
（1）膜滤过分离肿瘤细胞技术（ISET）：2000年Vona等报道了使用基于膜滤过分离肿瘤细胞技术（isolation by size of epithelial tumor cells, ISET）的进行CTC富集，该技术基于CTC体积大于外周正常血细胞的假设，通过滤膜过滤掉正常血细胞并保留CTC[9]。肿瘤细胞系掺入实验表明该方法敏感性为1个肿瘤细胞/1ml外周血。随后，该小组使用ISET方法在44名HCC患者中检测到了23名患者外周血中存在CTC。滤过法虽然操作简便，成本低廉，并且不依赖于特异抗体，保留了不同亚型的CTC，便于后续的肿瘤分子学检测。然而，文献报道CTC大小存在很大的异质性，部分CTC的大小和白细胞相似，甚至小于白细胞的大小，在滤除白细胞的过程中可能会导致部分CTC漏检[10, 11]。
（2）密度梯度离心法：密度梯度离心法是通过使用Ficoll液，离心后将血液中不同密度的细胞进行分层，从而得到包含有CTC的单个核细胞层。Ficoll和Oncoquick均通过密度梯度离心法分离CTC。与Ficoll相比，Oncoquick分离能避免不同层多孔膜间交叉污染，平均回收率高，富集效果好，但仍会丢失少量CTC[12]。
（3）电动力学分离：细胞是一种电介质颗粒，即可处于电中性，亦可被极化。根据细胞和载体的介电性以及电场频率和振幅，细胞在不同的交流电场中可获得不同的电动力，从而通过电旋转和介电泳进行分离[13]。Moon等报道一种高效、连续性的电动力分离法，整合介电泳与流体力学的步骤，以去除富集过程中多余的血细胞[14]。
2.基于抗原抗体反应的CTC富集技术 目前，基于抗原抗体反应的技术是目前最常用的CTC富集方法，主要分为阳性富集和阴性富集两类。阳性富集的原理是利用针对CTC膜蛋白的磁珠抗体、荧光抗体或其他标记抗体特异性识别CTC并实现分离，与其相反，阴性富集的原理是针对正常血细胞膜蛋白的磁珠抗体、荧光抗体或其他标记抗体特异性识别正常血细胞，从而去除血细胞，保留CTC。
（1）阳性富集技术：Xu等[15]采用肝细胞特异性表达的去唾液酸糖蛋白受体（asialoglycoprotein receptor, ASFPR）作为标志物对HCC CTC进行免疫磁珠分选（magnetic activated cell sorting, MACS），富集后的细胞使用肝细胞特异性抗体Hep Par 1进行免疫荧光染色，Hep Par 1+/CD45-/DAPI+细胞确认为HCC CTC。使用该方法HCC CTC平均回收率大于 61%～72%，平均每5ml外周血中可检测到(19 ± 24) 个HCC CTC。由于正常的肝细胞不会进入血液循环,该方法检测到的细胞均可认为是HCC CTC。该研究同时发现肝良性占位性病变以及部分肝切除也会导致肝细胞入血，造成HCC CTC检测假阳性，但这些正常的肝细胞在2周内会被机体清除。


虽然每天有数以千计的肿瘤细胞脱离原发瘤进入循环血中，但并不是每个CTC都能成为转移复发的“种子”。近来的一些基于动物模型的研究结果提示只有具有干细胞特征的肿瘤细胞才能在播散中存活下来并最终种植形成复发、转移灶，它们被称为循环肿瘤干细胞[16, 17]。因此具有干细胞样细胞特性的CTC可能是癌症治疗后复发转移的“种子”细胞。目前报道的 HCC-CSC 标志物包括EpCAM (CD326)、CD133、CD90、CD44、CD24、CD13、ICAM-1以及OV6[18]。
Fan等[19]使用CD90和CD44流式抗体检测了82名HCC患者外周血CTC。结果显示68.3%的HCC患者外周血检测到了CD90+/CD44+/CD45- CTC。从肝癌患者血液中富集出的 5000个CD90+/CD45- CTC，将其种植于NOD/SCID的小鼠肝脏可以产生肝癌结节，而CD90-/CD45-则无法成瘤。

Liu等[20]的研究发现细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1）阳性的HCC细胞具有干细胞样特性。流式细胞术分选HCC患者外周血中ICAM-1+/CD45- CTC，发现ICAM-1+/CD45- CTC具有很强的体外成球能力，并且500个ICAM-1+/CD45- CTC即能在NOD/SCID小鼠皮下成瘤，证实ICAM-1+/CD45- CTC同样具有干细胞样特性。使用流式细胞技术检测60名HCC患者外周血，发现HCC患者外周血ICAM-1+/CD45- CTC含量的中位数为0.157%。以此为Cut-off值，50%的患者外周血中可检出ICAM-1+/CD45- CTC。
本研究团队使用CellSearch系统检测了HCC患者外周血EpCAM+ CTC。HCC细胞参入实验证明CellSearch系统富集EpCAM+ 细胞的效率为87%～91%。荧光共聚焦显微镜观察CellSearch系统富集出来的EpCAM+ CTC发现这些细胞高表达肿瘤干细胞相关分子（CD133和β-catenin）、上皮（E-cadherin）和间质（vimentin）细胞分子及化疗抵抗分子（ABCG2）。300个EpCAM+/CD45- CTC种植于NOD/SCID小鼠皮下，三个月后即能成瘤，而104个EpCAM-/CD45- CTC的NOD/SCID小鼠三个月后均未成瘤，证实EpCAM+ CTC具有很强的致瘤能力。术前检测123例行原发性肝癌根治性切除术的患者发现82名患者（66.67%）术前外周血检出 EpCAM+ CTC，平均CTC数量为2.60±0.43，检出范围0～34个/7.5ml血[4]。

（2）阴性富集技术：虽然以CellSearch系统、MACS和流式细胞术为代表的阳性富集技术具有捕获灵敏度好，特异性高等优点，被广泛应用于CTC临床检测中[12]。但是最新研究提示CTC内部可能存在着异质性[16, 17]，不同生物学特性CTC亚群在肿瘤转移复发中起着不同的作用，并且CTC组成可能会随着不同部位及时间发生着动态改变[21, 22]，具有干细胞表型CTC亚群具有更强致瘤能力，易产生化疗和放疗抵抗，与治疗失败和复发转移密切相关[4, 16, 17, 23]，而发生上皮向间质转换（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）的CTC亚群则表现为更强化疗抵抗性[24]。因此，单纯依赖某一特定标志物的阳性捕获不可避免会遗漏其他亚群的CTC细胞，导致假阴性，在CTC异质性研究中存在一定的局限性。而阴性富集技术通过去除白细胞和红细胞，从而可以最大限度地富集循环中CTC。因此，在目前还没有一个比较统一的CTC表面标记的情况下，阴性选择是一个比较合理的富集外周血中肿瘤细胞的方式，是研究肝癌CTC异质性的理想技术方法。
目前利用阴性富集技术研究肝癌CTC的报道较少。本研究团队构建并优化了一个基于阴性富集和实时荧光定量聚合酶链反应（quantitative real-time polymerase chain reaction，qRT-PCR）技术的CTC检测平台[25]。通过阴性富集方法最大限度去除外周血中的背景白细胞干扰，富集循环中的微量CTC，通过高灵敏的Taqman qRT-PCR技术完成CTC检测。我们首先将肝癌干细胞标志物EpCAM作为CTC分子标志物，利用Hep3B细胞株掺入实验进行方法学的系统评价。结果证明该平台富集率平均达70%以上，显著高Ficoll法。此外在正常人5ml血液中掺入1个Hep3B并使用该平台进行检测，其批间不精密度仅为1.92%，证明该平台具有良好的重复性。完成阴性富集后使用EpCAM单标志物进行HCC CTC检测，约43%的HCC患者外周血中能检测到CTC。为进一步提高HCC CTC的检出率，本研究团队尝试在阴性富集后使用多种肝癌干细胞标志物（EpCAM、CD90、CD133和CK19）对CTC进行检测。结果显示HCC患者的CTC平均检出率从43%上升到了77%左右，检出效率得到显著改善（未发表数据）。

二、HCC CTC检测的临床意义
CTC检测作为一种新颖的非侵入性检测技术，通过多次、按需和微创性采样检测，具有实时监测功能[26]，实现了肿瘤原发灶及转移复发灶的“液体活检”[27]。CTC作为一种新颖的分子标记可用于肿瘤的早期诊断、预后评估、实时动态监测抗肿瘤治疗的疗效。
⒈CTC作为HCC早期诊断指标 在原发肿瘤形成和生长的早期，CTC即可从原发肿瘤脱落，通过新生血管进入循环系统向远处播散、种植形成转移灶[12]。因此检测CTC可能为肝癌的早期诊断提供新思路。本课题组利用自主建立的阴性富集联合RT-PCR多标志物（EpCAM、CD90、CD133和CK19） CTC检测平台，构建CTC相关分子诊断标签，并在近期完成了一项多中心、大样本临床研究（训练集：n=401，验证集：n=405），评价CTC分子诊断标签在肝癌早期诊断中的价值。受试者工作特征企曲线（Receiver operating characteristic curve, ROC）分析结果表明训练集的曲线下面积（Area under the curve，AUC）为0.88，敏感度为72.5%，特异性为95.0%；验证集的AUC为 0.92，敏感度为82.1%，特异性为94.5%。在早期肝癌（BCLC0-A期）诊断中，CTC相关分子诊断标签在训练集和验证集中表现出相似效能。在AFP阴性肝癌诊断中，CTC相关分子诊断标签也表现出较好的诊断性能，训练集的AUC为0.89，敏感度为77.7%，特异性为95.0%；验证集的AUC为0.92，敏感度为81.4%，特异性为94.6%。同时，CTC相关分子诊断标签也适用于肝癌与慢性乙肝/肝硬化之间的鉴别诊断，训练集的AUC为0.87，敏感度为72.5%，特异性为92.0%；验证集的AUC为0.90，敏感度为82.1%，特异性为91.0%。本研究结果提示CTC相关分子诊断标签作为新颖的诊断工具，不仅在早期肝癌和AFP阴性肝癌患者诊断中具有较高的诊断价值，而且也有望用于慢性乙肝/肝硬化和肝癌患者的鉴别诊断。
⒉CTC作为HCC预后预测指标 Fan等[19]使用流式细胞术检测了82名HCC切除术患者的术前外周血。结果表明，术前CD90＋/CD44＋/CD45－ CTC≥0.01%的HCC患者术后的早期复发风险显著高于＜0.01%的患者，总体生存时间也显著短于＜0.01%的患者。Liu等[20]使用流式细胞术检测了60名HCC患者外周血中的ICAM-1＋/CD45－ CTC。ICAM-1＋/CD45－ CTC≥0.157%的患者其无进展生存时间和总体生存时间均显著短于ICAM-1＋/CD45－ CTC＜0.157%。虽然上述两项研究结果均成功证明使用流式细胞术检测CTC可作为HCC预后预测的有效手段，但是由于流式检测过程对操作人员的素质要求较高，并且所使用的抗体试剂无法保证其重复性和稳定性，因此限制了该技术在临床实践中的进一步推广。
我们运用美国和中国FDA批准的CellSearchTM标准化系统检测123例肝癌根治性患者术前EpCAM＋ CTC，结果提示术前EpCAM＋ CTC≥2的患者术后发生转移复发的风险显著高于CTC＜2的患者。某些肝癌患者术前外周血中就已存在了这类细胞并已播散形成了肝癌微转移灶，即使是根治性手术治疗切除了肝癌原发瘤，但EpCAM＋ CTC所形成的微转移灶仍安然无恙，最终导致术后出现转移复发。此外目前临床诊疗过程中，预测临床病理特征提示的低复发风险患者（患者组如肿瘤大小＜5cm、单个肿瘤、肿瘤分化Ⅰ～Ⅱ、无血管侵犯和BCLC分期0-A中）的术后复发风险比较困难。本研究评估了EpCAM+ CTC在这些低复发风险组中的预后预测作用，结果显示EpCAM+ CTC的预测复发的临床作用在这些低复发风险肝癌亚组内仍然有效。与本研究相似，Schulze等[28]运用CellSearchTM系统检测了59名HCC患者的外周血，CTC≥1的患者总体生存时间显著短于CTC＜1的患者（460天vs. 746天）。 因此运用CellSearchTM系统标准化检测EpCAM+ CTC可为临床预测肝癌术后早期复发和总体生存提供新的技术手段。
⒊CTC作为HCC疗效监测手段 在乳腺癌和结直肠癌中通过动态监测CTC变化来评估抗肿瘤治疗的疗效已有大量报道[29, 30]。然而CTC作为于肝癌综合治疗疗效监测手段的临床价值罕有文献报道。

本课题组首次报道了肝癌根治性切除后EpCAM＋ CTC的检出率从术前的66.67%下降至28.15%，平均数量从术前的2.60±0.43下降至1.00±0.36。术后EpCAM＋ CTC数量仍然≥2的患者其发生术后复发转移的风险显著高于术后CTC下降至＜2的患者[4]。我们随后检测了TACE和放疗治疗前后的EpCAM+ CTC水平。治疗前后CTC水平变化所提示的疾病进展情况与mRECIST标准评价疾病进展的符合率达92.9%（39/42），呈显著相关性。随访结果显示治疗后一个月EpCAM+ CTC升高的患者，大部分出现疾病进展；相反，治疗后一个月EpCAM+ CTC减低或稳定的患者，则肿瘤减小或疾病无进展[25]。

最近的一项研究比较了开腹HCC切除术和腹腔镜HCC切除术的手术前、手术后即刻以及手术后24小时的CD90＋/CD44＋/CD45－ CTC水平差异。结果显示开腹HCC切除术后即刻CTC水平显著升高，且明显高于行腹腔镜HCC切除术的患者，而24小时后两组患者的CTC水平下降到相似的水平。这一结果提示手术操作前后检测CTC水平的动态变化可以监测手术操作对肿瘤细胞释放的影响。减少术中对肝脏的移动挤压可降低CTC被挤入循环系统的风险，进而可能降低术后的复发和转移风险[31]。

上述结果说明，抗肝癌治疗前后动态监测EpCAM＋ CTC变化相比传统影像学检查在预测疾病进展中能够更好地反映抗肿瘤治疗的效果，且和实体瘤治疗疗效评价标准显著相关，具有更高的临床价值和实效性，而且CTC检测副作用更小，无辐射危害和造影剂致敏风险[25]。因此，CTC检测可能是一个理想的、可替代影像学检查的恶性肿瘤疗效监测技术。

三、问题和展望

检测外周血CTC作为一种具有高度可行性、可重复性和非侵入性的方法，在实体肿瘤微转移的早期诊断、疗效、预后评估及个体化医疗中的具有十分重要的价值。然而肝癌CTC检测仍然面临诸多挑战：其一，虽然多种标志物的联合应用能提高检测特异性，但仍缺乏特异性的肝癌CTC标志物；其二，目前CTC的循环释放的周期性和规律性尚无定论；其三，CTC脱离原发灶后，部分细胞可获得高转移潜能，导致基因表型与原发灶不一致的情况；其四，CTC的检测缺乏统一的标准，目前未能代替常规的影像学检查。

大量研究报道，基因或基因组变异是肿瘤发生的根本原因，因此基于CTC基因组和基因表达谱设计的肿瘤生物标志物检测成为新的研究热点[32]。利用单细胞全基因组测序技术，可以更精准的获取肿瘤细胞并深入分析，从而发现正常细胞与肿瘤细胞差异，了解癌细胞的基因突变，鉴别肿瘤的来源、分析肿瘤生长规律，为实现肿瘤早期诊断、解析肿瘤转移复发和耐药相关机制和开展肿瘤个体化治疗提供指导和依据。

综上所述，随着检测技术的发展，CTC将会在肝癌临床诊治中得到更为广泛的应用。

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樊嘉简介

现任复旦大学附属中山医院院长、肝外科主任、复旦大学器官移植中心副主任、复旦大学上海医学院肿瘤学系副主任、上海市肝肿瘤临床医学中心副主任，教授，主任医师，博士生导师。兼任中山医院肝癌研究所常务副所长，教授，博士生导师。现担任中华医学会肿瘤分会主任委员、中国抗癌协会常务理事、上海市医院协会副会长、美国外科医师学院委员（FACS）等学术职务。任Lancet、J Clin Oncol、Oncogene等国际著名杂志审稿人；任《中华消化外科杂志》、《中华肝胆外科杂志》、《中华实验外科杂志》、《中华医学杂志》等20余本杂志副主编或编委。长期致力于肝肿瘤外科临床诊疗、基础研究及教学工作。个人完成各类复杂肝癌切除手术8000余例，涵盖肝脏外科诸多高难度手术，位居国际前列，治愈了大量肝癌患者。首创肝癌门静脉癌栓多模式综合治疗技术，使伴门静脉癌栓的晚期肝癌由不可治变为部分可治，获2008国家科技进步二等奖。曾获“卫生部有突出贡献中青年专家”、“全国医药卫生系统创先争优活动先进个人”等多项荣誉称号。